中药注射剂与临床药物不良反应

1、中药注射剂与临床药物不良反应中药注射剂与临床药物不良反应中山大学附属第一医院药学部中山大学附属第一医院药学部黎曙霞黎曙霞 博士博士 主任药师主任药师Phone: 020 87332200-8442E-mail:中药注射剂的历史发展中药注射剂的历史发展传统中药剂型传统中药剂型 丹丸散膏丹丸散膏中药注射剂中药注射剂 从中药材中提取的有效成份制成的从中药材中提取的有效成份制成的 可供注入人体的无菌制剂可供注入人体的无菌制剂中药注射剂的历史发展中药注射剂的历史发展 1941年，百团大战之后的太行根据地。年，百团大战之后的太行根据地。 柴胡注射剂（柴胡注射剂（肌注肌注）60年代初期，年代初期， 20多个

2、品种（多个品种（静注静注） 抗抗601注射剂注射剂 茵栀黄注射液茵栀黄注射液 201-2（板蓝根）注射液（板蓝根）注射液70年代是中药注射剂大发展时期，经过临床试用年代是中药注射剂大发展时期，经过临床试用的，有资料报道的就有的，有资料报道的就有700多种。多种。药典收录中药注射剂情况药典收录中药注射剂情况1963版药典版药典洋地黄毒甙注射液作为西药收载洋地黄毒甙注射液作为西药收载1977版药典版药典23种种1985、1990版药典版药典 删除了所有中药注射剂删除了所有中药注射剂1995版药典版药典重新收载，止喘灵重新收载，止喘灵2000版药典版药典止喘灵、双黄连（冻干）止喘灵、双黄连（冻干）2

3、005版药典版药典止喘灵、双黄连（冻干）止喘灵、双黄连（冻干） 、灯盏细辛、清开灵、灯盏细辛、清开灵目前已有国家批准文号的中药注射剂总计目前已有国家批准文号的中药注射剂总计136个个1. 卫生部药品标准中药成方制剂（卫生部药品标准中药成方制剂（1998年之前颁年之前颁布）布） ：71个个（-2）2. 中成药中成药地标升国标地标升国标品种（品种（ (国家中成药标准汇编国家中成药标准汇编 19992002）：）： 42个个3. 2005版药典：版药典：4个（个（-2）4. 19851998年国家卫生部批准的中药注射剂新药年国家卫生部批准的中药注射剂新药(新新药转正标准药转正标准)：10个个5. 1

4、999年年新药审批办法新药审批办法以来：以来：17个个按照按照1999年年新药审批办法新药审批办法批准的批准的二类中药注射剂二类中药注射剂1、心脉隆注射液心脉隆注射液：单味，蟑螂：单味，蟑螂(蜚蠊蜚蠊) 06 2、大株红景天注射液大株红景天注射液：单味，：单味，063、注射用丹参多酚酸盐注射用丹参多酚酸盐：单味，：单味，054、注射用黄芪多糖注射用黄芪多糖：单味，：单味，04 5、注射用红花黄色素注射用红花黄色素：单味，：单味，056、康莱特注射液：单味，康莱特注射液：单味，Z10970091 7、人参人参糖糖肽肽注射液注射液：单味，：单味，肌注，人参糖肽肌注，人参糖肽，01、WS8、疏血通注

5、射液：、疏血通注射液：2味，水蛭、地龙。味，水蛭、地龙。019、喘可治注射液：、喘可治注射液：2味，味，肌肉注射，肌肉注射，淫羊藿、巴戟天，淫羊藿、巴戟天，01 1999年年新药审批办法新药审批办法以来批以来批准的准的二类中药注射剂二类中药注射剂10、参芪扶正注射液：、参芪扶正注射液：2味，党参、黄芪味，党参、黄芪，99 11、热毒宁注射液：、热毒宁注射液：3味，青蒿、金银花、栀子，味，青蒿、金银花、栀子， 05 12、痛安注射液：痛安注射液：3味，青凤藤、白屈菜、汉桃叶味，青凤藤、白屈菜、汉桃叶 ，0513、肾康注射液：、肾康注射液：4味，大黄、黄芪、丹参、红花。味，大黄、黄芪、丹参、红花。

6、0414、得力生注射液：、得力生注射液：4味，红参、黄芪、生蟾酥、生斑蝥味，红参、黄芪、生蟾酥、生斑蝥 01 15、川参通注射液、川参通注射液 ：4味，丹参、川芎、当归、麦冬，味，丹参、川芎、当归、麦冬，02 16、血必净注射液：、血必净注射液：5味，红花、赤芍、川芎、丹参、当归。味，红花、赤芍、川芎、丹参、当归。 04 17、痰热清注射液：、痰热清注射液：5味，味，黄岑、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘黄岑、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘 03 后期新批准的二类新药中药注射剂后期新批准的二类新药中药注射剂 多数做过规范的多数做过规范的、临床试验临床试验 临床疗效临床疗效比较确切比较确切 做过临床前

7、药理毒理及系统的药学研究做过临床前药理毒理及系统的药学研究 制备工艺制备工艺比较先进比较先进 质量标准质量标准比较完善比较完善 不良反应不良反应相对相对较较少少 中药注射剂存在的主要问题 -成份复杂成份复杂，有效成份未完全了解有效成份未完全了解109个已有国家标准的中药注射剂组方分析个已有国家标准的中药注射剂组方分析1味味 59个个2味味 16个个 （合计（合计68.8%） 3味味 11个个 （合计（合计78.9%）4味以上味以上 23个个中药注射剂存在的主要问题 -成份复杂成份复杂，有效成份未完全了解有效成份未完全了解 中药制剂成分复杂，药理作用广泛，临床应用的中药制剂成分复杂，药理作用广泛

8、，临床应用的只是其药理作用之一，其他与治疗目的无关的、只是其药理作用之一，其他与治疗目的无关的、不适的即成为不良反应不适的即成为不良反应中药注射剂存在的主要问题 -质量标准不完善质量标准不完善当时药品标准水平有限当时药品标准水平有限 有有9种以芦丁为标准品测定总黄酮成分，而相应的品种中不种以芦丁为标准品测定总黄酮成分，而相应的品种中不含芦丁含芦丁没有含量测定没有含量测定 8种种多种有效成分多种有效成分 只测定其中只测定其中1-2种种中药注射剂存在的主要问题 -质量标准不完善质量标准不完善某地标升国标品种某地标升国标品种【处方处方】黄芪黄芪300g、人参、人参100g、苦参素、苦参素10g，制成

9、，制成1000支。支。【功能主治功能主治】益气扶正，增强机体免疫功能。用于原发性益气扶正，增强机体免疫功能。用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤；各种肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤；各种原因引起的白细胞低下及减少症。慢性乙型肝炎的治疗。原因引起的白细胞低下及减少症。慢性乙型肝炎的治疗。处方处方3味药：黄芪含量最高，却没有含量测定味药：黄芪含量最高，却没有含量测定 人参：高效液相色谱法人参：高效液相色谱法 苦参素：薄层色谱法苦参素：薄层色谱法某部颁中药成方制剂某部颁中药成方制剂【处方处方】斑蝥斑蝥1.5g、人参、人参50g、黄芪、黄芪100g、刺五加、刺五加150

10、g，制成制成1000ml。【含量测定含量测定】人参：人参： UV，本品每支含人参以人参皂甙，本品每支含人参以人参皂甙Re(C48H82O18)计，不得少于计，不得少于2.0mg 。斑蝥：斑蝥：GC。每支含斑蝥素。每支含斑蝥素(C10H12O4)为为0.0080.030mg 。刺五加、黄芪含量最高和次高，却没有定量！刺五加、黄芪含量最高和次高，却没有定量！中药注射剂研究的技术要求中药注射剂研究的技术要求 1999 含量测定：含量测定： 1、以有效部位为组份配制的注射剂：、以有效部位为组份配制的注射剂：所测定有效部位的含量应不少于总固体量的所测定有效部位的含量应不少于总固体量的70%(肌注肌注)或

11、不少于或不少于80% (静脉注射静脉注射)。2、以净药材为组份配制的注射剂：、以净药材为组份配制的注射剂：所测定成分的总含量应不低于总固体量的所测定成分的总含量应不低于总固体量的20% (肌注肌注)不少于不少于25% (静脉注射静脉注射)。 中药注射剂的制备过程中药注射剂的制备过程1、原料处理、原料处理 中草药的采集，挑选，清洗，干燥，粉碎中草药的采集，挑选，清洗，干燥，粉碎2、提取精制、提取精制 蒸馏法，水醇法，酸碱沉淀法，透析法蒸馏法，水醇法，酸碱沉淀法，透析法3、配液与滤过、配液与滤过 中药注射剂存在的主要问题中药材中药材 品种，采集产地，生长环境和年限，采收季品种，采集产地，生长环境和

12、年限，采收季节，储存，加工条件节，储存，加工条件 对有效成分种类的影响对有效成分种类的影响 穿心莲指纹图谱穿心莲指纹图谱 对有效成分含量的影响对有效成分含量的影响 -药材固定产地，推广规范化种植药材固定产地，推广规范化种植中药注射剂存在的主要问题生产工艺生产工艺 鱼腥草鱼腥草 超临界超临界CO2萃取萃取 癸酰乙醛癸酰乙醛 蒸馏法蒸馏法 甲基正壬酮甲基正壬酮 辅料辅料 吐温吐温80 杂质杂质注射用级药用辅料的质量重视不够注射用级药用辅料的质量重视不够 增溶剂吐温增溶剂吐温80用量较大用量较大 无严格的毒理、安全性的筛选研究无严格的毒理、安全性的筛选研究 吐温吐温80为实验性致癌物，对生殖有影响，

13、为实验性致癌物，对生殖有影响， 有致突变报道有致突变报道 吐温吐温80可能引起溶血或过敏可能引起溶血或过敏药用辅料药用辅料药用辅料药用辅料中国药典中国药典2005版版 吐温吐温80类别为类别为药用辅料药用辅料 并未明确符合该标准的温并未明确符合该标准的温80是否可供注射用是否可供注射用欧洲药典欧洲药典 收载的标准为可供注射用吐温收载的标准为可供注射用吐温80的标准的标准 中药注射剂存在的主要问题生产工艺生产工艺 鱼腥草鱼腥草 超临界超临界CO2萃取萃取 癸酰乙醛癸酰乙醛 蒸馏法蒸馏法 甲基正壬酮甲基正壬酮 辅料辅料 吐温吐温80 杂质杂质银杏叶制剂金纳多注射液 品种品种栽培方式栽培方式种植园种

14、植园采摘时间采摘时间干燥干燥粗提粗提精提精提鱼腥草类注射液临床严重不良反应的鱼腥草类注射液临床严重不良反应的原因研究原因研究中国药品生物制品检定所中国药品生物制品检定所银杏叶制剂金纳多注射液 品种品种 优良树种。完全采用矮化种植的银杏树。高度优良树种。完全采用矮化种植的银杏树。高度1.5m , 树龄树龄5年，这样可以得到年，这样可以得到“年轻年轻”的树叶，确的树叶，确保银杏叶中有效成分最高。保银杏叶中有效成分最高。普通银杏叶普通银杏叶 总提取物减少约总提取物减少约20% 黄酮损失约黄酮损失约40% 萜类内酯损失约萜类内酯损失约70%银杏叶制剂金纳多注射液 种植园种植园 南美、南欧等地南美、南欧

15、等地5个国家建立专门的矮化银杏树种个国家建立专门的矮化银杏树种植园，植园，70%的原料来源于美国和法国的的原料来源于美国和法国的矮化银杏树种植矮化银杏树种植园。园。银杏叶制剂金纳多注射液 栽培方式栽培方式 杜绝外来物种混淆和污染银杏树，采用国际栽培规杜绝外来物种混淆和污染银杏树，采用国际栽培规范，不使用化学物质、除草剂或杀真菌剂除草或杀虫，范，不使用化学物质、除草剂或杀真菌剂除草或杀虫，银杏树有机生长。银杏树有机生长。银杏叶制剂金纳多注射液 采摘时间采摘时间 严格按照树木生长的规律，在最恰当的时间采摘叶严格按照树木生长的规律，在最恰当的时间采摘叶片，片， 7月（美国），月（美国），8-9月（法

16、国）月（法国）银杏叶制剂金纳多注射液 干燥干燥 必须在采摘后采摘必须在采摘后采摘6-8h内之内干燥内之内干燥, 保留保留8%水分，水分，既保证活性成分不流失，又防止霉变和发酵。既保证活性成分不流失，又防止霉变和发酵。 银杏叶制剂金纳多注射液 粗提粗提 采用专利的水采用专利的水/丙酮溶剂系统，可更好的将黄酮苷和丙酮溶剂系统，可更好的将黄酮苷和萜类内酯提取出来。萜类内酯提取出来。 国内采用国内采用水水/丙酮溶剂提取，易提取出银杏酸。丙酮溶剂提取，易提取出银杏酸。水水/丙酮溶剂丙酮溶剂银杏叶制剂金纳多注射液 精提精提 采用欧洲永久专利的采用欧洲永久专利的27道精提取工序，浓缩决定功道精提取工序，浓缩

17、决定功效的活性成分，去除近效的活性成分，去除近90%影响功效的提取成分（银杏影响功效的提取成分（银杏酸、某些双黄酮等）酸、某些双黄酮等）银杏叶制剂金纳多注射液 总黄酮总黄酮24% 山奈酚：槲皮素：异鼠李素山奈酚：槲皮素：异鼠李素=0.35：0.35：0.25萜类内酯萜类内酯(6%) 银杏内酯银杏内酯3.1%，白果，白果内内酯酯2.9%其他其他 7%原花青素，原花青素，13%羟基酸类，羟基酸类，2%儿茶素类儿茶素类通过中间体通过中间体 “勾兑勾兑” ，其批产品的，其批产品的HPLC指纹图谱非指纹图谱非常稳定，含量差异不超过常稳定，含量差异不超过5%。银杏叶制剂注射液 金纳多适应症金纳多适应症1.

18、 急慢性脑功能不全及其后遗症，脑卒中、注意力不集中，记忆急慢性脑功能不全及其后遗症，脑卒中、注意力不集中，记忆力衰退，痴呆力衰退，痴呆2. 耳部血流及神经障碍：耳鸣、眩晕、听力减退，耳迷路综合耳部血流及神经障碍：耳鸣、眩晕、听力减退，耳迷路综合症症3.眼部血流及神经障碍：糖尿病视网膜病变及神经障碍，老年黄眼部血流及神经障碍：糖尿病视网膜病变及神经障碍，老年黄斑变性、视力模糊，慢性青光眼斑变性、视力模糊，慢性青光眼4. 周围循环障碍：各种周围动脉闭塞症、间歇性跛行、手脚麻周围循环障碍：各种周围动脉闭塞症、间歇性跛行、手脚麻痹冰冷、四肢酸痛痹冰冷、四肢酸痛 国产制剂功能主治国产制剂功能主治 扩张血

19、管，改善微循环。用于缺血性心脑血管疾病，冠心病扩张血管，改善微循环。用于缺血性心脑血管疾病，冠心病，心绞痛，脑栓塞，脑血管痉挛等，心绞痛，脑栓塞，脑血管痉挛等银杏叶制剂注射液 金纳多不良反应金纳多不良反应 本品耐受性良好，可见胃肠道不适、血压下降、过敏本品耐受性良好，可见胃肠道不适、血压下降、过敏反应等现象一般不需要特殊处理即可自行缓解，长期静注反应等现象一般不需要特殊处理即可自行缓解，长期静注时应改变注射部位以减少静脉炎的发生时应改变注射部位以减少静脉炎的发生 国产制剂不良反应国产制剂不良反应 极少见过敏反应极少见过敏反应银杏叶制剂注射液 金纳多注意事项金纳多注意事项不影响糖代谢，适用于糖尿

20、病病人不影响糖代谢，适用于糖尿病病人高乳酸血症、甲醇中毒者、果糖山梨醇耐受性不良者及高乳酸血症、甲醇中毒者、果糖山梨醇耐受性不良者及G6PD缺乏者，给药剂量每次不可超过缺乏者，给药剂量每次不可超过25ml不能与其他药物混合使用不能与其他药物混合使用 国产制剂注意事项国产制剂注意事项中药制剂，保存保存不当可能影响产品质量中药制剂，保存保存不当可能影响产品质量发现药夜出现浑浊、沉淀、变色、漏气等现象时不能使用发现药夜出现浑浊、沉淀、变色、漏气等现象时不能使用鱼腥草注射液鱼腥草鱼腥草 肌注，肌注，70年代年代 静滴，静滴， 1998年年生产厂家生产厂家 10多家；但因多家；但因SARS诊疗方案推荐诊

21、疗方案推荐 鱼腥草注射液，生产厂家猛增到鱼腥草注射液，生产厂家猛增到 195家。家。在全国范围内暂停使用鱼腥草注射液等在全国范围内暂停使用鱼腥草注射液等7个注射剂个注射剂 国食药监安国食药监安2006218号号中药注射剂中药注射剂不良反应不良反应国家药品不良反应监测中心接收的监测报告国家药品不良反应监测中心接收的监测报告 2006年年 369392份份 新的、严重的新的、严重的ADR7.1% 2005年年 173000例，中药占例，中药占14% 2004年年 70050例例张东风.中药注射剂：不能迷失发展方向中药注射剂：不能迷失发展方向 .中国中医药报2006-08-23日 三版三版 广州市药

22、品不良反应监测中心接收的监测报告广州市药品不良反应监测中心接收的监测报告2005年年 1619例，中药例，中药271例，例， 中药静脉注射剂占中药静脉注射剂占17.41%中药注射剂中药注射剂不良反应不良反应国内期刊药品不良反应报道 1960-1993 780篇文献篇文献 3009例例中药中药 6.6%注射剂注射剂 1994-2002 193篇文献篇文献 355例例中药注射剂中药注射剂张东风.中药注射剂：不能迷失发展方向中药注射剂：不能迷失发展方向 .中国中医药报2006-08-23日 三版三版 中药注射剂不良反应的特点 （1）多发性：多数中药注射剂均有不同程度多发性：多数中药注射剂均有不同程度

23、 的的不良反应发生，发生率和严重程度均明显高于不良反应发生，发生率和严重程度均明显高于口服药；口服药；（2）临床表现的多样性：）临床表现的多样性：不良反应常涉及多个不良反应常涉及多个器官。以过敏反应和发热反应为多见。器官。以过敏反应和发热反应为多见。韩丽萍 等. 中药注射剂不良反应的特点及成因. 中国医院药学杂志 2002；22（11）：705-706 中药注射剂不良反应的特点 不良反应常涉及多个器官不良反应常涉及多个器官 皮肤粘膜及附件皮肤粘膜及附件44.04% 发热发热20.73% 心血管系统心血管系统9.33% 神经系统神经系统6.94% 消化系统消化系统5.18% 泌尿系统泌尿系统0.

24、52%韩丽萍 等. 中药注射剂不良反应的特点及成因. 中国医院药学杂志 2002；22（11）：705-706 中药注射剂不良反应的特点 （3）品种差异性：复方制剂的不良反应多品种差异性：复方制剂的不良反应多于单方制剂；于单方制剂；（4）厂间、批间差异性；）厂间、批间差异性；（5）配伍禁忌性：）配伍禁忌性：与一些药物配伍或联合与一些药物配伍或联合应用可引起明显的不良反应。应用可引起明显的不良反应。 中药注射剂不良反应的可能原因中药注射剂不良反应的可能原因1、中药注射剂所含的有效成分中药注射剂所含的有效成分 (如大分子多糖、如大分子多糖、动物提取物、动植物蛋白、多胎动物提取物、动植物蛋白、多胎)

25、本身可能本身可能是过敏原是过敏原.2 、辅料如吐温等本身可能是过敏原、辅料如吐温等本身可能是过敏原3、杂质也可能是过敏原、杂质也可能是过敏原4、热原反应热原反应：原料中或制备过程引入的微生物原料中或制备过程引入的微生物代谢产物并可能引起代谢产物并可能引起热原反应热原反应5、患者个体差异患者个体差异提高中药注射剂质量减少不良反应提高中药注射剂质量减少不良反应1、优化、优化中药注射剂的处方中药注射剂的处方2 、完善质量标准、完善质量标准3、提高工艺水平、提高工艺水平4、有效控制杂质、有效控制杂质5、慎用辅料慎用辅料6、严格掌握适应症，辨证施治严格掌握适应症，辨证施治7、正确使用药品、正确使用药品中

26、药、天然药物注射剂基本技术要求中药、天然药物注射剂基本技术要求( (征求意见稿）征求意见稿）1 1、应对中药、天然药物注射剂总固体中所含成分进行系统、应对中药、天然药物注射剂总固体中所含成分进行系统的化学研究。注射剂中所含成分应基本清楚。的化学研究。注射剂中所含成分应基本清楚。(1)(1)有效成分制成的注射剂：主成分的含量有效成分制成的注射剂：主成分的含量90%90%；(2)(2)多成分制成的注射剂：总固体中结构明确成分的含量多成分制成的注射剂：总固体中结构明确成分的含量80%80%。上述上述80%80%结构明确成分中至少有结构明确成分中至少有9090以上的成分在指纹图谱以上的成分在指纹图谱中得到体现，并结合注射