从临床批件到生产批件

1、从临床批件到生产批件-制药企业如何进行新药临床研究(2011-11-0814:14:04)转载标签：杂谈正文开始王廷春：从临床批件到生产批件-制药企业如何进行新药临床研究主持人：下面请广州搏济新药临床研究中心总经理王廷春总经理，他演讲的题目是：从临床批件到生产批件-制药企业如何进行新药临床研究。谢谢王总给我们报告。王延春：非常感谢受组委会邀请，就新药临床研究给大家做一个交流，我演讲的题目是：从临床批件到生产批件一一制药企业如何进行新药临床研究。大家都知道我们企业搞新药，最终的目的是要拿到质量证书和生产批文，然后上市销售，只有到这个时候，才可以产生利润，在以前所有的都是投入。作为企业如何进行新药

2、研发和临床研究？大致分几个问题跟大家交流：第一个怎么样选临床批件？第二个我拿到这张批件以后用什么样方式进行临床研究？第三个我们如何选择CRO公司，第四个和CRO公司合作当中应该注意哪些问题？新药开发是一个时间很长的过程，我们以前都说美国开发一个新药需要十几年的时间。在几年以前，我们都觉得那是很长的时间，我都觉得是一个不可接受的时间。但是现在不知道大家有没有感受，在中国如果你想搞一个创新药物的话，没有十年时间也是不可能出来的。所以根据这样的情况，对于有一定实力的企业，尤其对于一些营销企业来说，怎么样走一个捷径比较快的取得生产批文，利用别人已经有的研究结果这是比较好的选择。一个项目到立项到拿到临床

3、批件大概需要四五年时间，如果拿到临床批件以后选择这个项目开始进行后续的研究，实际上是为企业赢得了五年的时间。我们在选择临床批件的时候应该注意的一些问题，第一个临床研究批件是国家发的，有一段时间曾经是两年，但是后来药品注射办法修改以后，又改成三年，现在基本上认为临床研究批件从颁发至日起三年内是有效的。如果临床研究批件超过了这个有效期，是需要重新向SPDA申报的。我们在选择临床批件的时候，如果看到临床批件超过了这个时限的话，应该说是不能要的。大家看到这个批件日期是06年的，如果这个项目现在开始进行临床实验，应该说是失效的。第一，操作这个临床实验的时候，很多医院会告诉你，这个批件已经过期了我们不做这

4、个临床实验。第二，如果能把这个环节躲过去，即使你做了临床实验，你报到国家，他也可能会不接受你的临床实验资料，或者说给你退审，这就是一个非常严重的问题。首先要把握临床批件，一定是没有过期的。当然有些临床批件虽然是过期了，但是它已经进行了一定的操作，通常大家用一种方法，先找了药物临床实验机构，先定了方案，先在国家食品药品监督管理局进行备案，如果这种前提下通常大家还是认可的。第二，临床前研究工艺资料与实际是否相一致。因为我们新药开发经历了几个阶段，尤其前些年是比较混乱的阶段，那些天的临床研究批件申报的资料和实际的工艺可能会有出入，特别是07年以前的临床研究批件，这是我们需要注意的。现在任何一个项目，

5、你报产的时候，或者是批产的时候，会对你进行现场核查，就是动态核查。按照你申报资料上写的工艺，要求你做一遍，达到你的质量标准的。如果他实际的工艺和申报的工艺是有出入的话，这个是不会给你发生产批文的。要采取措施，我们要选择一个临床批件，实际上最好的办法是先跟他谈一个初步的意向合同，或者哪怕先支付一些定金也好，让他把工艺告诉你，你做一些验证，这样是比较保险的。第三，新药质量标准，在以往研究开发过程中，有些可能是对大生产情况不是特别了解，把质量标准定得非常高。比如说有些中药他买到了非常地道的药材确实可以达到这样的含量，但是大生产的时候是不一定能够达到这样的要求的，这也是一个要注意的问题。第四，稳定性的

6、问题，不管是中药，还是化药都存在这个问题。按照我们的工艺生产出来的药品，去检验是没有问题的，达到了我们的质量标准的要求。但是过了半年以后，或者一年以后，变了，比如说我们很多中药里面含有挥发性成分这些东西，过了半年或者你在市场上正在销售，你定的有效期两年，药检所抽检发现有效成分降低，判定不合格产品，这样会受到很大的损失，有些化药也是一样的。第五，特殊设备问题，有些药物尤其是很多高等院校这些老师们开发的品种，是根据学校的很多机器设备是比较先进的，他采取了一些比较高精尖的仪器，这些情况可能在大生产的时候不一定能够达得到，看上去是非常漂亮的项目，但是放在你的工厂是不一定合适的，这些都是需要注意的。第六

7、，临床实验的难度，这一块可能是很多人没有想到的。刚才说的药学方面的问题，可能在座的都能够想得很多，但是买一个临床批件，一定要考虑临床实验的难度。这些包括几个方面都要考虑，比如说病种的发病率，疾病的数量，疾病的疗程，还有能力问题，对照药问题，研究费用的问题，这些都是需要我们购买临床批件时候需要考虑的。例如：头抱曲松钠的临床实验要求非常高的，虽然感染是高发的，但是符合国家要求的这些疾病是非常少的。比如要求复方抗生素，要求首先要有细菌，要培养良性，第二细菌要对单方要耐药，第三这个细菌对复方药敏感，第四先用单方用三天没有效才可以用你的复方，这样临床实验难度就非常非常大了。又例如：雷诺嗪的批件，国家明确

8、要求按照一类型做临床实验，要做一二三期，而且雷诺嗪治疗冠心病的，要求做平板运动，这样造成临床实验难度非常大，要病人在跑步机上做一些运动，运动到什么时间，就是出现心绞痛的症状，或者是出现心肌缺血心电图表现为止，因为广州珠江医院有人体检怀疑他是冠心病，就让他做这个运动，做着做着这个人觉得不舒服，结果到ICU抢救，结果抢救没过来，所以类似这样的品种操作起来难度是非常大的。另外，癌症要求的临床实验是非常周的，不仅仅让你观察瘤体大小，有些病人还需要跟踪到他死亡，然后看这个药物和已经上市的药物比较有没有延长这些肿瘤病人的生存时间，这样的项目做起来也是非常难做的。这是氨酸纳泰（音），在中国CT当中要求参考利

9、来设计方案做这个实验，我们尝试用这种方法做临床实验，连续两次就被卡住了，说不能用这种方案。糖尿病人如果吃口服药物不好情况下要打这个药，一组病人是打这个药，另外一组病人打生理盐水，打四个月到六个月，所以这样的项目操作起来非常难的。第六，要收购一个临床批件还要密切注意国外的一些动态，尤其是三类药，这个药品在国外使用情况好不好？疗效好不好？医生反映怎么样？FDA有没有一些新的消息？07年美国FDA发布的药品警示中有很多被认为是非常好的药物也出现了一些不良反应，比如说促红素是治疗贫血的，肾衰的病人贫血很难抑制的，用促红素是可以得到很好的效果。现在用于肿瘤病人，就是化疗引起的贫血，但是这个促红素现在就发

10、现高剂量可以引起心脏和血管的问题，目前我们正在操作一个项目，这个促红素是治疗肿瘤化疗引起的贫血。本来我们以为这个项目是比较容易做的，但是做着做着，突然有一份杂志发表了一篇文章，说打这个促红素可以促进肿瘤的转移，临床医生看到这样一份报告就不乐意做这个实验了，所以关注国外的动态对于选择临床批件也是非常重要的。第七，评估一下中药临床批件还要注意哪些？我想中药1类新药风险是很大的，通常是做成中药注射剂，现在审批起来是难度非常大,要求你从研发每一个环节，包括临床实验，你一定是细心又细心把各种可能的情况都要考虑清楚。另外，关于中药临床批件有五类和六类究竟选什么的问题，实际上六类更符合中医理论的，就是中药复

11、方制剂，五类就是从某一类药里面提取的有效成分。六类可能有更好的疗效，但是目前从科技部导向来说，还是更倾向于更纯的药物。另外八类、九类批件怎么样取舍，中药八类指改剂型。要判断改剂型的药物，或者仿制药物有没有必要投入进行临床二三期研究。第八，评估化药新药的一些药品，买临床批件，尤其是化药要注意一些情况，尤其是三类药（在国外上市，在国内没有上市的）。但是它上市的国家对能不能在中国获得批准是非常重要的。如果美国、日本、欧盟上市的，基本上在中国获得批准的可能性是80%,甚至会更高。但是如果在印度、韩国、包括俄罗斯这些国家上市的，在中国获批准的可能性就大大降低了。第二个问题化药1.5类复方抗生素的研究风险

12、和难度是非常大的。第三个化药3.2类复方临床研究有特殊的要求，会造成研发成本增加。比如罗红霉素分散片，最早拿到批件是03、04年，一直到最近才有一家获批，核批的过程是非常艰难和曲折的。为什么？就是因为它是印度上市的产品，从项目本身来说是一个抗生素加上化痰药，对呼吸系统疾病，细菌感染，然后伴有咳痰的症状是比较有效的。因为这是印度的产品，就是要额外增加更多的研究。头抱嚷腭钠，国家局为了这种复方抗生素专门出了一个文件，指导复方抗生素如何进行研究，在这以前大家做的不是非常规范，但是这个文出来以后，如果按照文的要求来做，这样一个临床实验的投入大概要超过一千万，所以这也是一个很高的门槛，很多人就放弃这个项

13、目了。但是风险和机遇是并存的，头抱嚷腭钠-按照国家44号文第一个做出来的复方抗生素。获得批准以后，据说保证金可以收到几千万人民币，这样的一些项目确实是风险和机遇是并存的。第七，生物制品项目评估，生物制品比较特殊，生物制品从1类到12类都是要求进行一到三期临床实验，上市以后继续进行四期临床实验，病例数是两千例，这些是大家要注意的一些问题。然后13类到15类才是指定型三期临床研究。如果你想买一个1类的生物制品，他很可能看到这个临床批件，他只允许您做一期临床研究，一类的生物制品国家通常是分期审批。大家看到这个批件是就是一个生物制品的7类，可能我做二期三期就行了，实际上也要做一二三期的，三次审批通常不

14、会低于三年时间。作为营销企业如果想选临床批件实验要注意一些问题，我们公司楼上我们邻居其中有一些临床实验是我们帮他们做的，确实取得很好的效益，但是也存在着一些问题，包括营销企业怎么样跟生产企业合作好的问题。所以，我觉得这些品种尽量要选择新药品种去做，不要选择仿制和改剂型，有一个人是我很好的朋友，能不能把我落在企业几个品种转出去，我说为什么转出去？他说这个药厂两个股东，两个股东打起架来，闹矛盾，所以现在生产药品没法生产也没法销售，想转出来。后来我一看全是仿制和改剂型的，我说这样的品种没办法转出来，只有把这个企业收购掉，才有可能品种归到你门下。但是新药是可以安全新药技术转让的要求来进行转让，所以你选

15、择新药来做这些研究，再放到某个厂里面，即使将来给这个企业有什么矛盾，或者白己将来白己有药厂，想转到白己药厂都是有途径可以转出来的。但是在这种情况下也要注意一些问题，你选择这个企业要具备一些基本的条件，包括剂型吻合，能够有相关的技术力量，这是很必要的，另外还要可靠。目前，中国情况生产企业只认药厂，不认最后谁出的钱，谁投资的，都不认，只能落在药厂。还要可控，我们作为营销企业你们一定有很多办法可以控制，不能太离谱了。再一个，选择这个药最好有一定的美誉度，声誉要比较好。第二个大问题，医药企业选择了临床批件以后怎么样进行临床研究？有三种办法可以做。第一种办法白己做，这都是符合要求的，招一些监察员开展临床

16、研究，这些也是可以的。但是我觉得如果要这么做，首先，这个企业要有足够的实力，第二，要有持续的后续项目，如果准备未来几年可能有十个项目，我就建议你白己招一批人马这样做，可能还是一个比较好的选择。第三，就是专业人才。这样做的优点，有利于你的医院以及这些专家建立比较好的关系，通过临床实验，确实提前可以和这些专家把关系建立起来，有利于以后的一些销售，也可能会节省一些成本。缺点就是开始的时候肯定是经验不足，进度也不尽理想，风险还是比较大的。第二种办法，委托销售公司进行临床实验，目前在中国委托基本上是完全委托，跟其他公司签了合同以后，药厂基本上不太介入临床研究的事情，这是一种方式。CRO公司有比较专业化的

17、队伍和网络资源比较丰富，通常比药厂白己做研究周期会有所缩短。仅凭CRO公司，他通常和我们药厂定期的汇报，如果只听这些汇报的话，你可能不能了解这个项目的全貌，有些什么问题你可能也不能够及时地发现。我们推荐的方式还是和CRO公司合作的方式，整个临床实验组织和监察由CRO来做，但是我们药厂一定要有白己人员和CRO公司对接，协调，甚至要对CRO这些工作状况和成果进行稽查，这是非常必要的。目前CRO公司还是比较多的，大体可以分为几类，第一类外资的CRO公司，比如目前在中国有昆泰，有PPD,总部在美国排上市公司，昆泰每年营业收入八九十亿美元，跨国公司全球一百多个国家都有它的办事机构，确实实力非常强大，这一

18、类外资公司在中国目前也有几家。第二类就是合资类型的CRO公司，有一些人员是在国外待过的，对国际多中心，对国外临床实验要求了解得比较多一些。应该说也是一个很好的合作伙伴，但是他们的价格通常是比较高的，无论是外资公司和合资公司，这种价格通常是比较高的，甚至外资公司可以用其高来形容。第三类是本土优秀的CRO公司，但是目前在中国不算非常多，我们认为就是五到十家，甚至不超过五家，也有这样的说法。第四类就是本土普通的CRO公司，有名有姓正在经营的，有些已经死掉了，没有人在干活的可能就更多。在这么几类CRO公司里面我们怎么样选择？主要看它综合的实力，首先就是资金和规模，资金和规模是项目的保障。一个CRO公司

19、如果只是有几个人或者十几个人，实际上都是一个不稳定的CRO公司，因为新药临床实验也是比较漫长的时间。如果进行一二三期临床的话，通常要三年到四年的时间，四年以后这个公司还会不会存在？这都是需要我们考虑的。另外CRO行业本身在蓬勃发展的行业，所以对人才的需要是非常多的，这样造成CRO公司之间相互挖脚也是非常明显的。CRO人员流动也是比较多的，这样也是要注意的。如果一个项目委托给一个CRO公司，这个项目没做完已经换了三波人，这样对项目的质量也是有影响的。第三，要看专业性，首先是既往的经验，看他已经完成了多少项目，有没有完成过同类的项目。一个CRO公司的经验完全靠项目逐渐积累的。再一个就是团队，如果C

20、RO公司有一个完善的架构，对它质量的保证是非常有用处的，通常的CRO公司会有医学部，有监察部门，负责跟医院沟通协调的，会有一个质量控制部门，然后会有一个统计分析部门，分工非常明确的。这样的环环相扣，相互制约，按照流水线，标准的SOP,按照SOP出来的这些东西通常不会有大问题的，如果是一个草台班子那就确实不能保障了。另外CRO公司服务意识也非常重要的，CRO公司确实就是靠服务取胜，通过给药厂或者我们新药申报者提供服务来获得白己的利润和生存的空间，所以这个服务是非常重要的。以上我说的那些所有的方面，你不可以只听CRO公司的营销人员给你介绍，最好是你做一次实地的考察。所以我建议如果你想做一个新药临床

21、实验的项目，可以先通过电话，通过搜集一些CRO公司的信息，然后从里面挑出你认为还可以的CRO公司进行初步的沟通，再从里面挑出一些你认为更好的，可以进行一次实地考察，这样最后再决定你要不要把项目放给谁。另外要提醒，如果你在百度上搜索CRO公司的话，我提醒大家注意的就是排名第一个的往往不是实力最强的那一个，因为现在百度竞价排名搞得非常厉害，谁出钱多谁就可以跑到第一页，这一块是要提醒大家的。如果是国内注册的产品，如果这个产品在中国注册，建议选国内优秀的CRO公司，我把分类的第三类，不建议选那些太小的CRO公司，如果希望在国外注册，建议一定是要选择外资的CRO公司，最起码要选择合资的CRO公司，他们可

22、能对外国，尤其是美国注册的要求可能知道得会更清晰一些，这样就不会走很多弯路。但是不管是选择内资CRO公司，还是外资CRO公司，都离不了我们企业需要有人做跟踪和做稽查，不要过分的相信CRO公司。当然对CRO公司来说，选择了一个有规模的CRO公司，肯定是质量的保证的一部分。第四个，医药企业如何跟CRO公司合作双赢，刚才我听王总的报告，这种项目的洽谈实际上不是价格的谈判，而是一个合作，我觉得非常好。我们研发一个项目，准备买到临床批件，是不是把合同签到CRO公司就万事大吉了，也不是的，确实合同签了以后是合作的开始。首先，我介绍一下中国进行临床研究的现状。目前，中国临床研究可以分成几个阶段，在2000以

23、前就是起步阶段，因为97年、98年的时候才有新药审批办法，那时候国家药监局把地方的批药权利收回国家所有，才要求进行比较规范的临床实验。所以2000年以前都是一个新药临床研究的起步阶段，大家对什么是随机，什么是双盲，怎么样模拟都不清楚。但是甚至连CRO公司都非常少，药厂想做一个什么项目，找医院，医院的研究者也不知道该怎么做。当时曾经和这些医生一起找资料，怎么样确定这些方案，确实那时候是在探索阶段。然后2000年一2006年实际上是一个发展阶段，确实这个临床实验越来越多，但实际上也是一个最混乱的阶段。200吟一200弭怎么混乱？我们当初GDP定得非常好的，但是当初国家药监局对临床实验没有严格监管，

24、做了临床实验以后，报告报给药监局，到新药审批中心，报告写得很漂亮，就批产了，当时批产率是百分之百，所以当时你这个临床实验只要做出来，都可以批，甚至你只要写出来都可以批。因为没有监管所以出现混乱状况，有投机取巧，弄虚作假的，什么样的情况都有。但是从07年以后，这个方向彻底变了。06、07年国家药监局有一个核查，就是大规模的核查，基本上对临床前的进行核查，对临床实验划了一个范围，很多的项目都包含在这个为里面的进行核查。通过这个核查以后，发现了很多的问题，然后从此一下子就变了。变成逐步的规范，我们觉得确实从07年到现在临床实验规范多了，但是同时又有一个倾向，就是矫枉过正，国家药监局连白己审批的药物临

25、床实验机构都不信任了，所以现在就导致你这个新药一旦要上报产，首先要现场核查，做实验的医院进行核查，核查细致到什么程度呢？不是说填了CRO表就够了，以前只看总结报告，现在除了看总结报告，要看统计分析报告，还要看你的数据库，还要到医院看，医院看什么呢？要看你填的CRF表，就是每个病人一本资料，还有看研究病例，如果是住院病例要档案室把住院病例调出来，跟你前面填的CRF表是不是对的，要去核查。另外看CRF表上有验单，看了表还要看电脑里面是不是有存笔，现在核查得这么严格的程度。还有有受施者病人打电话，如果有两三个人说没做过，或者不知道，他就判你这个项目做假。我们曾经有一个项目，我们做的阿昔洛市当初做的生

26、殖器疱疹，有些病人说没做过，他就说病人都不承认，就没想到你这个本身是一个性病，他可能来就诊的时候，本身就留的电话就不真实。所以经过我们反复沟通协调，这个项目保住了，但是电话和病人沟通这个传统一直延续到现在，都没有变。但是现在据我了解他们已经把这个标准降低了，打10个电话，如果有5个说是这样的，他基本上不会再判你这个项目是做假了。从这个角度来看可以看到目前确实对临床研究这一块是矫枉过正，我仅仅举这个例子是操作过程的矫枉过正过程。要找一个上市药物对照，如果找出来跟上市药物疗效相当，那认为是要批的，但是现在不一样了，现在如果想搞一个新药，拿已经上市的药物对照，两个药效没有差异，他就觉得你这个药别上市

27、了。你一定要做出来比已经上市的药物有什么优势，要么你疗效比他好，要么你副作用比它低，我感觉这一块来讲也是有点矫枉过正。国家要求这么严，研究基地怎么样，国家目前临床研究水平怎么样？应该说比07年以前是有大幅度的提高，但是实际来讲中国的临床研究水平与欧美发达国家比还是存在不小的差距。中国某个药厂拿几百万做临床实验了不得了，但是跨国公司一个新药临床要投入一亿美金，两亿美金，这种投入是不一样的。所以这种投入的不一样，就导致了研究者对待项目的认真程度也是不一样的。我们做安定复位子（音），我们给医院提供的费用每例六千块钱人民币，感恩素（音）给的费用记得差不多三千美金，当时我记得汇率差不多是7,就是两万多块

28、钱人民币。研究者主要精力是看病，不是做这些工作，另外他认为你给他的钱不够多，所以他对这个事情上的用心程度是不够的。另外，中国诚信体系欠缺，处罚机制不明确，实际上也是一个问题。目前在中国作为有关药物出了问题找厂家，包括06、07年核查的时候很多项目被干掉了，这个责任谁来担，药厂来担。这些基地，这些医院没有一家被处罚的。当然国家曾经想过取消某两家医院的药物临床实验机构的资质，但是对于不了了之，基本上没有任何一家医院因为做的不规范，或者出现虚假的资料被处罚的。所以这些我觉得也都是限制新药临床水平提高的一些因素，但是目前似乎这个有所改观。据说现在有些医院白己定出来的，如果临床实验这个资料如果做假的话，

29、就取消这个职业医师资格，所以现在还是好很多的。一个临床实验如果要想做好，跟CRO签合同以后，还有许多事情是需要注意。首先作为我们申报者和CRO公司你要明确责任，各司其职，不要认为我这个项目委托CRO了，我就万事大吉了。临床实验责任由谁承担，事情由谁促进，都需要有一个明确的责任。在中国有一个特殊性，临床方案设计由CRO公司来完成的，在欧美国家这类临床实验由药厂由药厂来确定的。中国很多药厂如果借助于研究者力量定这个方案，这个方案确实还是不错的。但是研究者对这个法规的把握往往并不是非常的到位，再加上研究者不愿意花很多精力去考虑这个方案，所以最后定这个方案也不一定是最好的方案。目前中国CRO公司要承担

30、一个额外责任，帮企业把临床实验关。另外，进度，如果委托CRO公司的话，是由CRO公司来做的。第二点，建立顺畅的沟通渠道。临床研究确实是个复杂的系统工程，这个过程中出现各种各样的问题，申报者和CRO公司最好各指定一个项目负责人由他们进行沟通，如果必要两个项目负责人都可以直接汇报给双方的高层，这样发现问题及时解决。第三，事实上共担风险，开发新药一定有它固有的风险，这些风险有时候不是通过委托，或者是一些其他的方式可以规避的。所以一定要实事求是分担风险，不要寄希望于通过一纸合同就把所有的风险推给CRO公司了，那也是不现实的。有些药厂给你多少钱，你保我拿到证书，这是没办法的，这个过程中会遇到很多问题，包括疗效的问题，包括副作用的问题，甚至包括你想不到的问题，只能按照法规的要求对现在审评人员进行把握，但是两三年做出来之后可能它的要求又变了，这也都是需要我们注意的。但是有一个原则，收益和风险应该呈正比，一定要活楚新药开发成功是我们生产企业或者销售企业我们是得到了利润的大头，所以理应我们在承担更多的风险。第四，给予CRO公司合理的利润空间，高价格并不一定有高质量。不要认为我给他一个其高的价格就给你