DPP-4抑制剂的分子结构差异及PKPD特点 (1)

1、DPP-4抑制剂的分子结构差异及PK/PD特点目录2DPP-4抑制剂的药代动力学特点DPP-4抑制剂的药效学特点 Deacon CF, et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Jan;13(1):7-18.利格列汀阿格列汀不同DPP-4抑制剂的分子结构西格列汀维格列汀沙格列汀拟肽类：基于DPP-4的天然底物GLP-1的N端结构片段为化学模拟对象来进行药物设计非拟肽类：不专门针对DPP-4的天然底物GLP-1的N端结构片段为化学模拟对象来进行药物设计阿格列汀：基于SBDD技术的化学结构优化过程Feng J. J Med Chem. 2007 May 17;50(10):

2、2297-300. 氟衍生物阿格列汀卤代反应替换母核喹唑酮衍生物利用高通量筛选和骨架迁越技术得到喹唑酮衍生物喹唑酮骨架产生的活性DPP4抑 制 剂 极 低 浓 度 即 会 抑 制CYP3A4和阻断hERG通道卤代反应生成氟衍生物，延长半衰期换用尿嘧啶为母核，简化结构得到阿格列汀PK/PD改善：实现低nmol的结合亲和力，IC501400010000选择性抑制DPP4超过FAP的倍数5550300140001400087857575NA口服生物利用度8785757030tmax(h)1-41-2Sax:2活性产物:41-21.5Vss(L)198711513001110蛋白结合率（%）389.3

3、102070t1/2(h)8-14(12.4)2-3Sax:2.5活性产物:3.121.4120肾脏排泄(%)87(80%原型)85(21-33%原型)75(24%原型;36%活性产物)76(95%原型)5阿格列汀药代动力学特点1.Baetta R, et al. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.2.阿格列汀说明书参数阿格列汀吸收百分数（%）75达最大血药浓度时间(h)1-2平均稳态分布容积(L)300血浆蛋白结合率(%)20CYP代谢很少t1/2(h)21.4肾清除率(L/hr)9.6粪便排泄(%)13(88%原型)肝脏排泄(%)13肾脏排泄(%)76(95%原

4、型)西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀CYP代谢少量（CYP3A4和CYP2C8）少量（约55%经非CYP途径水解代谢，LAY151）CYP3A4/5很少代谢很少代谢药物相互作用无无与强效CYP3A4/5抑制剂合用时2.5mg/d无不建议与CYP3A4或P-gp*诱导剂合用DPP-4抑制剂的药物相互作用少各产品说明书*P-gp：P-糖蛋白,是一类能量依赖性的转运蛋白，参与药物和内、外源毒素的吸收、分布和排泄，行使解毒和防御保护的功能西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀肝功能不全患者中暴露量（。，*）轻度降低20%升高1.1倍降低25%中度升高21%降低8%升高1.4倍降低10%降低1

5、4%重度升高22%升高1.8倍降低23%肝功能不全轻度不推荐中度不推荐重度不推荐不推荐不推荐不推荐肝功能不全患者不推荐使用维格列汀各产品说明书维格列汀，有研究显示100mg QD给药时转氨酶升高（ALT或AST正常值上限3倍）*AUC：血药浓度-时间曲线下面积，反映进入人体循环药物的相对量。肾功能不全患者可安全使用DPP-4抑制剂1. Baetta R, et al. Drugs.2011; 71 (11): 1441-1467.2. 各产品说明书西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀肾排泄(%)878575765%原型80%21-33%24%95%肾功能不全轻度中度不推荐重度不推荐调整剂量

6、轻度无需调整无需调整无需调整无需调整无需调整中度50mg qd2.5mg qd12.5mg qd重度25mg qd2.5mg qd6.25mg qd目录17DPP-4抑制剂的分子结构和特点DPP-4抑制剂的药代动力学特点RA DeFronzo, et al. Clin Ther.2008;30:499-512.081624324048566472-20020406080100给药后时间 (h)血浆DPP-4的抑制(%)一项随机、双盲、平行、安慰剂对照、多剂量研究, 54例T2DM患者随机接受安慰剂(n=11)或阿格列汀25 mg(n=15), 100 mg(n=14), 400 mg(n=14

7、) QD, 治疗14天后, 评价阿格列汀的药代动力学、药效学和耐受性。阿格列汀能够在24小时内达到并且维持80%的DPP4抑制作用安慰剂25mg100mg400mgDeacon CF. et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Jan;13(1):7-18.He YL,et al. J Clin Pharmacol. 2007 May;47(5):633-41.Boulton DW, et al. Diabetes 2007; 56(Suppl. 1): A161.一项随机、开放、安慰剂对照、7阶段交叉研究，在16名2型糖尿病患者中给予维格列汀(10400mg)QD后进

8、行口服糖耐量试验，观察维格列汀的剂量依赖性作用维格列汀100mg QD给药后24小时DPP-4活性抑制率达35%一项随机、双盲、连续、多剂量研究，T2DM(A1C: 6.5-9.5%)接受沙格列汀2.5, 5, 15, 30, 50 mg或安慰剂QD治疗(每剂量组n=8)，治疗14天评估沙格列汀的安全性与耐受性沙格列汀5mg QD给药后24小时DPP-4活性抑制率接近80%维格列汀和沙格列汀对DPP-4的抑制100806040200-2004812162024给药后时间(h)血浆DPP-4抑制(%)安慰剂维格列汀50mg维格列汀100mg100806040200-2004812162024给药

9、后时间(h)血浆DPP-4抑制(%)安慰剂沙格列汀5mgDeacon CF. et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Jan;13(1):7-18. Bergman AJ,et al. Clin Ther. 2006 Jan;28(1):55-72.Heise T,et al. Diabetes Obes Metab. 2009 Aug;11(8):786-94. 一项随机、双盲、安慰剂对照研究，70例健康志愿者接受多种剂量西格列汀或安慰剂，评估西格列汀的药代动力学、药效学和安全性。西格列汀100mg QD给药后24小时DPP-4抑制率为88.6%一项随机、双盲、安慰

10、剂对照研究。47例T2DM患者接受利格列汀1mg、2.5mg、5mg、10mg或安慰剂治疗28天，评估利格列汀的药代药动特性等利格列汀10mg QD给药后24小时DPP-4抑制率为88%西格列汀和利格列汀对DPP-4的抑制100806040200-2004812162024给药后时间(h)血浆DPP-4抑制(%)10080604020001224100 300 5007008009001000血浆DPP-4抑制(%)给药后时间(h)安慰剂利格列汀2.5mg利格列汀5mg利格列汀10mg安慰剂西格列汀100mgKapoor S, et al. Diabetalogia 2012;55(4);91

11、5-925.*p0.05 *p0.01 *p0.001 与安慰剂比较阿格列汀25mg n=25安慰剂 n=24-101234567802468101214时间（h）GLP-1 (pmol/L)*-10123456780510152025胰高糖素（ng/L）时间（h）*一项为期16周的随机双盲安慰剂对照研究，共70例T2DM患者接受阿格列汀吡格列酮或安慰剂治疗，患者分为三组：阿格列汀（N=25），阿格列汀+吡格列酮（N=21），安慰剂（N=24），评估阿格列汀对血脂等参数的改变情况。阿格列汀显著增加餐后GLP-1水平的同时显著降低胰高糖素水平Balas B, et al. J Clin Endo

12、crinol Metab. 2007; 92: 12491255Henry RR,et al. Diabetes Obes Metab. 2011 Sep;13(9):850-8.一项随机、双盲研究。入选16名2型糖尿病患者，在不同日给予单剂口服维格列汀100 mg或安慰剂，监测GLP-1 水平。一项为期12周的随机、双盲、安慰剂平行对照研究，36例T2DM患者，随机接受沙格列汀5mg或安慰剂治疗，评估胰岛素等分泌情况。维格列汀和沙格列汀增加餐后GLP-1水平沙格列汀5mg安慰剂543210180 210 240 270 300360420480时间（min）GLP-1(pmol/L)治疗12

13、周维格列汀100mg安慰剂2016128405PM8PM11PM2AM5AM8AMGLP-1(pmol/L)时间* * *p0.05进餐口服75mg葡萄糖Bock G,et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2010 Aug;73(2):189-96.Rauch T,et al. Diabetes Ther. 2012 Nov;3(1):10一项随机、双盲、安慰剂平行对照研究，22例IFG患者接受标准晚餐后于次日早餐前随机接受西格列汀100mg或安慰剂治疗，评估胰岛素、GLP-1等变化情况。一项多中心、随机、双盲、IIA期研究，80例T2DM患者接受利格列汀5mg或安慰剂治

14、疗，在糖耐量试验后通过高糖钳夹评估胰岛素、GLP-1等变化情况西格列汀和利格列汀增加餐后GLP-1水平西格列汀100mg安慰剂840-60060120180240300360GLP-1(pmol/L)时间(分钟)治疗8周进餐利格列汀5mg安慰剂30252015105000.51.01.52.02.53.0时间(小时)GLP-1(pmol/L)治疗28天进餐Baetta R, et al. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467DPP-4抑制剂药效学特点的比较参数西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀给药剂量100 mg od50 mg bid 5 mg od25 mg

15、od5mg od体外DPP4抑制浓度(nmol/L)IC50：19IC50：62IC50：50IC50：24IC50：1DPP4选择性选择性抑制DPP4超过DPP-8/9的倍数26001001001400010000选择性抑制DPP4超过FAP的倍数5550300400014000100对血浆DPP4活性功效(多剂量给药)在100mg od剂量下经过24小时抑制率80%在50mg bid剂量下经过24小时抑制率80%在5mg bid剂量下经过24小时抑制率70%在25mg od剂量下经过24小时抑制率80%在5mg od剂量下经过24小时抑制率80%对活性GLP-1水平的功效100mg od增

16、加2倍50mg bid增加3倍2.5mg od增加1.5-3倍25mg (单剂口服)增加2-3倍25mg (单剂口服)增加4倍Messori A,et al. Diabetes Ther. 2014 Jun;5(1):341-4.一项基于系统性综述进行治疗等效性分析的研究，旨在评估不同DPP-4抑制剂单药或联用二甲双胍治疗2型糖尿病的等效性。研究终点是HbA1c自基线改变值。阿格列汀利格列汀沙格列汀西格列汀维格列汀-1-0.25-0.75-1.500.25-1.250.75-0.50.51相对治疗效果HbA1c(%)DPP-4抑制剂更好安慰剂更好单药治疗单药治疗，阿格列汀疗效与利格列汀、西格列

17、汀和维格列汀等效，沙格列汀未满足等效标准Messori A,et al. Diabetes Ther. 2014 Jun;5(1):341-4.一项基于系统性综述进行治疗等效性分析的研究，旨在评估不同DPP-4抑制剂单药或联用二甲双胍治疗2型糖尿病的等效性。研究终点是HbA1c自基线改变值。阿格列汀利格列汀沙格列汀西格列汀维格列汀-1-0.25-0.75-1.500.25-1.250.75-0.50.51相对治疗效果HbA1c(%)DPP-4抑制剂更好安慰剂更好与二甲双胍联合治疗联合二甲双胍治疗，阿格列汀的优效性不能排除不同DPP-4抑制剂对于低血糖和体重作用相似1.Gooen K , et al. Diabetes Obes Metab.2012 Dec;14(12):1061-72. 2.Aroda VR , et al. Clin Ther.2012 Jun;34(6):1247-1258.e22.西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀-1.0 -0.5 0.0 0.5-0.29-0.61,0.03-0.16-0.92,0.60-0.64-1.11,-0.16-0.30-0.90,0.30体重变化（kg）亚组试验组事