滋养细胞疾病的诊断及治疗

1、滋养细胞疾病的诊断及治疗滋养细胞疾病的诊断及治疗定义：妊娠滋养细胞疾病(GTDgestationaltrophoblasticdisease,),是胚胎外层的滋养细胞发生异常变化的肿瘤性疾患.1993年WH觑定GT而括：葡萄胎(HMhydatidiformmole),一种良性滋养细胞病变,病变局限于子宫腔内,不侵入肌层,也不转移至远处.侵蚀性葡萄胎(IHMinvasivehydatidiformmole),又称恶性葡萄胎,或破坏性绒毛膜瘤.病变已侵入子宫肌层或转移至近处或远处器官.绒毛膜癌(CCchoriocaicinoma),是一种高度恶性的滋养细胞肿瘤.特点是滋养细胞失去了原来绒毛或葡萄胎

2、的结构,而散在地侵入子宫肌层,不仅造成局部严重破坏,并由此而转移至其他脏器或组织.胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTTplacentalsitetrophoblastictumor).是一种极为少见的滋养细胞肿瘤,多属于良性,只少数可发生转移而致人死亡.80%-90%继发于足月产后,少数也可发生于流产或葡萄胎后.临床表现在产后子宫复旧不佳,并有淋漓出血,经刮宫标本镜检在成堆活泼滋养细胞也有产后多年才出现阴道流血,易误认为另一次妊娠,血清HCG测定值一般不高,亦有阴性者.除葡萄胎外,其余属妊娠滋养细胞肿瘤(GTTgestationaltrophoblastictumor)特点：1 、组织来源：滋养细胞

3、系来源于受精卵发育至囊胚期细胞分化所形成的滋养层,属于胚外层细胞,而其他肿瘤多来自胚胎外胚层,中胚层和内胚层所发育而成的各器官.2 、细胞成分：具有男性成分,属半异体细胞,滋养细胞肿瘤在体内生长具有同种异体移植的性能.3 、免疫原性：异体细胞入侵应具有较强的抗原性.但至今为止未找到特异性抗原,滋养细胞也不受母体排斥.4、临床表现：这类肿瘤生长极快,具有较强的亲血管性生物学特征.很早即可通过血液转移,病情进展快.5、病程较清楚：几乎均继发于妊娠之后,发病时间可以追溯,容易观察病程变化的全过程.6、病理特点：病理有大量的细胞分裂相,这类肿瘤细胞参与增殖数目的多,增殖周期短.7、产生激素：特异而敏感

4、的肿瘤标记物-HCG8、对化疗极敏感：滋养细胞肿瘤是肿瘤中对化疗最敏感的肿瘤.流行病学总体发生率：不同的国家及地区差异较大,在日本葡萄胎的发生率为1:1000次妊娠,约三倍于北美及欧洲的发生率.我国流行病调查曾说明,葡萄胎平均发生率为1:1290,最高为江西1:728,最低为山西1:3056,青海：1:1351.种族因素：黑人发生率较低,犹太人发生率较高,东南亚国家发生率较高.年龄：英国的一项调查认为,2529岁的妇女发生率最低,15岁以下妊娠者葡萄胎发生的风险增加6倍,4045岁妊娠者发病风险增加3倍,4549岁那么增加至26倍,年龄超过50岁时其风险可增加400倍.发生机制葡萄胎的发生原因

5、尚不清楚,但细胞遗传学研究发现完全性葡萄胎通常是二倍体核型,其中绝大局部为46,XX且染色体核基因均为父源性,认为可能是一个成熟但无胞核的卵与精子结合而成；而局部性葡萄胎核型绝大局部为三倍体,多由一个卵子与两个精子同时受精而成.发病的影响因素1、饮食中胡萝卜素及动物脂肪的缺乏,叶酸的缺乏.(特别是在胚胎血管形成期,受孕后1321天,如缺乏叶酸或组胺酸会影响胸腺喀咤的合成,从而导致胎盘绒毛的血管缺乏以及胚胎坏死和吸收.)2、孕妇年龄过大或过小.滋养细胞肿瘤易发生于生育年龄的两头,即20岁以下和40岁以上.3、地理因素：有一些种棉区,发现发病率高,考虑与用杀虫农药多有关.4、孕产次：本病的发生与孕

6、产次多少不关,滋养细胞肿瘤发生于经产妇比初产妇多,特别是有6次以上妊娠的最为明显.病妊娠滋养细胞疾病wHom织病理学分类：水泡状胎块(完全性、局部性)侵蚀性水泡状胎块绒毛膜癌胎盘局部滋养细胞肿瘤滋养细胞病变-杂类胎盘部位过度反响(exaggeratedplacentalsite,EPS)胎盘部位结节或斑块(placentalsitenodule-plaque,PSN-P/PSN)瘤胎盘部位滋养细胞肿瘤(placentalsitetrophoblastictumor,PSTT)上皮样滋养细胞肿瘤(epithelioidtrophoblastictumor,ETT中间型滋养细胞：intermedi

7、atetrophoblast,绒毛滋养层细胞中间型滋养细胞合体滋养细胞于此阶段,不再继续分化.IT绒毛前滋养细胞层绒毛外滋养层其中细胞滋养大多数中间型滋养细胞常终止正常妊娠时,这类中间型滋养细胞可侵入底蜕膜或浅肌层；发生恶变时,可向深肌层侵润,甚至子宫外转移,形成PSTT.葡萄胎：临床表现:1、阴道流血：葡萄胎患者常于闭经12个月,迟至23个月开始反复阴道流血,开始时量少,呈咖啡色粘液状或暗红血,常被误诊为先兆流产,出血量逐渐增多,时出时停,患者可伴有不同程度的贫血.在葡萄胎将自行排出前,常可发生大量出血,处理不及时可导致休克,甚至死亡2、妊娠呕吐及妊娠高血压综合征由于增生的滋养细胞产生大量绒

8、毛促性腺激素,因此呕吐往往比正常妊娠重,又因葡萄胎患者子宫增长速度较快,子宫内张力大,因此妊娠中、早期即可出现妊娠高血压综合征.3 、半数以上的患者检查时,子宫大于停经月份50.5%,这些患者血HCGk平往往很高也有近一半的患者子宫相当于停经月份(23.1%),或小于月份(26.4%),这些患者血HCGK平往往偏低.4 、黄素化囊肿：由于大量HCG勺刺激,双侧或一侧卵巢往往呈多发性囊肿改变.病理检查这种囊肿是萎缩卵泡内的颗粒细胞与卵泡膜细胞发生黄素化反响而扩大成囊肿.葡萄胎排出后一般黄素化囊肿逐渐缩小,一般13个月,迟至6个月囊肿自然消失,对以后卵巢功能无影响.局部性葡萄胎子宫常不见明显增大,

9、黄素化囊肿也较少见.几种情况1、剩余葡萄胎：葡萄胎排出不净,局部葡萄胎组织剩余宫内,可使子宫持续少量出血,子宫复旧欠佳,血或尿内HCGffl定持续阳性,但如再次刮宫,将残存葡萄胎组织刮净,所有病症和体征均迅速消失,HCGIP转正常.这种情况称剩余葡萄胎,一般无严重后果.2、持续性葡萄胎和恶变：如上述情况经再次刮宫,仍未见病症和体征好转,血或尿内HCG持续3个月仍阳性,不降.那么称为持续性葡萄胎,这种葡萄胎多数在不久后即出现血或尿内HCH高,或出现肺、阴道的转移.3、再次葡萄胎：一次葡萄胎后,再次妊娠又发生葡萄胎,称为重复性葡萄胎,文献报道发病率为葡萄胎患者的2%-4%有重复性葡萄胎连续数次者.

10、葡萄胎恶变大多数葡萄胎可经清宫治愈,但仍有局部病例可发展为侵蚀性葡萄胎.完全性葡萄胎恶变率约为20%局部性葡萄胎恶变率约为110%存在某些高危因素时,恶变率将明显增加,可达40%56%协和医院统计良性葡萄胎的恶变率为14.5%,与国外报道恶变率相近.高危因素：1 、年龄40岁恶变率约为37%50岁为56%2 、血HCG106IU/L.3 、子宫体积明显大于停经月份.4 、黄素化囊肿大于6cm5 、病理以小葡萄为主,滋养细胞增生活泼.6 、重复性葡萄胎.恶变率增加34倍.宫体大于停经月份,或近期迅速增大；年龄超过40岁,其恶变风险为40岁以下者的8倍；血HCG106IU/L;有咳血史；伴有巨大黄

11、素化囊肿；清宫的组织以小葡萄组织为主；随诊困难.葡萄胎的处理1、一经确诊,及早清宫,葡萄胎清宫次数与侵葡的发生呈正相关.子宫体积在12周大小清宫一次即可.大于妊娠12周妊娠者可考虑于第一次清宫后一周行第二次清宫.为保证一次清理干净,经验者操作,吸后再刮.出血不多,为了预防宫缩时将水泡挤入血管,不常规用缩宫剂；需要者应在宫颈口已充分扩张,开始吸宫后催产素参加输液中.在去除过程中,为预防术中大出血,术前应作好输血准备,并在输液中参加催产素,每500ml液体中参加10u.屡次清宫不能减少恶变时机；清宫标本无法进行葡萄胎的良、恶性的诊断及鉴别,所以葡萄胎清宫宜少不宜多.2 、清宫后,应将宫壁及宫腔组织

12、分别送检,因宫腔缺乏血运,常表现为退行性变,宫壁组织因血运丰富,常呈增生状态,致宫壁及宫腔组织的细胞增生程度有2个数量级的差异.故假设宫腔组织为增生状态,说明组织增生程度高,恶变时机多.3 、正、侧位胸片发现葡萄胎肺转移的漏诊率为30%40%因胸片分辨率较肺CT差；心影、纵隔影和横隔影的干扰.故凡经济条件允许的葡萄胎患者应常规做肺CT检查,以防侵葡的漏诊,提升治愈率.4 、黄素化囊肿的处理:一般情况下不需要处理,会自行消失,但如出现扭转时,应及时处理,处理的早卵巢没有坏死,可以保存卵巢,处理的方法可以用腹腔镜或开腹手术,不赞成盲目的腹穿或穹隆穿刺.盲目操作会有一定的不良后果.5 、预防性化疗：

13、绝大多数葡萄胎可经清宫治愈,仅局部病例可开展为侵葡530%.不应将预防性化疗作为常规应用于所有葡萄胎患者.对有恶变倾向的葡萄胎患者给予预防性化疗.研究结果说明,对有高危因素的患者进行预防性化疗,恶变率从47僻至14%;39.8%降至11%.6、预防性化疗一般只用一种药物,但化疗药物的用量应同治疗量,不可减量,化疗尽可能在清宫前3天开始.如一疗程后HCG尚未恢复正常,应重复至完全正常为至.一般情况下化疗一个疗程即可,但如血或尿HCG持续阳性,需继续化疗,直至血或尿HCG转为阴性.无须稳固化疗.如葡萄胎排出已超过2个月,血或尿HCG仍阳性,那么按侵葡治疗.随诊重要性：葡萄胎的随诊工作极为重要,由于

14、大约每57个葡萄胎患者中即有一个将开展为恶性滋养细胞肿瘤,而现在对恶性葡萄胎的治愈率已达98%100%所以应系统的追访葡萄胎患者,特别是血、尿中的HC阪化,能及时的发现早期恶变倾向,给予适时的治疗.1 、葡萄胎患者于清宫后应每周查尿一次,直至尿妊娠试验阴转或血HCG直降至正常.2 、以后根据条件改为每2周或1个月查血或尿一次.3 、随诊至3个月后,可每月或每2个月查一次,至6个月或1年.4 、以后每半年或1年复查一次,除了血、尿HCG#还应按时检查盆腔及胸片.葡萄胎后恶变大多发生于1年之内,但也有潜伏长达10余年者,文献报道最长有17年后恶变者,所以葡萄胎随访年限应坚持1015年以上.葡萄胎后

15、应避孕一年,至少半年.以免再次妊娠与恶变鉴别困难,同时也给人体一个健康恢复的过程.避孕的方法可用避孕套避孕.如HCGM定已有3个月持续正常,也可用口服避孕药.葡萄胎后再次妊娠的时机不受影响.其结局与一般妊娠无异,但再次发生葡萄胎的时机比一般孕妇高.侵蚀性葡萄胎临床表现1、侵蚀性葡萄胎是在葡萄胎排出后,阴道持续不规那么出血,血或尿内HC给量持续不正常,或一度正常又转不正常.胸部X线摄片可见肺内有小圆形阴影.如有阴道转移,那么可见有紫蓝色结节.2、葡萄胎侵蚀子宫肌层,穿破浆膜,可引起腹内出血,发生急性腹痛,但更多见的是葡萄胎在即将穿破浆膜时,大网膜常先移行过来,粘附于出血处,出血缓慢,只在大网膜内

16、形成血肿,病人只有轻微腹痛.绒毛膜癌临床表现1、绒癌继发于葡萄胎、流产、足月产的比例大约是2:1 :2 .3 、潜伏期可长可短,有初次妊娠就是绒癌的,没有潜伏期,也有报道间隔长达17年者.据协和医院的统计：葡萄胎发生绒癌的潜伏期在一年以内占1/10;而流产和足月产的潜伏期在一年以内占1/2.3、病症：为葡萄胎、流产或足月产后,阴道有持续不规那么出血,量多少不定.也可以出现一时期的正常月经后出现闭经再发生不规那么出血,极易和流产混淆4、体征：检查时可发现阴道有酱色而特臭的分泌物,子宫增大,柔软,形态不规那么.有时可发现子宫两侧动脉明显搏动.5、其它：可发生严重的贫血；这种肿瘤极易感染,可早期出现

17、体温升高及蛋白尿等.肿瘤转移到其他脏器,表现出相应的病症.肿瘤在体内多处破坏,大量消耗,可使患者极度虚弱,出现恶病质.1 、但凡产后、流产后,尤其是葡萄胎后阴道出现持续性不规那么出血,子宫复旧不好,且血HCG持续异常,应想到绒癌的可能.2 、HCG测定,一般足月产或流产后血HCG在一个月内转为阴性,葡萄胎完全排出后2个月HCG应转阴.如超过上述时间,血HCG仍未正常,或一度正常后又转为阳性,在除外胎盘残留、不全流产或剩余葡萄胎的情况下,应考虑是否有绒癌的可能.3 、上述病史的情况下,胸部X线检查发现肺部转移阴影或出现其他部位转移者.4、盆腔动脉造影有异常表现者,绒癌患者盆腔动脉造影常见的表现有

18、：a)子宫动脉扩张、扭曲,子宫肌壁血管丰富,病灶部位出现多血管区,b)子宫肌层出现动静脉痿；c)造影剂大量逸出血管外,形成边缘整洁均匀的肿瘤湖征象；d)造影剂滞留,呈头发团样充盈,又称肿瘤着色.5 、彩色多普勒超声显像由于滋养细胞肿瘤具有极强的亲血管性特点,一旦病灶侵蚀子宫肌层,彩超检查常可发现广泛的肌层内肿瘤血管浸润及低阻性血流频谱.该技术不仅对早期确定滋养细胞疾病的性质,而且对判断化疗的效果及预测病变转归均有十分重要的意义.6 、绒癌的病理诊断标准在子宫肌层或其他切除的器官可见有大片坏死和出血,在其周围可见大片生长活泼的滋养细胞,并且肉眼及镜下均找不到绒毛结构,并以此作为鉴别绒癌与浸食虫性

19、葡萄胎的标准.7 、在得不到子宫或其他转移器管的标本供病理检查时,临床上可根据以下两点初步鉴别绒癌与浸做性葡萄胎：a) 根据末次妊娠性质,但凡继发于流产或足月产后发生恶变的,临床诊断为绒癌.b) 根据葡萄胎排出的时间,凡葡萄胎排出后在一年内者诊断为侵做性葡萄胎,超过一年者,均诊断为绒癌.临床分期根据恶性滋养细胞肿瘤开展的四个阶段分为四期：I期：病变局限于子宫,无转移.II期：病变由宫体扩散,但局限于生殖器官包括宫旁、附件及阴道.近处转移田期：病变转移至肺.远处转移IV期：病变由肺继发扩散,至全身各器官广泛转移.诊断典型的滋养细胞疾病的诊断并不困难,主要根据病史,体征等临床表现给予诊断.但要确诊

20、须依靠病理检查.临床区分绒癌和侵蚀性葡萄胎示意图：足月产流产葡萄胎排出在一年后排出在半年内绒癌辅助检查化验：高浓度HCG尿妊娠检测中出现的后带现象实用妇产科杂志,1999-15-293妊娠试纸条是将特异HCG单克隆抗体固定于硝酸纤维膜上,用胶体金或酶染色的一种快速诊断妊娠的新方法,是最新换代产品,具有特异性强,灵敏度高,操作方便,与LH无交叉等特点.高浓度HCG尿妊娠检测中出现的后带现象即在妊娠HCG的生理顶峰期,有时高浓度的HCG在尿妊娠检测中反而出现可疑或弱阳性的现象,即后带现象.血清学抗原抗体反响的特点：抗原抗体的结合,在一定的浓度内,只有两者分子的比例适宜时,才出现可见反响,比例适宜,

21、结合物结合量多,充分,上清液中无游离的抗原或抗体.抗原过剩或抗体过剩,结合物体积小,量小,上清液中有游离的抗原或抗体.假设抗原或抗体过剩,那么根本不发生免疫结合物反响,已形成的抗原抗体复合物,加上过量的抗原或抗体造成过剩条件时,复合物可以解离.葡萄胎患者血清HCG值常远高于正常妊娠,且持续不降.不能单从HCG水平来诊断葡萄胎或正常妊娠；HCG水平的上下也不能准确鉴别葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒癌,因三者血清HCG值无明显差异.B超：B超检查可以清楚显示软组织图像,目前国内外应用B超在滋养细胞肿瘤的诊断、治疗效果的观察及随访已经非常广泛.应用于以下情况：1 、对完全性葡萄胎的诊断,正确率可高达90必

22、上.2 、对局部性葡萄胎的诊断也较敏感,符合率也高.而在临床上在胎块排出之前或葡萄胎与胎儿共存者,单靠临床很难诊断.3、对胎盘水泡样退行性变也可作出诊断.4、对持续滋养细胞疾病行B超监测,配合HCCW定可早期确诊.5、恶性滋养细胞肿瘤诊断、治疗过程中观察病灶消退情况,估计疗效.6、滋养细胞肿瘤远处转移病灶(肝、肾转移)探测.恶性滋养细胞肿瘤的处理治疗原那么：(滋养细胞肿瘤的化疗不需病理,HCGM定、肺片即可)治疗以化疗为主,即使已有全身广泛转移、极晚期的患者也可以通过化疗取得根治.手术和放射治疗目前已退至次要地位,只是在一些特定的条件中应用.化学治疗的重要问题1、药物的选择：原那么上以疗效肯定

23、而毒副作用轻者为首选,病情轻的单药治疗即可,重的需联合用药,联合用药原那么有：(1)每一药物需单独应用时确有效果,否那么加上后只增加毒性,不增加疗效.(2)每一选用药物的抗癌机理应有所不同,至少在抗癌两个环节上起作用.(3)每一选用药物的毒副作用也应不完全一样,否那么在增加疗效的同时也增加毒性.(4)每一选用药物的给药途径也不一样,对不同部位的转移采用不同给药途径.2、用药剂量；化疗方案中的用药剂量不宜随意更改,如担忧没有经验发生毒副作用,开始用药者可将用药天数缩短12天,切匆将每天用量擅自减少.3、给药途径：不同给药途径,药物在体内分布不全一样,静脉给药,沿回心血流,经右心而首先至肺,门静脉

24、首先至肝；动脉给药直接到达供血部位的脏器,所以应根据不同的转移部位选择不同的给药途径.4、给药速度：不少药物给药速度常对疗效和毒性起决定作用,特别是5-FU需缓慢滴入,才能起到应有的作用而少毒副反响.一般溶于500ml液体中8小时匀速滴完.5、疗程天数：单药以810天为1疗程最好,双药联合至少应用6天,恶性滋养细胞肿瘤的细胞生殖周期为24天,用药810天,药物可维持23周期.6 、疗程间隔：主要决定两个情况而定,一是病情需要,二是条件许可.如病情急可以缩短间隔,但需要上一疗程的药物反响完全消失,才可继续用药.7 、疗效观察：主要依据血或尿内HCGM定及X线胸片上的变化.血或尿内HC学量下降需在

25、药物用完1个疗程10天左右才出现,肺转移阴影吸收也需要在停药后2周左右才明显.HCG下降至少1个十位数才算有效.8、换药指标：在一般情况下,用完1个疗程后即可出现一定的疗效,但个别病例疗效不明显,宜再应用一个疗程,如仍无明显疗效才换药或合并用药.9 、停药指征：治疗到达完全恢复标准HCGi定持续正常、肺或其它转移消失、临床急性病症消失,还需要加12个稳固疗程,才可停药.观察23周无变化才出院.10 、随访：出院后每3个月一次,两次后每半年一次,至2年后,每1年一次至少5年.11 、疗效评定：根据出院病人随访结果,完全恢复持续至3年者,复发的时机很少,所以病人出院后至少要随访3年,最好5年以上,

26、才能称为治愈.滋养叶细胞肿瘤的化疗1、单药化疗具有高危因素的葡萄胎清宫后预防性化疗及低、中危的侵蚀性葡萄胎均可用单药化疗.具有高危因素的葡萄胎清宫后预防性化疗及低、中危的侵蚀性葡萄胎均可用单药化疗.(1)更生霉素(KSM)KSM500ug5Glucose250ml4h静滴共5天间隔1012天或KSM810ug/d/kg共10天间隔2周2、5-氟月尿喀咤5FU5FU2830mg/kg/d共10天5%Glucose500ml8-10h静滴间隔2周3氨甲喋吟MTX及四氢叶酸CFMTX1mg/kg+NS4ml肌注,第1.3.5.7天CF0.1mg/kg+NS4ml肌注,第2.4.6.8天小苏打1gqd

27、计尿2500ml,ph6.5间隔2周2、联合化疗高危的侵蚀性葡萄胎及绒癌均应进行联合化疗.15-氟月尿喀归更生霉素5FU2426mg/kg+5%Glucose500mlKSM46ug/kg+5%Glucose250ml静滴,68天间隔3周2顺钳、长春新碱、平阳霉素VPBDDP20mg/m2每天,静滴,第15天VCR2mg每天,静滴,第12天PYM8mg/m2每天,肌注第12天或30mg+NS4mlim每周1次,共12周间隔3周博莱霉素、足叶乙苴、顺钳BEPBLM30mg每周,肌注,共1215次VP16100mg/m2静滴,5天DDP20mg/m2静滴,5天间隔3周4EMA/CO第1天Vp161

28、00mg/m2,溶于300ml生理盐水,静滴1小时KSM500ug,溶于30ml生理盐水,静脉推注MTX100mg/m2溶于30ml生理盐水,静脉推注MTX200mg/m2溶于1000ml生理盐水,静脉点滴12小时2天VP16同第一天KSM同第一天CF四氢叶酸15mg于静脉给予MTX24小时后,肌注,每12小时一次,共4次.第第8天VCR2mg溶于30ml生理盐水,静脉推注,CTX600mg/m2溶于300ml生理盐水中,静脉滴注1小时EMA/co疗程间隔1周其它方案5FU+AT1258VP16+KSM5FU+KSM+AT12585FU+KSM+VP16胎盘部位滋养细胞肿瘤PSTT是一种极为少

29、见的滋养细胞肿瘤.一般为良性,但有成为高度恶性的潜在可能.绝大多数预后良好.病理：1 、实体肿块,宫腔内呈息肉状,有时可充满整个宫腔,也可植入肌层,甚至穿破子宫壁.2 、在子宫肌层局限侵润生长,子宫不规那么形局限性增大；弥漫性侵润,子宫均匀增大.3 、切面黄/白色,质软,有小出血灶.4 、主要由中间型滋养细胞所组成,肿瘤细胞形态复杂.多为单核,核仁明显.核分裂象少见.5 、基层浸润浅的仅0.5,深的可累及全肌层直达浆膜,散在的瘤细胞侵润可出现于远离主要病灶的部位.6 、可有不同程度的血管侵犯,常累及中、小动静脉.7、免疫组化：瘤细胞内含有HCGHPL人胎盘催乳素-为PSTT更敏感的肿瘤标记,对诊断及鉴别均有意义.