第四章制药工艺

1、第四章 手性药物的制备技术第一节 概述一、手性药物与手性活性（一）手性药物1、手性与手性药物 手性是三维物体的基本属性。 手性药物是指以单一立体异构体存在并注册的药物。2、手性药物的地位与发展趋势（二）手性药物的分类1、对映体之间有相同的某一药理活性，且作用强度相近。2、对映体具有相同的活性，但强度程度有显著差异。3、对映体具有不同的药理活性。 四种作用二、手性药物的制备技术 直接结晶法 结晶法拆分 非对映体结晶 普通化学合成 动力学拆分 前手性化合物 色谱分离 不对称合成 化学计量型化学控制 催化型 手性化合物手性源合成 天然物提取 悬浮生长细胞生物控制 发酵工程 固定化细胞 控制酶代谢 悬

2、浮酶 酶工程 固定化酶三、影响手性药物生产成本的主要因素（1）起始原料的成本（2）拆分试剂，催化剂的成本（3）化学收率和产物的光学纯度（4）反应步骤的数量（5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置（6）非目标立体异构体的转化作用第二节 外消旋体拆分一、结晶法拆分外消旋混合物（一）外消旋化合物和外消旋混合物 外消旋化合物是两种构型对映体分子的完美有序的排列。 外消旋混合物是等量的两种构型对映体分子的机械混合物。（二）直接结晶法拆分外消旋混合物（1）同时结晶法（2）有择结晶法（三）具有一定光学纯度的立体异构体的纯化010050（）100500（）熔点010050（）100500（）溶解度图 外消旋化

3、合物的熔点和溶解度示意图EFG010050（）100500（）熔点010050（）100500（）溶解度图 外消旋混合物的熔点和溶解度示意图EFG 对一个外消旋化合物，随着低共熔物的组分向相图的边缘靠近，收率会显著下降。 收率=EF/EG二、结晶法拆分非对映异构体(一) 结晶法拆分非对映异构体(dl) -A + (d) B (d) A (d) B + (l) A (d) B 拆分剂 p盐 n盐1：1MEpnT具有最低共熔点非对映异构体混合物的相图 对非对映异构体混合物进行拆分的可行性可利用选定溶对非对映异构体混合物进行拆分的可行性可利用选定溶剂做出的三元相图进行预测。剂做出的三元相图进行预测。

4、 S （溶剂） P和N分别代表 P N 纯p盐和纯n盐 的溶解度。 p盐 As M Es n盐 等温线PEN以上的溶液是不饱和溶液。组成位于PEp三角区内的混合物，结晶能分离出纯p盐。就工业化的实际情况而言，通过一次结晶处理得到光学纯度大于95%的产物，若化学收率大于40%，通常被认为是确实可行的拆分方法。 （MEs/PEs = 收率）CDAE（二）拆分剂1、常用拆分剂2、选择或设计拆分剂的原则3、拆分参数 S = (Kp-Kn)/(1/2C0)(三) 结晶法拆分非对映异构体的新技术1、特制的拆分剂2、相互拆分 (dl) -A + (d) B (dl) -B + (d) A (d) A (d)

5、 B + (l) A (d) B (d) A (d) B + (l) B (d) ALess soluble salt Less soluble salt (d) A (d) B3、用少于1当量的拆分剂进行拆分 （四）非对映异构体盐的不对称转化三、对映异构体的动力学拆分 动力学拆分：利用两个对映体在手性试剂或手性催化剂作用下反应速度不同的性质而使其分离的过程。（一）生物催化的动力学拆分（二）化学催化的动力学拆分四、色谱分离及拆分新技术（一）色谱分离（二）拆分新技术 1、模拟移动床色谱 2、逆流提取技术 3、超临界流体色谱、超临界流体色谱 4、包结拆分、包结拆分第三节 利用前手性原料制备手性药物

6、一、不对称合成的定义和发展（一）不对称合成 它是将潜手性单元转化为手性单元，并产生不等量的立体异构产物的过程。1、对映体选择性合成2、非对映异构体选择性合成3、一个成功的不对称合成反应的标准高e.e.值；手性试剂容易制备并能循环使用；可以制备R和S两种构型的目标产物；a. 最好是催化型的合成反应。（二）不对称合成的发展非均相催化反应 均相催化反应 （三）过渡金属催化的基本原理1、过渡金属配合物催化的基本步骤配体解离或整合氧化加成和还原消除迁移插入和移出16/18电子规则；(Ph3P)3RhCl催化烯烃不对称氢化反应； 2、手性配体在不对称催化合成过程中的作用 一是 加速反应， 二是 手性识别和

7、对映体控制。 3、手性配体的来源及其与过渡金属的络合二、常见不对称合成反应及其在手性药物合成中的应用1、羰基化合物的-烷基化和催化烷基化加成反应 OO2. H2C=CHCH2BrOO1.O+ Ph2Zn15%(R)-1.5MeOHPhOH2、醛醇反应OOO4%L-prolineDMFOOOHee.93.4%3、不对称D-A反应及其它成环反应1*R+R*2OLA*1*RR*2O4、不对称催化氢化等还原反应OHH2BINAP-RuOHH98% ee5、不对称氧化反应（1）Sharpless环氧化反应（2）前手性硫醚的对映选择性的氧化成亚砜（3）烯烃的不对称二羟基化SROOH/Ti(Oi-Pr)4(

8、+)-DETSO(R)ee. 94%第四节 利用手性源制备手性药物 手性源合成指的是以价廉易得的天然或合成的手性源化合物，通过化学修饰方法转化为手性产物。一、手性合成子与手性辅剂 手性合成子：大部分结构在产物结构中出现的手性起始原料。 手性辅剂在新的手性中心形成中发挥不对称诱导作用，最终产物结构中没有手性辅剂的结构。1、糖类2、手性羟基酸类3、氨基酸类4、萜类5、生物碱类 三、手性药物合成实例（学生阅读）本章小结：本章小结： 手性药物的合成方法有： 拆分方法：直接结晶法、非对映异构体的结晶法、动力学拆分（生物催化、化学 催化）； 不对称合成：底物控制、试剂控制、双对称反应、不对称催化合成（酶催化、手性过渡金属络合物催化）； 手性源合成。 其优、缺点如下：直接结晶法简单经济，但适用范围有限；非对映结晶法较通用，但需要大量的拆分剂和溶剂，操作繁琐；动力学拆分中非目标异构体的自发消旋化提高了收率，并可通过调节转化率控制产物光学纯度，可与不对称合成媲美。催化不对称合成所用的手性催