伊立替康安全性管理

1、伊立替康安全性管理伊立替康安全性管理齐鲁制药齐鲁制药王红敏王红敏伊立替康的临床应用广泛伊立替康的临床应用广泛转移性大肠癌；转移性大肠癌；其他晚期肿瘤如：胃癌、肺癌、胰腺癌、其他晚期肿瘤如：胃癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢上皮细胞癌。宫颈癌、卵巢上皮细胞癌。伊立替康作用机制伊立替康作用机制 伊立替康是喜树碱的半合成衍生物伊立替康是喜树碱的半合成衍生物 体内活化成代谢物体内活化成代谢物SN38，活性为伊立替康的，活性为伊立替康的1001000倍倍 拓扑异构酶拓扑异构酶 I 抑制剂抑制剂 拓扑异构酶拓扑异构酶 I-DNA 的复合形式的复合形式 抑制抑制DNA单链断裂后的修复单链断裂后的修复 双链断裂

2、最后导致细胞死亡双链断裂最后导致细胞死亡 主要作用在细胞周期主要作用在细胞周期S期期伊立替康伊立替康前体药物前体药物 化学名：(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-(4-哌啶基哌啶)羰基-1H-吡喃并3,4:6,7吲哚嗪1,2b喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮盐酸盐三水合物。4119413吡喃1吲哚嗪喹啉121467哌啶IrinotecanIrinotecanABCB1 ABCC1ABCC2 ABCG2SN-38UGT1A1UGT1A7UGT1A9SN-38GSN-38GUGT1A1UGT1A7UGT1A9由胆汁分泌由胆汁分泌入肠道入肠道APCNPCSN-38SN-38CYP

3、3A4CYP3A5ABCB1 ABCC1ABCC2 ABCG2CES1CES2肝细胞膜肝细胞膜伊立替康代谢过程伊立替康代谢过程肠道细菌产肠道细菌产生的生的-葡萄葡萄糖醛酸酶糖醛酸酶UGT1A1 是一种什么酶是一种什么酶 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs)是一大类能催化葡萄糖醛酸与亲核底物结合的膜结合酶，主要存在于肝脏 人类的UGTs被分为UGT1，UGT2两个家族 UGT1的基因至少包括13个亚型：UGT1A1，UGT1A3-10，UGT1A2P、UGT1A11P、UGT1A12P、UGT1A13P UDP-葡萄糖醛基转移酶 1A1（简称UGT1A1 ） ，参与多种物质的葡萄糖醛基化，这一

4、结合反应的目的在于增加底物的水溶性，增加从胆汁和尿液中的排泄量，达到物质代谢、解毒的目的。7UGT1A1UGT1A1 *1 A(TA)6 TAAUGT1A1 *27 686 CAUGT1A1 *29 1099 ACUGT1A1 *6 211GA UGT1A1 *28 A(TA)7 TAAUGT1A1 *33 A(TA)5 TAAUGT1A1 *34 A(TA)8 TAAUGT1A1 G-3156A启动子区EXONGenet Med 2009:11(1):2134不同人群的发生基因型或突变概率略有不同！不同人群的发生基因型或突变概率略有不同！粒细胞降低粒细胞降低腹泻腹泻UGT1A1 启动子区变异

5、型的命名启动子区变异型的命名 6/6型：型：UGT1A1 *1 *1，最为常见，且活，最为常见，且活性较强，又称为性较强，又称为野生型野生型 6/7型：型：UGT1A1 *1 *28，活性略有降低，活性略有降低，又称为又称为杂合子突变型杂合子突变型 7/7型：型：UGT1A1 *28 *28，最少见，活性，最少见，活性最低，又称为最低，又称为纯合子突变型纯合子突变型 UGT1A1 启动子的不同变异型来自先天遗传，启动子的不同变异型来自先天遗传，并非患结直肠癌后所产生的突变并非患结直肠癌后所产生的突变强细胞毒性无毒性代谢酶毒副作用产生机理：伊立替康伊立替康的毒副作用预测的毒副作用预测 J Nat

6、l Cancer Inst, 2007. 99(17): p. 1290-5 FDA要求在伊立替康药品标签上加入警示，UGT1A1*28突变容易使患者产生中性白血球减少，要求临床医师慎重考虑给药剂量并建议患者在使用伊立替康前先检测是否带有UGT1A1*28突变。UGT1A1突变型 UGT1A1*28低酶活，不能完全代谢UGT1A1 TA 重复序列与伊立替康重复序列与伊立替康35.716.38.6051015202530354045506/66/77/7P=0.007UGT1A1 genotype% grade 4/5 neutropeniaN=52441.933.814.30510152025

7、303540456/66/77/7UGT1A1 genotypeObjective response (%)P=0.045From McLeod et al, 2004王岩等王岩等. 中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志 2007; 29(12):913-918.患者Liu CY, et al. Cancer 2008; 112:1932-1940.王岩等. 中华肿瘤杂志 2007; 29(12):913-918.Kohne CH, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4856-4865.Douillard JY, et al. Lancet 2000; 35:1041-1047.3

8、/4级腹泻发生率中国人的数据欧美人的数据*该研究中伊立替康为小剂量给药Shulman K, et al. Cancer 2011DOI:10.1002/cncr.25735.王岩等王岩等. 中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志 2007; 29(12):913-918.迟发性腹泻的规范处理迟发性腹泻的规范处理l 发生第一次腹泻时立刻服用洛哌丁胺发生第一次腹泻时立刻服用洛哌丁胺 4mg 4mg口服，以后口服，以后2h2h一次，一次一次，一次2mg2mg直到稀便直到稀便后继续使用后继续使用12h12h。洛哌丁胺最多使用。洛哌丁胺最多使用48h48h；l 使用洛哌丁胺腹泻次数不减少且加重时，应采取以下措施：使用

9、洛哌丁胺腹泻次数不减少且加重时，应采取以下措施： 1. 1.抑制消化液分泌，减少消化液生成：抑制消化液分泌，减少消化液生成： 奥曲肽：奥曲肽：度腹泻度腹泻 0.1-0.15mg 0.1-0.15mg，皮下注射，皮下注射，8-12h8-12h一次；一次； - -腹泻腹泻 0.4-0.5mg+ 0.4-0.5mg+生理盐水生理盐水250ml250ml，缓慢静脉滴，缓慢静脉滴 注注4h4h， 8-12h 8-12h一次。一次。 2. 2.减少肠蠕动，增加水、电解质吸收：减少肠蠕动，增加水、电解质吸收： 复方苯乙哌啶：复方苯乙哌啶：2 2片片 / /次，次，3 3次次/ /天。天。 3. 3.吸附肠腔

10、有害物质吸附肠腔有害物质SN-38SN-38：思密达、活性炭等。：思密达、活性炭等。 通过上述处理，通过上述处理，90%90%以上的患者大便次数显著减少，以上的患者大便次数显著减少，3-53-5天基本恢复正常。天基本恢复正常。IVIV度腹泻的处理度腹泻的处理l奥曲肽大剂量使用，苯乙哌啶、活性炭等继续使用；奥曲肽大剂量使用，苯乙哌啶、活性炭等继续使用；l应及时采取以下措施：应及时采取以下措施：l静脉补液，保持水、电解质和酸碱平衡静脉补液，保持水、电解质和酸碱平衡 ，对症治疗；，对症治疗；l口服或静脉滴注抗生素：口服或静脉滴注抗生素： 抑制肠道细菌生长，减少细菌所产生的抑制肠道细菌生长，减少细菌所

11、产生的- - 葡萄糖醛酸酶，使肠腔内的葡萄糖醛酸酶，使肠腔内的SN-38G SN-38G 不能转不能转化为化为SN-38 SN-38 ，如庆大霉素、喹诺酮类。，如庆大霉素、喹诺酮类。l增强肠上皮细胞的修复能力，维护肠道组织结构和屏障功能增强肠上皮细胞的修复能力，维护肠道组织结构和屏障功能: : 谷氨酰胺谷氨酰胺 ：3 3粒粒/ /次，每天次，每天3 3次，连服次，连服2 2周。周。l提高肠腔提高肠腔pHpH值，碱性环境下值，碱性环境下SN-38SN-38转变为羧酸盐形式，降低活性：转变为羧酸盐形式，降低活性： 碳酸氢钠片：碳酸氢钠片：2 g/2 g/次次, ,每天每天3 3次次 。l诱导肠上皮

12、细胞产生诱导肠上皮细胞产生UGT1A1UGT1A1，使得排泄至肠道的，使得排泄至肠道的SN-38SN-38经肠道催化生成无活性的经肠道催化生成无活性的SN-38GSN-38G：沙利度胺口服：沙利度胺口服100 mg100 mg，每晚睡前，每晚睡前1 1次，持续次，持续1 1周周 。饮食方面的注意饮食方面的注意l 少吃多餐。少吃多餐。l 不吃易引起腹泻和腹痛的含纤维多的食物：不吃易引起腹泻和腹痛的含纤维多的食物： 包括粗面包、麦片、蔬菜、豆类、干果、瓜果、水果。包括粗面包、麦片、蔬菜、豆类、干果、瓜果、水果。l 多吃含纤维少的食物：多吃含纤维少的食物： 如精面包、精米、面条、奶油麦片、去皮的水果罐头、酸奶、鸡蛋、去皮的如精面包、精米、面条、奶油麦片、去皮的水果罐头、酸奶、鸡蛋、去皮的土豆泥或土豆片、蔬菜汤、去皮鸡肉和鱼肉。土豆泥或土豆片、蔬菜汤、去皮