ACEI在糖尿病肾病中应用

1、ACEI在糖尿病肾病中应用ACEI在糖尿病肾病中应用欧洲：糖尿病致ESRD的发病率Raine AEG. Diabetologia 1993;36:1099-1104.新病人数5000400030002000100001970 1972 1974 1976 1978 1980 1982 1984 1986 1990 年ACEI在糖尿病肾病中应用内 容糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制 为什么用？ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究 怎样用？存在的问题及对策 积极降压安全吗？ GFR下降、SCr上升？ 高钾血症？ 肾功能不全患者怎样使用？ACEI在糖尿病肾病中应用内 容糖尿病肾病发病机制和糖尿

2、病肾病发病机制和ACEIACEI的作用机制的作用机制 为什么用？ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究 怎样用？存在的问题及对策 积极降压安全吗？ GFR下降、SCr上升？ 高钾血症？ 肾功能不全患者怎样使用？ACEI在糖尿病肾病中应用糖尿病肾病病理改变(1) ACEI在糖尿病肾病中应用糖尿病肾病病理改变(2)ACEI在糖尿病肾病中应用糖尿病肾病病理改变(3)ACEI在糖尿病肾病中应用糖尿病肾病病理改变(3)ACEI在糖尿病肾病中应用糖尿病肾病发病机制（糖尿病肾病发病机制（1） 血流动力学改变血流动力学改变 高糖、高胰岛素血症等高糖、高胰岛素血症等 肾血流量肾血流量 GFR 肾小球滤过屏障的改变

3、肾小球滤过屏障的改变 GBM中硫酸蛋白聚糖中硫酸蛋白聚糖 电荷屏障受损电荷屏障受损 高糖导致肾小球硬化的分子机制高糖导致肾小球硬化的分子机制ACEI在糖尿病肾病中应用High glucose-induced tissue injuryHGAGE-RMAPKECM AccumulationapoptosisproliferationNucleusAltered Gene TranscriptionROScytoplasmTGF-b1ECMModified from Ha H & Lee HB:KI 58, Suppl 77:S19-S25, 2000GDPPKCAGENF-kBAP-1?

4、SP1ARGFATAGEProteinsROSHGACEI在糖尿病肾病中应用ECM降解降解ECM合成合成MMPs /TIMPs uPA,tPA /PAI 纤维蛋白原纤维蛋白原胶元蛋白胶元蛋白层粘蛋白层粘蛋白HG/TGF-B1/AGEACEI在糖尿病肾病中应用MMP2MMP9TIMP2TIMP1MMPs/TIMPs在在db/db鼠肾脏中的表达和活性鼠肾脏中的表达和活性 db/m db/db db/m db/dbMMP2MMP9db/m db/dbACEI在糖尿病肾病中应用PAI-1uPAtPAGAPDH C HG TGF-B130mM2ng/mlHG/TGF-B1对对PA系统系统mRNA表达的影

5、响表达的影响ACEI在糖尿病肾病中应用ACEI肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)心血管系统: 血管收缩 心肌肥厚 重塑肾脏: 肾素 水钠潴留肾上腺素: 醛固酮 儿茶酚胺脑: 交感兴奋 ADH血管紧张素原乳糜酶、组织蛋白酶血管紧张素血管紧张素 AT-1 AT-2 AT-4血管收缩PAI-1EDHF内皮素氧应切力无活性肽缓激肽血管舒张t-PANO前列环素氧应切力ACETabibiazar R,2001ACEI在糖尿病肾病中应用Valentino VA et al. Arch Intern Med 1991;151:2367-2372.主要扩张出球小动脉肾小球肾小球囊入球小动脉出球小动脉肾小球

6、囊内压 白蛋白排出率ACEI对肾小球出、入球小动脉的扩张ACEI在糖尿病肾病中应用ACEIACEI的其他作用：的其他作用：1. 1. 改善肾小球滤过膜选择通透性改善肾小球滤过膜选择通透性 A能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性。能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性。 ACEI 阻断了阻断了A生成，故能减少尿蛋白、尤其大分子蛋白生成，故能减少尿蛋白、尤其大分子蛋白 滤过滤过2. 2. 减少肾小球内细胞外基质减少肾小球内细胞外基质(ECM(ECM）蓄积）蓄积 AA刺激肾小球系膜细胞增生刺激肾小球系膜细胞增生 ECMECM产生过多产生过多 AA刺激纤溶酶原激活剂抑制物（刺激纤溶酶

7、原激活剂抑制物（PAIPAI）生成）生成 纤溶酶原激活剂纤溶酶原激活剂tPAtPA被抑制被抑制 纤溶酶及基质金属蛋白酶（纤溶酶及基质金属蛋白酶（MMPMMP）产生减少）产生减少 ECMECM降解减少降解减少 ACEIACEI阻断了阻断了AA的上述作用，减少的上述作用，减少ECMECM蓄积蓄积ACEI在糖尿病肾病中应用糖尿病肾损害的临床与病理联系糖尿病肾损害的临床与病理联系 分分 期期 GFR UAE GFR UAE 血压血压 主要病理改变主要病理改变 期期 肾小球高滤过期肾小球高滤过期 正常正常 正常正常 - - 肾小球肥大肾小球肥大 期期 间断白蛋白尿期间断白蛋白尿期 或或 休息正常休息正常

8、 肾小球系膜基质肾小球系膜基质 正常正常 运动后运动后 正常正常 增宽，增宽，GBMGBM增厚增厚 期期 早期糖尿病肾病期早期糖尿病肾病期 大致大致 持续持续 正常正常 上述病变加重上述病变加重 正常正常 尿蛋白尿蛋白(-) (-) 或或 期期 临床糖尿病肾病期临床糖尿病肾病期 渐渐 尿蛋白尿蛋白(+)(+) 上述病变更重上述病变更重 大量蛋白尿大量蛋白尿 部分肾小球硬化部分肾小球硬化 期期 肾功能衰竭期肾功能衰竭期 大量蛋白尿大量蛋白尿 肾小球硬化荒废肾小球硬化荒废 逐渐逐渐 ACEI在糖尿病肾病中应用肾小球毛细血管高压肾小球毛细血管高压肾小球对大分子物质通透性肾小球对大分子物质通透性蛋白质

9、在近端曲管被浓缩蛋白质在近端曲管被浓缩大量蛋白质被肾小管重吸收大量蛋白质被肾小管重吸收内溶酶体与内浆网大量蛋白堆积内溶酶体与内浆网大量蛋白堆积刺激炎症和血管活性基因刺激炎症和血管活性基因成纤维细胞增殖成纤维细胞增殖间质炎症反应间质炎症反应合成细胞外基质合成细胞外基质肾疤痕化肾疤痕化图图. 蛋白尿促进肾损害的机理蛋白尿促进肾损害的机理ACEI在糖尿病肾病中应用高血压高血压蛋白尿蛋白尿肾小球损伤肾小球损伤肾小管损伤肾小管损伤GFR降低降低高血压、蛋白尿与高血压、蛋白尿与GFRGFR降低之间的关系降低之间的关系ACEI在糖尿病肾病中应用蛋白尿与 糖尿病肾病蛋白尿与肾衰发病率关系10080604020

10、00 1 2 3 4 52型糖尿病1型糖尿病肾衰发生率(%)蛋白尿发生后 (年)ACEI在糖尿病肾病中应用Schmitz A, Vaeth M. Diab Med 1988;5:126-134.510确诊后时间确诊后时间 (年年)生存率生存率尿白蛋白浓度尿白蛋白浓度 ( g/mL) 1516-4041-200ACEI在糖尿病肾病中应用 2型糖尿病中高血压/蛋白尿与死亡率关系死亡率1,0005000P- H- P- H+ P+ H- P+ H+P- H-P- H+ P+ H- P+ H+男性女性Wang SL et al. Diabetes Care 1996;19:305-312.ACEI在糖

11、尿病肾病中应用蛋白尿和高血压是导致糖尿病肾病肾功能恶化的主要危险因子，与患者死亡率密切相关。PARADE(Proteinuria,Albuminuria,Risk Assessment,Detection,Elimination)报告认为: 降压药物应同时具备降血压和减少蛋白尿的双重功效ACEI在糖尿病肾病中应用常用降压药对尿微量白蛋白的降低作用比较*ACE抑制剂 钙通道阻滞剂 受体阻滞剂 对照蛋白尿白蛋白尿与基线比的对数改变相比钙通道阻滞剂，相比对照组，* 汇总汇总100项、涉及项、涉及2494例例2型糖尿病病人的临床研究型糖尿病病人的临床研究ACEI在糖尿病肾病中应用5 5101515GF

12、Rml/min8080604020Bp 165/110Bp 135/85ACEI非非ACEI时间（年）时间（年）控制血压对肾损害进展速度的影响控制血压对肾损害进展速度的影响0ACEI在糖尿病肾病中应用糖尿病肾病/蛋白尿治疗指南一览治疗指南ADA,2001AHA,1999欧洲糖尿病政策组,1999WHO-ISH,1999JNC-VI,1997ADA共识,1993BP目标(mmHg)130/85130/85130/80130/85最适 120/80“最适目标 未知”开始药物治疗BP(mmHg)140/90140/90130/85140/90 一线用药ACEI(所有糖尿病肾病;T2D和微量白蛋白尿伴

13、高血压；微量白蛋白尿伴或不伴高血压)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病,高血压,微量白蛋白糖尿病) 二线用药BB襻利尿剂利尿剂,BB,ARB利尿剂,CCB阻滞剂,ARB利尿剂,CCB,BBACEI在糖尿病肾病中应用内 容糖尿病肾病发病机制和糖尿病肾病发病机制和ACEIACEI的作用机制的作用机制 对血流动力学的影响 对ECM的影响 对蛋白尿、高血压的作用ACEIACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究在防治糖尿病肾病中的临床研究 怎样用？存在的问题及对策 积极降压安全吗？ GFR下降、SCr上升？ 高钾血症？ 肾功能不全患者

14、怎样使用？ACEI在糖尿病肾病中应用糖尿病肾病患者血压控制的目标？ACEI在糖尿病肾病中应用降压剂量降压剂量肾保护剂量肾保护剂量药物降压剂量和肾保护剂量与血压的关系药物降压剂量和肾保护剂量与血压的关系示意图示意图MAP mmHg1201101009080ACEI在糖尿病肾病中应用ACEI类用于保护肾脏的剂量类用于保护肾脏的剂量雷米普利（雷米普利（ramipril） 2.5mg/d，10mg/d依钠普利（依钠普利（enalapril） 5mg/d苯那普利（苯那普利（benazepril） 10mg/d，40mg/d卡托普利（卡托普利（captopril） 75mg/d赖诺普利（赖诺普利（Lisi

15、nopril）5mg/d，20mg/d上述剂量缺乏肾保护的目标值上述剂量缺乏肾保护的目标值ACEI在糖尿病肾病中应用相关的临床研究一览u 与肾病进展相关 主要终点w ABCD研究(Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes Trial)w MDRD研究 (Modification of Dietary Protein in Renal Disease Trial)w Bakris Diabetes Trialw Captopril Trialw Lebovitz Diabetes Trial 次要终点w UKPDS (United Kingdo

16、m Prospective Diabetes Study)w HOT研究 (Hypertension Optimal Treatment Trial)w HOPE研究 (Heart Outcomes Prevention Evaluation)w 心血管试验w FACET(Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Event Trial)w Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe)w SHEP (Hypertension in the Elderly)ACEI在糖尿病肾病中应用UKPDS重要发现：严格控制

17、血压与非严格控制血压对2型糖尿病的影响 严格控制血压 非严格控制血压 (N=758) (N=390)血压控制目标(mmHg) 150/85 180/105实际血压控制水平(mmHg) 144/82 154/87与非严格控制血压相比，严格控制对临床终点发生危险的降低（%）死亡 -32（-51-6） *糖尿病相关终点 -24（-38-8） *中风 -44（-65-11）*微血管终点 -37（-56-11）* ACEI在糖尿病肾病中应用UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大严格降压比强化降糖对心血管事件的影响0-10-20-30-40-50临床事件下降（%）*与强化血糖控制相比， 病例数N1428

18、Tight Glucose Control强化血糖控制Tight BP Control严格血压控制中风任何糖尿病终点糖尿病死亡微血管并发症ACEI在糖尿病肾病中应用MDRD研究：严格降压( 125/75mmHg) 进一步延缓肾病进展普通降压严格降压(n=407) (n=430) 病人年龄 18-60岁 140/90 (mmHg) 125/75 (mmHg) 61岁 160/90 (mmHg) 135/80 (mmHg) 用药情况 n%n%ACE抑制剂1293221851*钙通道阻断剂1213017440*-阻滞剂1243012830利尿剂1694221650*其他 7017 8921* 常规降

19、压与严格降压组比较方差检验值 P ACEI在糖尿病肾病中应用MDRD研究-16-14-12-10-8-6-4-200-250250-10001000-3000起始GFR (92mm Hg MAP)结束GFR (92mm Hg MAP) *：与起始GFR下降比，P0.05; #：与微量蛋白尿较少但GFR下降相比，P0.05;MAP:平均动脉压。*#蛋白尿，mg/dGFR,Ml/minACEI在糖尿病肾病中应用糖尿病肾病/蛋白尿治疗指南一览治疗指南ADA,2001AHA,1999欧洲糖尿病政策组,1999WHO-ISH,1999JNC-VI,1997ADA共识,1993BP目标(mmHg)130/

20、85130/85130/80130/85mmHg 列入药物治疗 BP140-159/90-99mmHg 与非DM重度高血压(BP180/110mmHg) 同等治疗 美国JNC V 1999 WHO国际高血压协会 中国高血压防治指南ACEI在糖尿病肾病中应用糖尿病肾病患者蛋白尿控制的目标？糖尿病肾病患者蛋白尿控制的目标？ACEI在糖尿病肾病中应用* 从微量白蛋白出现即开始应用* 用药目的： 降低系统高血压 减少尿蛋白 延缓肾损害进展* 近期的临床研究证实: 蛋白尿较基线水平降低30%可显 著延缓肾病的进展ACEI在糖尿病肾病中应用内 容糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制 对血流动力学的影响

21、对ECM的影响 对蛋白尿、高血压的作用ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究 血压控制的目标 蛋白尿的目标存在的问题及对策存在的问题及对策 严格降压安全吗？ GFR下降、SCr上升？ 高钾血症？ 肾功能不全患者怎样使用？ACEI在糖尿病肾病中应用严格降压安全吗？ACEI在糖尿病肾病中应用进一步降压是否会增加急性心脏或神经系统并发症，降低心血管系统的长期益处? 过去5年发表的文献（包括HOT与UKPDS38） 均表明: 在2型糖尿病合并高血压的病人中,血压降至 85mmHg的水平并不增加心血管与肾脏的 不良反应ACEI在糖尿病肾病中应用单药治疗一般不能达到强化降压的目标 在糖尿病和/或肾功能不全患

22、者的降压方案中 应首选 ACE抑制剂，并在此基础上联合其它 降压药物ACEI在糖尿病肾病中应用ACEI引起高钾血症？引起高钾血症？ACEI在糖尿病肾病中应用血肌酐133mol/LdL)长效ACEI心衰血肌酐133mol/L同时使用利尿剂0 1 2 3 4 5 6 7相对危险ACEI与高钾血症的危险因素及相对危险度ACEI在糖尿病肾病中应用ACEI治疗出现高血钾的危险性:总体趋势 发生率: -中-重度肾功能不全患者用ACEI或ARB阻断 RAS系统后发生高血钾的危险性2%; 增加幅度: -血肌酐在133-265mol/L(1.5-3mg/L),ACEI mmol/L。 -应用最大剂量的ARBmm

23、ol/L。ACEI在糖尿病肾病中应用 ACEI治疗出现高血钾的几个因素 摄入过多:如大量进食干果、蔬菜和使用代钠钾盐; 排出太少: GFR小于20ml/min时,血钾清除率下降. 醛固酮产生减少和同时使用非类固醇类抗炎药; 存在钾离子从细胞内向细胞外的转移ACEI在糖尿病肾病中应用 ACEI引起血肌酐升高？ACEI在糖尿病肾病中应用长期应用ACEI引起的治疗开始时或持续存在的肾小球滤过率(GFR)下降是可逆的血压（mmHg)12511510595基线治疗1月 治疗6年停用ACEI+可乐定(1月)*GFR (mL/min)90806560基线治疗1月治疗6年 停用ACEI+可乐定(1月)*857

24、07523例2型糖尿病接受ACEI治疗（平均5.6年）对血压和GFR的影响；停用ACEI后加用可乐定维持血压, 但GFR恢复至基线水平* 相比基线, P0.05* 相比基线, P0.05ACEI在糖尿病肾病中应用256(2.9)239(2.7)221(2.5)203(2.3)186(2.1)168(1.9)150(1.7)133(1.5)115(1.3)97(1.1)80(0.9)62(0.7)基线 1 2 3 4周(A)肾功能正常伴血容量减少，心衰或双侧肾动脉狭窄；(B)肾功能异常但无A组伴随情况；(C)正常肾功能者血肌酐水平.mol/L(mg/dL)开始使用ACEI或ARBABC不同肾功能

25、接受ACEI/ARB治疗后血肌酐水平的改变ACEI在糖尿病肾病中应用阻断RAS出现Scr急性升高时需要考虑的因素 有效血容量下降 过度利尿、非利尿作用所致的血容量丢失、 肾病综合征、心衰 使用非甾体类抗炎药(NSAIDS) 伴或不伴血脂异常的老人(65岁)mg/dL，伴或不伴 (1)DM (2)CHF (3)既往长期高血压史ACEI在糖尿病肾病中应用 肾功能不全时怎样使用肾功能不全时怎样使用ACEI？ACEI在糖尿病肾病中应用CRF患者应用ACEI的策略1. 对Scr133309mol/L的慢性肾衰患者,应用ACEI对改善肾脏病的进展是有益的,控制血压的目标值为130/80-85mmHg;2.

26、 在应用ACEI中,若Scr不升高或升高30%可继续使用,观察Scr变化;3. 应用ACEI中,若Scr升高30%,降低ACEI剂量,加用其它降压药物,使BP维持靶目标,并使Scr升高309 dL)时应用ACEI应谨慎ACEI在糖尿病肾病中应用终末期肾病能否应用终末期肾病能否应用ACEIACEI* 保护残留肾功能的重要性保护残留肾功能的重要性* ACEI应当使用，但需密切监测血钾应当使用，但需密切监测血钾ACEI在糖尿病肾病中应用The current practice of avoiding ACE inhibitors in severe renal failure, to prevent

27、 further renal impairment and hyperkalaemia, is no longer justified.(Ruggenenti P, Lancet 1999,354:359)严重肾衰患者应避免使用严重肾衰患者应避免使用ACE抑制剂以防止进一抑制剂以防止进一步肾损害和高钾血症的作法已不再是正确的。步肾损害和高钾血症的作法已不再是正确的。ACEI在糖尿病肾病中应用对肾功能不全患者的特殊考虑w 肾脏排泄为主的降压药物应调整剂量w 肝肾双通道排泄的降压药物可以优先考虑w 增加ACE抑制剂剂量可能获得额外益处ACEI在糖尿病肾病中应用机 制蒙诺唯一双通道代偿清除的ACE抑

28、制剂蒙诺肾排泄44%肝排泄46%在各种人群中，蒙诺经肝肾代偿清除ACEI在糖尿病肾病中应用DN患者ACEI的应用策略: 开始ACEI治疗血肌酐无变化血肌酐增加大于或等于50%逐渐调整药物剂量直到血压达到130/85达到目标血压血压达不到控制目标23周后复查血肌酐继续应用ACEI;或加其它降压药,控制到目标血压排除低灌注状态34周后查电解质、血肌酐血肌酐增加30%2-3周后复查肌酐和电解质若稳定,每年复查1次;如果有低灌注状态,检查间隔应缩短将ACEI用量减半或加其它降压药控制到目标血压4周后复查;如果稳定,1年复查1次;如果30%,停用ACEI改用其它药物控制血压若肌酐增加30%,血压达到目标

29、,每年复查1次肌酐如果肌酐增加30%,血压没有达到控制目标加其它药物使血压达到目标3-4周后复查血肌酐如果肌酐增加30%,ACEI减50%的量,并加用其它降压药做血管造影排除双侧肾动脉狭窄血肌酐30%,无电解质改变12周后电解质和肌酐微白蛋白尿微白蛋白尿血压超过目标值血压超过目标值ACEI在糖尿病肾病中应用总 结糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制 对血流动力学的影响 对ECM的影响 对蛋白尿、高血压的作用ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究 血压的目标 蛋白尿的目标存在的问题及对策 严格降压安全吗？ GFR下降、SCr上升？ 高钾血症？ 肾功能不全患者怎样使用？ACEI在糖尿病肾病中应用A

30、CEI在糖尿病肾病中应用ARB的作用机制的作用机制血管收缩血管收缩血压调节血压调节醛固酮分泌醛固酮分泌缓激肽缓激肽P物质物质脑啡肽脑啡肽胃促胰酶胃促胰酶CAGECathepsin G交感神经激活交感神经激活血管紧张素原血管紧张素原A IA IIARB 非非-ACE*ACE无活性的碎裂片段无活性的碎裂片段肾素肾素AII受体受体(AT1亚型亚型)ACEI在糖尿病肾病中应用Effects of AT1-receptor blockade on vascular tone and cell growth under consideration of the additional effects of the AT2-receptorLosartanValsartan IrbesartanCandesartanANG IIANG IIAT2VasoconstrictionGrowthGrowthDifferentiationRegen