结构修饰策略在天然药物研究中的应用

1、Tel:(O) E-mail: OOMeOMeOHHOO五味子丙素，Schizandrin C 五味子丙素对小鼠四氯化碳引起的肝损伤有明显的保护作用，为寻找更有效的药物，对五味子丙素进行类似物合成。中间体联苯双酯(bifendate)有明显的抗肝毒作用。经药理试验，-联苯双酯对多种化学性肝损伤动物模型有保护作用，能增强肝脏对毒物的解毒作用。临床应用对病毒性肝炎病人有显著的降低血清谷丙转氨酶作用，并改善主要症状。合成路线：HOCOOHOHOHHOCOOCH3OCH3OH丙酮二碘甲烷COOCH3OCH3OOBr2冰醋酸COOCH3OCH3OOBrDMFUllmam反应产

2、物OOMeOMeOCOOCH3COOCH3OOCOOCH3COOCH3OOOOOCH3OCH3COOCH3COOCH3OOOCH3OOH3CO-联苯双酯-联苯双酯-联苯双酯CH2OHCOOCH3OOOOOCH3OCH3双环醇，百赛诺 对小鼠急性肝损伤及小鼠免疫性肝炎等4种动物模型有显著降低血清转氨酶水平的作用，肝脏组织病理形态学损害有不同程度减轻； 对大鼠肝损伤模型还可以改善血清白蛋白/球蛋白值及脯氨酸含量，减轻肝纤维化的作用。NNONHHOCH2COCH2常山乙素，-dichroine 常山用于治疗疟疾已有2000多年历史，有效成分之一是常 山乙素，但不良反应为强烈的催吐作用，阻碍了它的临床

3、应用。NH2COOHHCONH2NNHOPOCl3PCl5NNClNH2HONNHNOHHCHONHNNHNOHH2CCH2NN常咯啉合成路线：常咯啉，changrolin 常咯啉对疟原虫红内期有杀灭作用，经临床试验证实，近期疗效与氯喹相仿，毒性和副作用明显低于氯喹，但仍有疟原虫早期再现的缺点； 常咯啉有减少心脏异位节律作用；临床验证对各种病因引起的室性早搏和阵发性心动过速有良好疗效，对顽固性心律失常患者也有作用； 常咯啉已作为抗心律失常药用于临床； 常咯啉在临床应用时发现有改变皮肤色泽的副作用，结构修饰工作继续进行。SO2ClMeOHCHONHHOCHONH3H2OH2/Raney NiHO

4、CH2NH2SO2NHMeOOHCH2CH2OHH2CCH2NNSO2NHMeOH2SO4/H2OCH2OHH2CCH2NNSO2NHMeOH2SO4H2O舒心啶，Sulcadine硫酸舒心啶OOOOHMeOOMeOMeO鬼臼毒素，Podophyllotoxin鬼臼毒素虽然具有较强的抗肿瘤活性，但同时具有强的毒性，限制了它的临床应用。OOOOMeOOMeOMeOOOHHOOOHMeOOOOMeOOMeOMeOOOHHOOOHS鬼臼乙叉苷，Etoposide，VP-16鬼臼甲叉苷，Teniposide，VM-26依托泊苷特尼泊苷OOOOHMeOOMeOMeOHBr水-丙酮OOOHOMeOOHOM

5、eOHOOOOMeOOOMeOCH2COCH2CO2,3,4,6-四乙酰基-D-葡萄糖1)氢解脱苄羰 基和乙酰基2)乙醛OOOOMeOOMeOMeOOOHHOOOHMeHVP-16VP-16和VM-26存在着抗肿瘤谱窄、生物利用度低、骨髓抑制和胃肠道毒副作用等不足，对鬼臼毒素的结构修饰工作仍在广泛地进行。NNOOOHO喜树碱，20(S)-camptothecin， CPT 喜树碱是重要的广谱抗癌的活性天然产物。临床上治疗胃癌、直肠结肠癌、肝癌、白血病等恶性肿瘤有较好疗效； 但是水溶性差，而且有骨髓抑制、出血性膀胱炎及腹泻等严重的毒副反应，限制了它的应用。NNOOOHONNOOOHO1)HOAc

6、, H2/PtO2, 1 atm2)Pb(OAc)4, HOAc3)HOAc, H2OHONNOOOHOHONCH2O, HN(CH3)2HOAc, EtOH拓扑特肯，Topotecan，TPTNNOOOHONNOOOHOCH3CHOFeSO4-H2O2aq. H2SO4hC2H5NNOOOHOC2H5H2O2HOAcOdioxaneH2SO4NNOOOHOC2H5HONNOOOHOC2H5ONNOOOHOC2H5OCOCl2Et2NNNOClNNOOClNNH依诺替康，Irinotecan，CPT-11NHNH3COOCOHC2H5NNOAcOHCOOCH3HH3CORHR=CH3 长春碱，

7、vinblastine，VLBR=CHO 长春新碱，vincristine，VCR 长春碱和长春新碱均有抗白血病作用，但因神经毒性而限制临床应用，所以进行结构修饰。NHNH3COOCOHC2H5NNOROHCOOCH3HH3COCH3HNHNH3COOCOHC2H5NNOHOHCONH2HH3COCH3H,MeOHNH3R=COCH3 长春碱 长春地辛，vindesine，VDSR=H 去乙酰基长春碱紫杉醇，Taxol 紫杉醇是近年来疗效显著的抗癌药物之一，1992年获美国FDA批准上市，用于治疗卵巢上皮癌，也可用于转移性乳腺和小细胞肺癌及头颈部癌症的治疗； 紫杉或太平洋红豆杉生长速度极为缓慢

8、，紫杉醇含量极低，天然资源有限； 紫杉醇水溶性差、对某些癌症无效、易产生多药耐受性等缺点。NHOOOOOHOOHHOHOOOOOHO10-去乙酰白卡亭，10-DAB 为解决资源问题：紫杉醇紫杉醚，Taxotere 体外实验表明，紫杉醚具有较强的诱导微管聚合的功能； 紫杉醚对外植人体肿瘤有广泛的生物活性，对增殖细胞的毒性强于非增殖细胞，而且毒性的强弱取决于增殖细胞的生长时间和浓度； 临床研究表明，紫杉醚用于治疗乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌和头颈部癌等疾病，疗效显著，已于1996年得到美国FDA批准上市。OOOO斑蝥素，Cantharidine 动物实验证明，斑蝥素对小鼠腹水型肝癌、网织细

9、胞肉瘤有一定的抑制作用；临床治疗原发性肝癌有一定的疗效，不降低周围血相中的白细胞； 但临床应用中，比较明显的不良反应是泌尿系统和消化系统的毒副反应。去甲斑蝥素 羟基斑蝥素 两者毒性均已较大程度地降低，临床已用于原发性肝癌的治疗； 氮上带有多种其他取代基的酰亚胺化合物对艾氏腹水癌皮下型和肉瘤180腹水型等也有不同程度的抑制作用； 分子内氧桥除去则没有活性。靛玉红，Indirubin 靛玉红无论对动物移植肿瘤及人体肿瘤都有一定的治疗作用，临床证实它对慢性粒细胞白血病有疗效； 但其水溶性和油溶性均低，口服吸收受到限制，临床生效较慢，部分病人引起腹痛、腹泻甚至便血等胃肠道刺激症状。 双吲哚骨架无论在2

10、，3位、2，2位或3，3位连接，均能保持疗效； N1位取代能增加该类化合物的抗癌活性，但取代基链长超过4C以上则疗效降低或消失； 增加化合物溶解度也可以提高疗效。相转移催化反应：两相系统：25% NaOH水溶液与四氢呋喃；催化剂：BTEAC；取代反应通常只发生在N1位上。靛蓝 异靛蓝 N1位上引入取代基如甲基、乙基产生抗癌活性，但丙基取代时失去抗癌活性； N1、 N1同时取代则无效； 甲基靛玉红的羰基转变为相应的肟后，抗癌活性增强。Trytanthrin Qingdainone最近有报道靛玉红及其衍生物可以阻断依赖细胞周期蛋白的激酶的作用，该酶与细胞分裂有关，阻断这种酶的作用可以很大程度上延缓

11、疾病的进程。免疫抑制剂在器官移植和治疗自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病等有着重要的临床应用价值。多球壳菌素，MyriocinFTY720 FTY720可以大大延长皮肤移植的存活时间，对同种移植动物的免疫抑制作用比环孢素强30倍； 对动物心脏、肾脏移植可明显延长存活时间； FTY720与环孢素联合应用有协同作用； FTY720的作用机制与ISP-1相同，不抑制IL-2的产生，体外对人白细胞株生长无抑制作用。红霉素，Erythromycin 1952年红霉素应用于临床以来，对多种病菌有效，如耐药的金葡菌、肺炎球菌、溶血链球菌、军团病菌、弯曲杆菌、肺炎支原体、衣原体感染和性病等

12、有治疗作用； 红霉素存在着水溶性差、血药浓度低、抗菌谱窄、服用剂量大、对胃肠道副作用大、对酸极不稳定等缺点。天然产物结构修饰的一般步骤： 合成一系列化合物或类似物； 进行生物活性测试，搞清构效关系，找出活性优于先导化合物的衍生物或类似物； 进一步进行包括多个指标，如活性和毒性等的综合比较； 从中挑选出候选化合物作为新药开发；1. 研究工作量很大，存在一定的盲目性，风险大。 随着分子生物学的发展和人类基因研究的深入，搞清了一些药物靶标酶、受体的三维结构，为进行合理药物开发提供的数据异常庞大； 高性能计算机的发展，有可能对这些数据进行有效的存储、分类、检索和计算，使先导化合物的结构数据与作用靶标、

13、酶、受体等之间的相互作用关系用数学模型来表示，再进一步设计改造先导化合物的结构，使其更好地作用于靶标的作用位点上，以期具有更好的活性。成功开发的例子：银杏内酯运用比较分子力场分析方法，进行了三维定量构效关系分析；多奈派齐进行构象分析、分子形状比较和QSAR研究，获得了一系列对AChE有较高活性的的二氢茚酮苄基哌啶类化合物，经进一步的药理和临床试验，选定多奈派齐进入临床研究，最终获准上市。 传统方法 天然产物的全合成、半合成及相关物的制备： 高效而且成本低廉的活性天然产物的全合成路线不仅具有学术价值，也能为天然产物作为上市新药所必须面对的药源问题提供一个非常重要的解决方法； 对于结构过于复杂的天

14、然产物，人工全合成不具有商业化的价值。可以通过半合成及生物学相关的途径，即生物转化、发酵和基因工程的方法解决问题。 天然产物的结构改造：具有解决药源与构效关系研究以开发新药的双重价值。通过经验或半经验性方法，并结合计算机辅助药物设计方法指导，对有兴趣的位点一一改造并进行生物学评价。总结初步构效关系，在此基础上进行新一轮的设计合成-生物学评价循环，以期找到活性更强或者相关性质更理想的药物候选物。“霰弹法（shot-gun）”：对传统方法的综合运用和发展。Mannopeptimycin 构效关系研究初步表明，分子中亲脂的异戊酸酯基的存在及所处的位置对活性十分重要； 以此为线索，发现了在二糖上酯化和醚化，尤其是金刚烷缩酮化产物活性很好。 在优化分子中存在的四个伯醇基时，采用同步随机酯化法即“霰弹法”策略，生物活性测试发现在二糖的末端糖上的酰化对活性提高非常显著； 酯基的位阻小，体内很容易水解而失活，位阻大的支链羧酸酯很稳定； 苷元中苯丙氨酸的苯基被环己基取代后使活性更强。MIC，64g/mLMIC，0.080.39g/mL2. 平行合成或组合化学的方法最早在生物化学领域因为需要合成大量的