制剂制备工艺研究指导原则

1、制剂制备工艺研究指导原则（讨论稿）药物必须制成适宜的剂型，才能用于临床。若剂型选择不当，处方工艺设计不合理，不仅影响产品的理化特性（如外观、溶出度、稳定性），而且可能降低生物利用度与临床疗效。因此，正确选择剂型，设计合理的处方与工艺，满足不同给药途径的需要，提高产品质量，此项工作在新药研究与开发中占有十分重要的地位。 为了保证药物产品安全有效，质量稳定，选择最佳剂型，设计合理的处方与工艺，规范制剂研制程序，特制订本指导原则。 本指导原则，适用于常规制剂，特殊制剂如脂质体、微囊、微球等可参照执行。 一、剂型选择的依据 研究任何一种剂型，首先要说明选择该剂型的依据，有何优点或特点。同时要说明该剂型

2、国内外研究状况，并提供国内外文献资料。 二、处方前工作 在处方设计前应查阅有关文献资料，或进行必要的实验研究工作。 （一）掌握主药的分子结构、药物色泽、臭味、颗粒大小、形状、晶型、熔点、水分、含量、纯度、溶解度、溶解速度等物理化学性质，特别要了解热、湿及光对药物稳定性的影响。同时对所用辅料也应掌握其理化特性，为处方设计与工艺研究提供科学依据。 （二）主药与辅料相互作用研究：一类新药应进行主药与辅料相互作用的研究，其他类新药必要时也可以进行此项研究。以口服固体制剂为例，具体实验方法如下：可选若干种辅料，如辅料用量较大的（如赋形剂、填充剂、稀释剂等）可用主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的（

3、如润滑剂），则用主药：辅料=20：1的比例混合，取一定量，照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法，分别在强光（4500±500LX）、高温（60）、高湿（相对湿度90±5%）的条件下放置10天，用HPLC或其他适宜的方法检查含量及有关物质放置前后有无变化，同时观察外观色泽等药物性状的变化。必要时，可用纯原料做平行对照实验，以区别是原料本身的变化还是辅料的影响，有条件的地方可用差热分析等方法进行实验，以判断主药与辅料是否发生相互作用，根据实验结果，选择与主药没有相互作用的辅料，用于处方研究。 三、处方筛选与工艺研究 （一）如研究制剂系国内外已生产并在临床上使用的品种，而采用

4、的处方与已有的品种主药、辅料种类及用量完全一致，并能提供已有品种处方的可靠资料，则可不进行处方筛选研究。同样如制备工艺与已有品种完全一致，并能提供有效证明，也可不进行制备工艺研究。若只有辅料种类相同，而用量不同，则应进行处方筛选。凡自行设计的处方与工艺均应进行处方筛选与工艺研究。 （二）辅料的选择 1辅料选择的一般要求：辅料是主药外一切辅料的总称，是药物制剂的主要组成部分，应根据剂型或制剂成型与基本性能及给药途径的需要选择适宜的辅料，例如小剂量片剂，主要选择填充料或稀释剂，以便制成适当大小的片剂，便于病人服用；对一些难溶性药物的片剂，除一般成型辅料外，主要应考虑加入较好的崩解剂或表面活性剂；凝

5、胶剂则应选择能形成凝胶的辅料。此外，还应考虑辅料不应与主药发生相互作用，不影响制剂的含量测定等因素。 2辅料的来源：制剂处方中使用的辅料，原则上应使用国家标准（即中国药典、部颁标准、局颁标准）、地方标准收载的品种及批准进口的辅料；对制剂中习惯使用的辅料，应提供依据并制订相应的质量标准；对国外药典收载及国外制剂中已经使用的辅料，特殊需要而且用量不大，应提供国外药典资料、国外制剂中使用的依据及有关质量标准与检验结果；对食品添加剂（如调味剂、矫味剂、着色剂、抗氧化剂），应提供质量标准及使用依据。改变给药途径的辅料，应制订相应的质量标准。凡国内外未使用过的辅料，应按新辅料申报。化学试剂，不得作药用辅料

6、。 （三）处方筛选与工艺研究过程 根据查阅资料及实验所得到的原辅料性质，并考察辅料是否对主药含量及有关物质的测定存在干扰，结合剂型特点，至少设计3种以上的处方与工艺操作，进行小样试制。处方包括主药与符合剂型要求的各类辅料，如片剂，则应有稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。工艺操作一般包括粉碎、过筛、混合、配制、干燥、成型等过程，特别是注意温度、转速、时间等操作条件，小剂量药物应采用特殊方法使混合均匀。制剂处方筛选与工艺研究，在进行预实验的基础上，可以采用比较法，也可用正交设计、均一设计或其他适宜的方法。根据不同剂型，选择合理的评价项目，一般包括制剂基本性能评价与稳定性评价两部分。 1制剂基本性能

7、评价：例举几种典型剂型的评价项目，其他剂型可参考应用。 剂型 制剂基本性能评价项目 片剂 外观、硬度、溶出度或释放度，流动性（片重差异）， 可压性 胶囊剂 外观、内容物流动性（装量差异）、溶出度或释放度 颗粒剂 性状、粒度、溶化性 注射剂 外观、色泽、澄明度、pH 滴眼剂 溶液型：性状、澄明度、pH 混悬型：沉降体积比、粒度 软膏剂 性状、均匀性、分层现象（如乳膏剂） 口服溶液 性状、色泽、澄清度、pH 透皮贴剂 性状、透皮速率、释放度、粘着性 其他剂型 参考上述要求制订合理评价项目 除性状外，均应提供具体数据。 2制剂稳定性评价与包装材料的选择 对经过制剂基本项目考察合格的样品，选择两种以上

8、进行制剂影响因素考察，主要考察项目如含量、有关物质及外观变化情况，具体实验方法参看药物稳定性指导原则。样品分别在强光（4500±500LX）、高温（60）、高湿（相对湿度90±5%）条件下考察5天，若考察项目能够区别制剂处方的优劣，就不再进行实验，若不能区别，则继续进行5天累计10天考察，必要时还可适当提高温度或延长实验时间，不适宜采用60高温或90±5%相对湿度的品种，可用40或相对湿度75±5%的条件。对于易水解的水溶液制剂（如注射液），还应研究不同pH的影响。易氧化的品种，应探讨是否通氮气或加抗氧剂等条件的变化。总之要根据品种剂型性能不同，设计必要

9、的影响因素实验，选择出稳定的制剂处方。 根据本项研究结果，对光敏感的制剂应采取避光包装，对易吸湿的产品则应用防潮包装，对不耐高温的产品除严密包装外应低温或阴凉处贮存。 四、放大试验与初步质量评价 经过小试而确定制剂处方与制备工艺条件后，应放大实验（如片剂10000片左右，胶囊剂10000粒左右），并对放大产品按照制订的质量标准进行全面质量评价后，才能用于临床研究。 五、申报资料要求 剂型选择依据整理于综述资料第1项中。其他资料应整理总结于药学资料第1项中，即制剂处方与工艺研究资料及文献资料。 （一）完整处方 完整处方应包括原辅料名称、数量、产品规格。数量以1000个剂量单位计，如1000片，同

10、时要说明各辅料在处方中的作用。 （二）制剂工艺与工艺流程图 应写明详细的制备过程与操作步骤，画出流程图，并应说明使用设备情况，制备工艺过程应与大生产一致。 （三）处方依据、处方筛选与工艺研究过程 按前述第二和第三项所述要求整理，根据试验结果如实总结，应用试验方法、结果与结论，可以用图表说明。特别是制剂基本性能与稳定性应将结果见表，经过放大试验的处方与工艺可以整理在本项目内。 （四）原辅料质量标准及生产厂家。 （五）参考文献资料。制剂质量研究及质量标准制定指导原则(讨论稿)(2021 -08-16) 一、药物制剂质量研究 由于制剂剂型很多，在研究新药制剂时，应遵循药典相应制剂通则规定及制剂的特性

11、要求。本原则主要对口服固体制剂通则及注射剂进行讨论。 1性状 制剂的性状项下，应依次描述样品的外形和颜色，如片剂是什么颜色的压制片，或包衣片（包薄膜衣或糖衣），除去包衣后，片芯的颜色，片子的形状，如异形片（长条形，椭圆形，三角形等）也应描述，片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应如实记述。胶囊剂内容物的颜色、形状，是否有粘连，结块等均应记述。注射液一般应为澄明液体（水溶液），但也有混悬液或粘稠性溶液，都要特别描述清楚，对注射液的颜色应根据颜色色号相应描述，以黄色标准比色液为基础，浅于1号或稀释一倍的1号的为“无色”，浅于2号的为“几乎无色”，浅于4号的为“微黄色”，浅于6号的为淡黄色，浅于8号的

12、为“黄色”。贮藏过程如性状有变化，应予以说明。 2鉴别 制剂的鉴别试验，其方法要求同原料药，所以除尽可能采和与原料药相同的方法外，还应注意： 由于多数制剂中均加有辅料，不宜用原料药性状项下的物理常数作为鉴别，也不宜直接用红外吸收光谱作为鉴别，必要时应增订能与同类药或化学结构近似药物相区别的鉴别试验。 有些制剂的主药含量甚微，必须采用灵敏度较高，专属性较强，操作较简便的方法，如薄层色谱法等。 由于制剂中辅料的干扰，应分离除去。常用的方法是用溶剂将主药提取出来后，除去溶剂，残留物照原料项下鉴别。 由于制剂的含量测定采用紫外分光光度法，可用含量测定的最大可吸收波长或特定波长下吸收度或吸收度比值作鉴别

13、。采用气相色谱法或高效液相色谱法测定含量时，也可以其保留时间作为鉴别。 对异构体药物应有专属性强的鉴别试验。 制剂的鉴别试验如采用原料药项下的鉴别时，其文字叙述应根据不同的剂型如何除去辅料进行描述。 3检查 各种制剂的检查项目，除应符合相应的制剂通则中的共性规定外，还应根据其特性、工艺及稳定性考察，制订其他项目，如口服固体制剂（以片剂、胶囊剂为主）应制订含量均匀度，溶出度，释放度，有关物质（或已知杂质）等检查。注射剂应制订pH值、颜色（或溶液的颜色），有关物质（或已知杂质）、注射用粉剂或冻干品的干燥失重或水分，大输液的重金属与不溶性微粒等检查。 含量均匀度 含量均匀度系指小剂量片剂、膜剂、胶囊

14、剂或注射用无菌粉剂等制剂中的每片（个）含量偏离标示量的程度。 中国药典对含量均匀度应用的指导原则是： （）主要适用于规格含量小于10mg（含10mg）的品种。 （）用于单个制剂（片、个或支）主药含量少，辅料较多且难混匀（主药含量在5以下）的品种。 （）用于急救、毒剧药品或安全范围小的品种。 （）主要适用于口服固体制剂的品种。 除另有规定外，测定时取样数量，和当含量测定与含量均匀度所用方法不同时的校正，以及测定结果的判断，均按现行版中国药典附录的规定。在研制新药时应将含量均匀度的测定方法和每份测定结果列出，并计算出A+1.80S的值，如要复试的样品，还应计算出A+1.45S的值。 溶出度 溶出度

15、系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶液、时间等条件下溶出度的程度以相当于标示量的百分率表示。它是评价药品制剂质量的一个内在指标，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法。中国药典对溶出度应用的指导原则是： （）重点用于难溶性的药品品种，一般指在水中微溶或不溶的。 （）用于因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定的品种以及治疗量与中毒量相接近的口服固体制剂（包括易溶性药品），对后一种情况应控制两点溶出量（第一点不应溶出过多）。 （）检测方法的选择：转蓝法，以100转分钟为主；桨法，以50转分钟为主。溶出量一般为45分钟达70，第三法用于规格小的品种。 （）溶出介质应以水、0.1

16、molL盐酸、缓冲液（pH值38为主）；若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇等或加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠（0.5以下），应有文献数据，并尽量选用低浓度，必要时应与生物利用度比对。 溶出度测定中首先应按规定对仪器进行校正，然后对研究的制剂溶出度测定进行方法学研究，如选择转速，介质。取样时间，取样点等。待以上条件确定后还应在该测定条件下的线性范围，溶液稳定性等进行考察：如是胶囊剂，空心胶囊的影响也应考察。在研究新药制剂时，不论主药是否易溶于水，或是分散片，在工艺研究中均应对溶出情况进行考察，以便改进工艺。主药易溶于水的品种，如制剂过程不改变溶解性能，溶出度项目不一定订入标准中。如是仿制药，应与

17、被仿制的制剂进行溶出度比较。 除另有规定外，测定时取样数量和对测定结果的判断均按现行版中国药典附录的规定进行。对研究的新药制剂应将测定方法，每份测定结果列出。测定中除按规定条件外，应注意介质的脱氧、温度控制，及取样位置等操作，在使用桨法时因为样品的位置不如转蓝法固定，使检查结果可能产生较大差异，必要时进行两种方法的比较。 溶出度的均一性试验在规定取样点之前的点及小剂量制剂可能变异系数稍大，所以均一性试验应在规定取样点时测试。 崩解时限 崩解系指固体制剂在检查时限内全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。崩解时限主要用于易溶性药物的压制片、薄膜衣片、胶囊或滴丸剂及肠溶

18、衣制剂的品种。崩解时限检查中飘浮的制剂应尽量改用溶出度测定法测定。对糖衣片的崩解时限宜提高要求。 崩解时限检查时的记述应包括介质，是否加档板，具体崩解时间。（不能笼统不超过规定时限）。 释放度 释放度系指口服药物从缓释制剂，控释制剂或肠溶制剂在规定溶液中释放的速度和程度。用于控释与缓释制剂，按中国药典附录释放度第一法检查。用于肠溶制剂，按中国药典附录释放度第二法检查。释放度检查所用介质，原则与溶出度相同，但控缓释制剂至少应测定三个时间点的释放量。时间点的确定应以生物利用实验或有关文献资料为依据。 除另有规定外，取样数量和对测定结果的判断均按现行版中国药典附录的规定。实验操作中注意事项与有关要求

19、均同溶出度项下，研究新药的释放度应在实验条件下，有每片（粒）供试品在各个时间点的测定数值，作为缓释、控释口服固体制剂，释放度是必订的主要项目。 有关物质 制剂在工艺过程与贮藏过程均应对有关物质进行考察。在有关物质的含义与检测方法均与原料药项下相同外，还应考察制剂过程有关物质的增加情况。在经过制剂加工工艺如果有关物质增加或经稳定性试验结果制剂比原料药有关物质增加，则应在制剂质量标准中作出规定。如果经过以上各项考察原料与制剂都比较稳定，则有关物质检查在原料药项下作控制，制剂不一定再订此项。但有的原料药本身不够稳定，制剂过程虽无明显增加有关物质，但放置过程如同原料一样会有变化，则在制剂中检查有关物质

20、就非常必要，如盐酸雷尼替丁及其制剂中有关物质的检查。 制剂中有关物质检查方法基本同原料药。但要研究制剂辅料对有关物质检查的干扰，并应设法排除干扰。 pH值 是注射剂必须控制的项目。有的品种对不同pH值影响较大的，其范围应从严控制。 注射液中不溶性微粒检查。 装量在100ml以上的供静脉滴注用注射液，在澄明度检查符合规定后，再检查不溶性微粒。方法与限度规定均按中国药典附录。 有的注射液必要时要检查异常毒性，过敏试验、降压物质、热原，细菌内毒等项，方法均按中国药典附录，但热原剂量（即家兔体重每1kg注射多少）要经实验探索，或参考国外药典及有关文献。 微生物限度检查 在研究新药时对口服固体制剂均应作

21、此项检查，应符合中国药典规定。 制剂工艺用了有毒的机溶剂，应检查有机溶剂残留量。方法研究同原料药项下。 对于一类、二类供静脉注射的新药。“处方”中如加有抗氧剂、络合剂、防腐剂等均应作定量测定。 4含量测定 药品制剂的含量测定，要求采用的方法具专属性与准确性，由于制剂的含量限度较宽，可选用的方法较多。 同原料药测定方法 当原料药的含量测定方法不受制剂辅料干扰，制剂亦可用此法。 紫外分光光度法 此法操作简便，检测灵敏，适用性广，可用于各种制剂的含量测定，并同时可用于含量均匀度和溶出度的测定，测定中常用吸收系数（E1Icm）计算，其值宜在100以上。但在应用双波长分光光度法等计算分光光度法时，宜用对

22、照品，以校正测定波长和吸收度差值，以减少不同仪器间的误差。为提高检测结果准确度，应充分考虑辅料、共存物质和降解产物等对测定结果的干扰，可另选测定波长或增订有关物质检查。测定中应避免使用有毒，价贵的有机溶剂。宜用水，各种缓冲液，稀酸，稀碱溶液作溶剂。 高效液相色谱法、气相色谱法 复方制剂或需经复杂分离除去有关物质与辅料干扰的品种，或在鉴别，检查项未能有专属控制质量的品种，可以采用高效液相色谱法或气相色谱法。方法选择和要求同原料药。 比色法或荧光分光光度法 当制剂中主药含量很微或有关物质影响紫外分光光度法测定时，可考虑选择显色较灵敏，专属，稳定的比色法或荧分光光度法。 制剂质量研究中各项检测方法的

23、验证，可参照中国药典有关附录。 5其他 在质量标准中规定类别、规格、贮藏等项。 二、制剂质量标准的制订 根据质量研究的各项目，并根据试制品连续三批以上的实测具体结果，逐项列入质量标准中，项目及限度的选择应在起草说明中予以说明。 1药品名称 中文名 原料药名列于前，剂型名列于其后。如有说明剂型或用途等的用词，则列于原料药名之前。 （）原料药名要采用所用原料药的全称。 （）如因制剂工艺的原因，需要将所用原料药加酸或碱成盐后制成制剂，则所用的原料药名应视其含量限度、含量测定和规格项下所采用的表示形式而有所区别。 （）复方制剂命名可采用主药加剂型，在药名前加复方；或以几个药名简缩加剂型命名。 汉语拼音

24、 英文名 原料药名在前，剂型名在后；有形容词，写在名词之前；要注意剂型的单、复数。每个字的第一个字母要大写，其余为小写，但前置词一律小写。 2来源与含量限度 来源 注射剂需写明简要来源，有时还应简述制法。单方制剂一般不列处方，对加有稳定剂或附加剂的，应注明。 含量限度 化学药制剂的含量，一般均按照其原料药的分子式进行计算；有的品种，由于用药剂量或习惯原因，也有按无水物或按有效的盐基或有效物质进行计算。抗生素类制剂，一般均按其有效部分进行计算。 关于含量限度的叙述 （）一般均按标示量计算 （）当标准中列有“处方”或未列“规格”时，则规定其百分浓度或每一单元制品中的含有量范围。 （）粉针剂 按“装

25、量差异”项下的平均装量计算，有的抗生素粉针还订有纯度要求。 含量限度的范围，应根据剂型、主药含量的多少，原料药的含量限度、制剂的测定方法和稳定性等综合因素制订，一般为标示量的95.0105.0。 3处方 单方制剂的质量标准中一般不列“处方”，复方制剂中的每一有效组分，有时并不能完全由含量测定项下的方法予以控制，因此在质量标准中列“处方”，（同时略去“规格”）以利于保证制剂质量。如复方注射液，有不同的装量，不能用一个处方固定时，则不列“处方”，保留“规格”。 处方中应列出与该制剂质量密切相关的每一组分，按总量为1000片（粒）或1000ml计算用量，主药量的数值用三位有效数字。 4制法 凡中国药

26、典制剂通则中未收载的剂型，而该品种的制法又需特别强调的；以及虽有制剂通则，但其制法不同于“通则”的，均应在列有“处方”的前提下规定简要的制法，以保证制剂质量，但叙述不宜过细。 5性状 6鉴别 7检查 8含量测定 以上四项根据质量研究的结果，测定试制样品连续三批以上数据，并根据控制质量需要，逐项列入质量标准，并订出适当的限度。项目排列先后，均参照药典，以利规范化。 9类别 同原料药项下 10规格 制剂的规格是指片剂的每片、胶囊剂的每粒、注射剂的每支中含有主药的量，如按有效部份计算时，应与含量限度项下相呼应。制品规格在0.1g以下的用“mg”为单位，0.1g以上的用“g”为单位。一个制剂有数种规格

27、时，从含量小到含量大，依次排列。 11贮藏 由于注射液的安瓿，注射用粉剂的分装容器均为该制剂的组成部分，在贮藏项下可写为“密闭保存”等，不用“熔封”或“严封”。其他同原料药项下。 12检验用对照品 同原料药项下。 三质量标准起草说明 同原料药项下。 制剂质量研究及质量标准制定指导原则起草说明 药物制剂质量研究、质量标准制订的起草，主要参考中国药典（1995年版二部），国家药品标准工作手册（第三版），“中国药品检验标准操作规范”及ICH有关质量研究等资料，并结合多年来新药审评中出现质量研究及质量方面的问题，并结合在实验工作经验总结来起草。由于制剂的剂型多，不可能将所有剂型都逐个列出。经2021年

28、9月13日有关专家研究，主要对口服固体制剂及注射剂，除按制剂通则规定外的一些共性问题进行讨论，一些特殊剂型的要求项目与限度还需完善。 原料药质量研究及质量标准制定指导原则（讨论稿）(2021 -08-16) 药品质量研究与质量标准的制定，是新药研究的主要内容之一，研究开发新药，必须对产品质量进行详细研究，并制订合理的质量标准，以保证药品安全有效。 一、原料药质量研究 原料药在确证化学结构或组份的基础上，应对该药品进行质量研究，并参照现行版国家药品标准工作手册制订质量标准，一些中国药典附录已有详细规定的常规测定方法，对方法本身可不作验证，但用于申报原料药测定的特殊注意事项应明确标明。 1性状 应

29、分别记述药品的外观、嗅、味和一般稳定情况、溶解度以及有关物理常数。 1.1外观、色泽、形状、嗅、味。在贮存期内发生的变化应予以研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等。 1.2溶解度 溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度。表示溶解度的术语应按照药典规定分极易溶解、易溶解、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。 试验法可参照中国药典2021 年版二部附录。一般用与该药品溶解特性密切相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的常用溶剂作试验，不必罗列过多。 1.3熔点 已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，可以鉴别和检查该药品的纯杂程度。测定原料药的

30、熔点常用中国药典附录第一法。适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔与全熔易于判断的品种。应详细记录初熔与全熔时的温度，并应在规定范围内。化学药品的熔点范围一般为3-4，熔矩一般不超过2，不宜过宽。对熔融时同时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色，产生气泡等。通常当供试品开始局部液化，毛细管中出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度。有时固相消失不明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度。对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时，可以记录其发生突变（如气泡很快上升，颜色明显变深）时的温度，作为熔融分解温度。对熔点难以判断或熔融时同

31、时分解的品种以及一、二类新药的熔点应用DSC热分析法予以说明。如熔点在200以上并同时分解的品种，一般不将熔点订入质量标准中。 1.4旋光度或比旋度 此项是反映化合物固有特性及其纯度的指标。对这类化合物，在性状项下的物理常数中应作比旋度规定。测定时应注意温度、浓度和溶剂对比旋度的影响，并详细记录测定时的温度、浓度和采用的溶液剂，操作中如有特殊要求应注明，如测定温度和测定波长与药典规定（20 589nm）不同，则应注明。旋光度还可用于某些制剂的含量测定。 1.5吸收系数 化合物对光的选择性吸收波长及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物物理常数之一。我国创制的药品或只有文献记载，国内外药典未收

32、载的药品（一、二类新药）的吸收系数（E11cm），应至少用五台不同型号的仪器测定，并统计处理结果。测定方法应按药典委员会规定方法进行。用于测定吸收系数的样品应经精制，并提供纯度数据。吸收系数一般列入原料药的性状项下，还可用于制剂的含量均匀度、溶出度和含量测定。在研制单位测定的基础上，复核审查部门应对供测定样品的纯度和测定数值进行复核。测定方法介绍如下： 5.1用五台不同型号的分光光度计，参照中国药典附录分光光度法项下的仪器校正检定方法进行全面校正检定，申报资料中应有校正检定结果，所用的天平、砝码、容量仪器、移液管等均应经过校正。 1.5.2测定前，应先检查所用的溶剂，确定在测定波长附近符合要求

33、且不得有干扰吸收峰。应以配制样品溶液的同批溶剂为空白。并仔细确定最大吸收波长作为测定波长。 1.5.3吸收池应清洗干净并于临用前配对或进行空白校正，测定样品的干燥方法，如系不稳定品种，可用未经干燥的原样测定（再另取样测定干燥失重扣除），样品溶液应配成高、低二浓度，高浓度溶液的吸收度在0.6-0.7之间，然后用同批溶剂将溶液精密稀释一倍，再在吸收度0.3-0.35之间测定，同一台仪器的测定偏差应不超过1，对五台仪器测得的平均值进行统计，相对标准差不得超过1.5，以平均值确定为该品种的吸收系数。 1.5.4应注明测定温度，并考察测定溶液的稳定性。 1.5.5按药典附录的要求，正确选择仪器的狭缝宽度

34、。如测定狭缝小于2nm，应在测定项下明确标明。 1.5.6凝点 凝点系指一种物质由液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度。药品的纯度变更，凝点亦随之改变。必要时应规定其凝点。 1.5.7馏程 主要用于检查药品的纯杂程度，对相应品种应规定范围。 1.5.8相对密度 一般用于液体药品，对于液体原料药，其数值的有效数应不小于三位，并应按药典附录的条件测定。 1.5.9折光率 对于液体药品，尤其是植物精油，利用折光率数值可以区别不同的油类。测定时应按药典规定温度（或各该药品项下规定的温度）。 1.5.10粘度 粘度是指流体对流动的阻抗能力。用平氏粘度计测定，应记录测定温度，毛细管内径，一般控制

35、流出时间约100秒，记录并计算测得值，单位（pa.s或mpa.s）。所用粘度计均应经计量部门检定，并取得该支（台）粘度计的常数K（或K），在研究资料中写明。 1.5.11碘值、酸值、皂化值、羟值等在研制新药时应取精制样品测定。测定方法和操作中的注意事项参照中国药典现行版和中国药品检验标准操作规范，如实验操作与药典方法有不同之处，要详细列出检验方法并说明理由，所订限度则根据试制样品测定结果而定。 在药品性状（包括以上各项物理常数）研究中应查阅国内外现行版药典及其他参考文献的数值作比较。 2鉴别 原料药的鉴别试验，要求专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法，常用的有以下三类： 2.1化学反应

36、 选择功能团专属化学反应。包括显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等。 2.2色谱法 包括GC法、HPLC法的保留时间及TLC法的RF值及颜色等。 2.3光谱法 常用的有红外吸收光谱法，可与药典委员会编的药品红外光谱集标准图谱对照，也可用对照品同时测定，并附该药品的标准红外图谱复印件及测定图谱。测定时应记录仪器型号和测定方法。紫外吸收光谱在鉴别试验中也常用，应规定在指定溶剂中的最大吸收波长，必要时，规定最小吸收波长；或规定几个最大吸收波长处的吸收度比值或特定波长处的吸收度，以提高鉴别的专属性。 鉴别试验应说明反应原理，特别在研究结构相似的系列药品时，应注意与可能存在的结构相似化合物的区别，并要实

37、验验证。对光学异构体药品的鉴别，应具有专属性。 对一些特殊品种用以上三类方法尚不能鉴别确证时，可用其他方法，如用X射线粉末衍射鉴别矿物药等。 3检查 检查项目应考虑有效性、纯度要求和安全性三方面。药品按既定工艺生产和正常贮藏过程可能产生需要控制的杂质，因此要经质量研究，结合实际制订能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品安全有效。 原料药品中所含杂质包括工艺杂质、降解物、异构体和残留溶剂等。 3.1一般杂质检查 如氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等，均按现行版中国药典方法，但要说明用的是第几法，并说明采用方法的原因和实验中产生的现象及解决办法。操作中注意事项可参照中国药品检验标准操作

38、规范。对一般杂质除订出限度外，试制产品在检验时应配制不同浓度系列的对照液，考察多批数据，确定所含杂质范围。 3.2有关物质 主要是在生产过程中带入的原料、中间体、降解物、异构体、聚合体、副反应产物等。对药品的纯度要求，应基于安全性和GMP两方面的考虑，因此，允许含限定量无害或毒性极低的共存物，但对有毒杂质测定严格控制。毒性杂质的确认主要根据安全性试验的资料或文献资料。当某杂质与已知毒性杂质结构相似，但又无法分离时，亦被认为是毒性杂质，对毒性杂质应搞清结构，并严格控制含量限度。 有关物质检查通常采用色谱法，可根据有关物质的性质选用专属性好，灵敏度高的薄层色谱、高效液相色谱、气相色谱法等，有时也可

39、采用呈色反应等方法。 色谱法是作为有关物质检查的首选方法。薄层色谱法设备简单，操作简便，但分离效果较差，影响重现性、精密度的因素较多，因此可用作一般有关物质检查。气相色谱法可用于检查挥发性杂质，残留溶剂等，一些不挥发性物质也可用于衍生化试剂制备成挥发发性衍生物后进行测定。还有纸色谱法、柱色谱法和电泳法等，由于操作时间长，分离效果差，所以采用不多。毛细管电泳法分离性能高，也可采用。各色谱法均应按现行版中国药典附录色谱法的规定和中国药品检验标准操作规范的规定进行研究。 在用色谱法检查有关物质时，首先应按药典附录要求考察系统适用性试验。常用以下几种方法进行方法考察： 3.2.1如能获得已知杂质作对照

40、，可在原料中加入适量，证明能达到分离。 3.2.2如杂质未知，或不能获得杂质作对照，则可用含杂质的样品（或未经精制的粗品原料）进行试验，证明能达到分离。 3.2.3也可用已精制的原料药经光照或温度、湿度等影响或经酸、碱加热分解、氧化后的样后进行试验，证明能达到分离。 以上三种考察方法并可与其他方法作比较，以决定方法的选择。 用色谱法检查有关物质时，应优选分离条件，并附代表性的图谱，图谱中应标明各成分的位置，TLC法应有实物照片，注明各斑点的RF值，应有检出限（TLC法为最小点样显示量，HPLC法一般为相当峰高三倍于基线噪音时注入的供试品量）、线性范围、精密度、准确度、测定溶液稳定性等的研究资料

41、。 高效液相色谱法作杂质检查，也可与含量测定同时进行，所用色谱柱首先考察通用柱（十八烷基硅烷键合硅胶，硅胶，及辛基硅烷键合硅胶）。如分离不好，可选用其他柱，但应附实验数据，说明理由。如经对比，必须用指定牌号的色谱柱或填充剂，则应注明。应采用价廉易得的流动相；如需用少量酸碱调节流动相的pH值，应明确规定pH值及范围。检测器则首选UV-可见光检测器。HPLC法用于测定杂质含量时，参照现行版药典附录的要求并根据条件和可能选择（1）杂质对照法；（2）加校正因子的自身对照法；（3）不加校正因子的自身对照法。由于不同物质响应因子可能不同，因此，尽可能采用（1）、（2）法。 气相色谱法的常用固定相为SE系列

42、、OV系列、PEG系列等。担体首选白色并经酸洗后硅烷化担体。如试用不合适时，可选用其他固定相和担体。检测器首选氢火焰离子化检测器。 如单凭色谱法检查杂质尚欠充分时，对一、二类新药在研究阶段可用联机技术，如HPLCUV二极管陈列，HPLCMS或者说GCMS对待测定杂质进行定性和定量分析。 有关物质的限量，如分离出有几个杂质峰（或点）可考虑定总杂质限度并定单个杂质限度；或定已知杂质限度、未知杂质限度和总杂质限度。计算方法可采用杂质对照品法、加校正因子的自身对照法、不加校正因子的自身对照法或根据不同杂质采用不同方法。 3.2.4有机溶剂残留量，基于某些有机溶剂具有致癌、致突变的性质，应避免或限制作用

43、。如果生产工艺中使用了应避免使用的苯、四氯化碳、1，2二氯乙烷、1，1二氯乙烯、1，1，1三氯乙烷和应限制使用的乙腈、氯仿、甲苯、吡啶等溶剂，则在成品中要作检查。采用气相色谱法，对沸点低的溶剂可用顶空进样，沸点高溶剂可用溶液进样。 3.2.5晶型 许多药品具有多晶型，不同晶型的物质，物理性质不同，不同晶型可对生物利用度和稳定性有影响，如已确知研制的药品具有多晶型时，则应作晶型检查。可用测熔点、红外吸收光谱、X射线粉末衍射，热分析等方法进行检查。应规定有效晶型，并对无效晶型进行控制，如甲苯咪唑中A晶型的检查。 3.2.6粒度 用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药，其粒度对生物利用度、溶出度和稳

44、定性均有较大的影响，必要时需测定粒度，检查原料药的粒度分布，并规定限度。 3.2.7溶液的颜色与澄清度、溶液的pH值 这是原料药固有的性质，应作此项检查，特别是制备注射液的原料药更应做检查。 3.2.8干燥失重与水分 测定方法与操作注意事项参照中国药典现行版和中国药品检验标准操作规范。含结晶水的药品，其水份应定有高、低限；遇热易变色破坏或分解的药品宜采用卡尔-费休氏水份测定法或用减压干燥法测定。 3.2.9异构体 此项检查有时称异构体比例或顺（反）式异构体。由于不同异构体具有不同的药效或生物有效性，因此，须作不同异构体检查。如中国药典氨甲环酸中检查顺式异构体。 3.2.10根据研究品种的具体情

45、况以及工艺和贮藏过程发生的变化，有针对性地设检查项目。如含氟化合物中检查含氟量；聚合物检查平均分子量。又如甲丙氨酯中检查氰化物；维生素E中检查生育酚；盐酸去氧肾上腺素中检查酮体。 3.2.11抗生素类药品或供注射用原料药，必要时检查异常毒性、热源、降压物质、无菌等项。 4含量测定 凡用理化方法测定药品含量的称“含量测定”，凡以生物学方法或酶化学方法测定药品效价的，称为“效价测定”。 化学原料药品的含量测定是评价药品质量的主要指标之一，因此要考虑测定结果的重复性与精密度。原料药要求纯度高，限度严格。如果杂质可严格控制，则可着重于测定方法的准确性。一般首选容量分析法。在方法叙述中要强调供试品取样量

46、应满足滴定精度的要求；滴定终点应明确；为了排除因加入试剂对测定的影响，可采用空白试验校正；方法中应有计算用的每1ml滴定液相当待测物的换算因子，也可考虑用仪器方法确定终点。测定方法中应依次准确叙述每一操作步骤，统一采用中国药典用术语，并尽可能采用附录中收载的各种试剂、试液、缓冲液、指示液、滴定液等。如必须另法配制或操作要特别注意时，应在方法中说明。一、二类新药，应列出滴定曲线，指示剂终点变色依据。 原料药的含量测定，一般少用紫外光光度法，必要时，可用对照品同时测定进行比较计算，以减少不同仪器的测定误差，采用吸收系数法时，应给出E值，如此值小于100一般不宜采用。 高效液相色谱法或气相色谱法 气

47、相色谱法用于具有一定挥发性原料药，高效液相色谱法与气相色谱法一样具有良好的的分离效果。主要用于多组分抗生素原料药和杂质干扰其他测定方法的原料药的含量测定。所用对照品必须具有纯度高，易于制备和性质稳定等条件。内标物质应选易得并不得对测定产生干扰的化学物质。所用填充剂首选十八烷基硅烷键合硅胶、硅胶、辛基硅烷键合硅胶，如经试用不合适后，再选取用其他填充剂，流动相首选甲醇-水系统，用少量酸碱调节的流动相，或对流动相中pH敏感的品种，其流动相的pH值必须明确规定。应有“色谱条件与系统适用性试验”的要求，所订理论板数和分离度数值均指符合检测的最低要求。 研究含量测定方法时，应附有代表性的图谱，显示其专属性

48、，标明各成分的峰及分离度，测定线性，即用信号或响应对浓度的曲线或用最小二乘法计算回归方程；相关系数及Y载距；回归线性的斜率和方差，附回归曲线；至少用五份浓度测定。 质量研究中方法验证，可参照中国药典有关附录。 5其他 在质量标准中规定类别、剂量等内容，在质量标准的起草说明中加以说明。 二、原料药质量标准的制订 根据质量研究的各项目，并根据试制品连续三批以上的实测具体结果，逐项列入质量标准中。项目及限度的选择应在起草说明中予以说明。 1药品名称（中文名，汉语拼音，英文名），其中英文名采用INN名。 2有机药品的结构式。 以上两项可参照国家药典委员会编写的国家药品标准工作手册第三版（2021年10

49、月）中有关规定制订。 3分子式与分子量 凡组成明确的单一化合物，以及主成分已明确的多组分抗生素，均应列出分子式。有机化合物分子式中的元素符合按国际惯例，除C排在首位，H排在第二位外，其他元素（包括金属元素）均应按元素符合的英文字母顺序排列，原子数写在该元素符号的右下侧；有结晶水的，将结晶水写在后面，并用圆点隔开。生物碱或有机碱的盐，则将碱基部分放在前，而后面是酸，两者之间用圆点隔开，如有结晶水，则放在最后，也在两者之间用圆点隔开。 分子量按最新国际原子量表计算，最终数值书写小数点后第二位；前加空格与分子式隔开。 混合物或组分不定者，一般不列分子式与分子量。 4来源 有机药品的化学命名，以及含量（或效价）的限度规定。 化学合成药，或检测方法完善可以保证其质量的单一提取物，可以不写明来源，而用化学命名取代，应根据中国化学会编化学命名原则最新版本命名。命名母体的选定应尽可能与CA系统一致。功能团、取代基或母体的命名在化学命名原则中未收载时，可查阅英汉化学化工词汇最新版本。如系动、植物提取物，需要控制原料来源者，或对质量的特殊要求，必须指定来源者，或组分复杂，不完全清楚，且无含量测定方法者，或组分不恒定的混合物等，均要写