仿制药相关问题课件

1、仿制药相关问题第一页，共六十八页。仿制药相关问题仿制仿制(fngzh)药品药品在国际上，在国际上，仿制药从广义上讲是指专利到期的已上市药，因此又仿制药从广义上讲是指专利到期的已上市药，因此又被称为被称为非专利药非专利药。在我国，在我国，仿制药申请是指对国内仿制药申请是指对国内已批准上市已批准上市销售的销售的已有国家标准已有国家标准的原料药与制剂的注册申请。的原料药与制剂的注册申请。 （化药（化药6 6类、中药、天然药物类、中药、天然药物9 9类、生物制品类、生物制品1515类）类）药品注册管理办法药品注册管理办法第七十四条：第七十四条：仿制药应当与被仿制药具仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成

2、分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗(zhlio)(zhlio)作用作用第二页，共六十八页。仿制药相关问题仿制药品仿制药品(yopn)研究研究 研发基调研发基调 比较比较(bjio)(bjio)研究研究 研发目标研发目标 不次于被仿制药不次于被仿制药 研发基础研发基础 被仿药的专利、文献及标准被仿药的专利、文献及标准 中国药典中国药典 国外药典（国外药典（EP/USP/BP/JPEP/USP/BP/JP） 包括包括 局颁标准（转正标准、地标升国标）局颁标准（转正标准、地标升国标） 进口药注册标准进口药注册标准 第三页，共六十八页。仿制药相关问题

3、其他其他(qt)参考资料参考资料研发研发(yn f)(yn f)要求要求- -已有国家标准化学药品研究技术指导原已有国家标准化学药品研究技术指导原则则 第四页，共六十八页。仿制药相关问题 已有国家标准化学药品研究技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则 在选择参比制剂时一般遵循以下原则：如原发厂家在选择参比制剂时一般遵循以下原则：如原发厂家生产的制剂已在我国上市，一般生产的制剂已在我国上市，一般首选原研厂产品首选原研厂产品作为作为参比制剂；如不能获得，次选参比制剂；如不能获得，次选研究基础较好、临床研究基础较好、临床应用较为广泛应用较为广泛的的首仿厂首仿厂产品作为参比制剂；也可以对产品

4、作为参比制剂；也可以对不同厂家生产的同品种进行不同厂家生产的同品种进行(jnxng)(jnxng)质量对比，质量对比，优选质优选质量较好、占市场份额较高量较好、占市场份额较高的产品作为参比制剂。的产品作为参比制剂。 比较比较研究的标尺研究的标尺(bioch)(bioch) - -被仿制药品的选择原则被仿制药品的选择原则第五页，共六十八页。仿制药相关问题原研品原研品认可度高认可度高首仿品首仿品被仿品被仿品注意注意 ：可比性可比性 - - 贮存时间大致相同！包装条件相同！贮存时间大致相同！包装条件相同！ 真实性真实性 保存好发票、标签、批号保存好发票、标签、批号(p ho)(p ho)或照片或照片

5、比较比较(bjio)(bjio)研究的标尺问题研究的标尺问题 - -被仿制药品的选择原则被仿制药品的选择原则第六页，共六十八页。仿制药相关问题 研发者困难研发者困难- -有些原研药品不易得到有些原研药品不易得到 审评者困难审评者困难- -如无对照药品，无法比较如无对照药品，无法比较(bjio)(bjio)杂质谱，无法评价质量是否等同、稳定性是杂质谱，无法评价质量是否等同、稳定性是否等同否等同 例外例外- -主成分纯度主成分纯度99%99%以上，单个杂质以上，单个杂质0.1%0.1%以以下，稳定性非常好，下，稳定性非常好，6 6个月加速无降解趋势个月加速无降解趋势比较比较研究的标尺研究的标尺 -

6、 -使用使用(shyng)(shyng)对照药品的矛与盾对照药品的矛与盾第七页，共六十八页。仿制药相关问题药学比较(bjio)重点：质量与稳定性对比研究对比检验 研究项目原执行标准 考察方法原法定标准比较比较(bjio)(bjio)研究的范围与方法研究的范围与方法 - -考察项目与方法的选择考察项目与方法的选择第八页，共六十八页。仿制药相关问题 物料不同物料不同原料、辅料原料、辅料分析对象分析对象 工艺不同工艺不同试剂、中间体、副产物试剂、中间体、副产物 设备不同设备不同质材、参数精度质材、参数精度 不全面不全面没的学（复方无有关物质）没的学（复方无有关物质）已有标准已有标准(biozhn)不

7、完善不完善不应学（地标升国标标准）不应学（地标升国标标准） 不适用不适用不能学（厂送设备不能学（厂送设备,特定杂质）特定杂质） 为什么呢？为什么呢？第九页，共六十八页。仿制药相关问题 结合产品生产个性(gxng)应 关注标准隐性变化 借鉴同类最新动态进行纵横向比较如何在已有文献如何在已有文献(wnxin)标准基础上标准基础上变化拓展变化拓展第十页，共六十八页。仿制药相关问题 分析(fnx)工艺、处方异同点 重点落在差异处 为什么要不同 不同点对产品的影响 质量标准随之改变结合产品生产结合产品生产(shngchn)个性个性第十一页，共六十八页。仿制药相关问题项目项目原研标准原研标准拟定标准拟定标

8、准EP7.0EP7.0USP34USP34JP15JP15含量含量限度限度按干燥品计算 150IU/mg按干燥品计算 150IU/mg按干燥品计算 150IU /mg （非口服制剂） 120IU /mg （口服制剂）按干燥品计算180USP单位/mg 110IU/mg 性状性状白色或类白色的粉末，有引湿性白色或类白色的粉末，极具引湿性白色或几乎白色的粉末，有适度的引湿性白色至灰棕色的粉末或颗粒溶解度溶解度在水中易溶在水中易溶，在乙醚中不溶在水中易溶在水中溶解，在乙醚中不溶比旋度比旋度+35(40mg/ml,水)+50(40mg/ml,水)鉴别鉴别1、电泳法2、钠盐1、电泳法2、钠盐A、具有抗凝

9、血作用B、比旋度C、电泳法：D. 钠盐A、H-NMRB、IC法C、抗Xa/抗IIa：D、钠盐酸碱度酸碱度5.07.50.10g/10ml水5.07.50.10g/10ml水5.58.00.10g/10ml水5.07.50.10g/10ml水6.08.0第十二页，共六十八页。仿制药相关问题单体单体(dn t)混合物混合物分子量分分子量分布布(fnb)组分组分(zfn)比例比例晶型晶型异构体异构体结晶水结晶水主成分主成分 多组分生化药的特点多组分生化药的特点活性成分的比较活性成分的比较第十三页，共六十八页。仿制药相关问题第一次飞跃第一次飞跃(fiyu)第二次飞跃第二次飞跃(fiyu)纯度控制纯度控

10、制杂质控制杂质控制杂质谱杂质谱分析分析杂质质控理念杂质质控理念(l nin)的变迁的变迁第十四页，共六十八页。仿制药相关问题杂质杂质(zzh)谱的定义谱的定义 Impurity Profile （杂质谱杂质谱）: A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. 对存在于药品中所有对存在于药品中所有(suyu)(suyu)已知杂质和未知杂已知杂质和未知杂质的总的描述。质的总的描述。 第十五页，共六十八页。仿制药相关问题Click to edit title style

11、选择选择(xunz)最优最优物质物质(wzh)守恒守恒杂质杂质(zzh)归属归属比较杂质的比较杂质的数数与与量量，一致或基本一致，物质基，一致或基本一致，物质基础相同与否决定仿制药可否桥接已上市药品的础相同与否决定仿制药可否桥接已上市药品的安全有效性结果安全有效性结果杂质谱杂质谱分析的分析的意义意义杂质谱分析杂质谱分析第十六页，共六十八页。仿制药相关问题已鉴定已鉴定(jindng)杂质杂质Identified Impurity特定特定(tdng)杂质杂质Specified Impurity潜在潜在(qinzi)杂杂质质PotentialImpurity毒性杂毒性杂质质ToxicImpurity

12、已确证了结已确证了结构特征的杂构特征的杂质质在质量标准中在质量标准中规定检查并有规定检查并有自己限度标准自己限度标准的杂质。已鉴的杂质。已鉴定或未鉴定定或未鉴定理论推测在生理论推测在生产或贮藏过程产或贮藏过程中可能产生的中可能产生的杂质实际产品杂质实际产品中不一定存在中不一定存在具强烈不良具强烈不良生物作用的生物作用的杂质杂质第十七页，共六十八页。仿制药相关问题新方法新方法(fngf)分析方法的有效性（氨苄西林钠分析方法的有效性（氨苄西林钠/舒巴坦钠）舒巴坦钠）原方法原方法(fngf)在对各国药典方法比较的基础上确定分析方法第十八页，共六十八页。仿制药相关问题强制降解试验评价方法分离强制降解试

13、验评价方法分离(fnl)能力能力 粗品强制降解（工艺杂质粗品强制降解（工艺杂质+降解杂质）降解杂质） 强制降解条件的强制降解条件的摸索摸索控制控制 以杂质增长以杂质增长10%20%为最佳为最佳(zu ji) 各峰分离程度的考察各峰分离程度的考察比较比较 色谱系统的色谱系统的评价评价 以图谱和数据为基础，针对实验目的，作出以图谱和数据为基础，针对实验目的，作出相应相应的的结论结论！ 第十九页，共六十八页。仿制药相关问题杂质谱的比较方法杂质谱的比较方法(fngf)选择最优选择最优 柱串联技术柱串联技术 适用于溶解度无明显差异但电荷上有明显差异的难分离物质，通适用于溶解度无明显差异但电荷上有明显差异

14、的难分离物质，通过将一根过将一根SCXSCX（阳离子交换）短柱与一根（阳离子交换）短柱与一根MG MG C C1818长柱串联就可以简单长柱串联就可以简单达到将其分离的目的。达到将其分离的目的。原理：原理：有电荷差异的被分离物质进入色谱柱串联系统后，带正电荷的物质有电荷差异的被分离物质进入色谱柱串联系统后，带正电荷的物质（通常是碱性物质）会由于（通常是碱性物质）会由于SCXSCX短柱的离子交换作用而被保留在短柱中，短柱的离子交换作用而被保留在短柱中，而带负电荷的物质（通常为酸性物质）与中性物质则会毫无阻碍的通过短而带负电荷的物质（通常为酸性物质）与中性物质则会毫无阻碍的通过短柱进入柱进入C18

15、C18长柱中，从而成功分离；然后由于长柱中，从而成功分离；然后由于MGC18MGC18长柱中疏水性基长柱中疏水性基团间的相互作用而对中性物质有强保留作用，但对带负电荷物质团间的相互作用而对中性物质有强保留作用，但对带负电荷物质无强保留作用，这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开无强保留作用，这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开(fn (fn ki)ki)了了如果为了让峰形更好，各峰间分离更开，还可在阳离子交换短柱与如果为了让峰形更好，各峰间分离更开，还可在阳离子交换短柱与C C1818长柱前接一根长柱前接一根NHNH2 2短柱（它可与阴离子发生交换作用），进行三根短柱（它可与阴离子发生交换作

16、用），进行三根串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性物质达到更好的分离串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性物质达到更好的分离效果。效果。 第二十页，共六十八页。仿制药相关问题杂质谱的比较杂质谱的比较(bjio)多种互补多种互补 不同色谱系统（流动相、色谱柱、波长）不同色谱系统（流动相、色谱柱、波长） 不同检测器（不同检测器（uv、DAD） 不同原理不同原理(yunl)的方法的方法 -分离或检测分离或检测 第二十一页，共六十八页。仿制药相关问题杂质杂质(zzh)谱的比较谱的比较 平行列表、图谱叠加、逐峰比较平行列表、图谱叠加、逐峰比较 报告新杂质（个数、单个最大、总量）报告新杂质（个数、单个最

17、大、总量） 单一新杂质量单一新杂质量(zhling)（0.1%？、0.2%？） 新杂质总量所占比例新杂质总量所占比例 第二十二页，共六十八页。仿制药相关问题峰序号峰序号溶剂峰溶剂峰对照药对照药峰峰/ /量量自制品自制品峰峰/ /量量峰性质峰性质新增杂质总量新增杂质总量10.20.20.2溶剂峰22.2/0.2%34.2/0.2%新增杂质48.2/0.5%8.2/0.3%原有杂质511.8/0.5%苯乙胺618.2/0.5%新增杂质（苯乙醇）杂质总量1.2%1.0%0.7%第二十三页，共六十八页。仿制药相关问题杂质杂质(zzh)峰的归属峰的归属 平行列表、图谱叠加、逐峰比较平行列表、图谱叠加、逐

18、峰比较 杂质来源杂质来源 杂质是什么杂质是什么(shn me) 物料平衡（计算与归一）物料平衡（计算与归一） 第二十四页，共六十八页。仿制药相关问题新杂质的研究新杂质的研究 药物药物(yow)(yow)杂质的可能来源杂质的可能来源第二十五页，共六十八页。仿制药相关问题1.原料：原料：红霉素红霉素 A、红霉素、红霉素 B、红霉素、红霉素 C、红霉素、红霉素D、红霉素、红霉素 E、红霉素、红霉素 F、阿奇霉素阿奇霉素B、阿奇霉素、阿奇霉素C、阿奇霉素、阿奇霉素E、阿奇霉素、阿奇霉素F2.中间体：中间体：红霉素红霉素A肟（肟（Z）、）、6，9-亚胺醚、氮红霉素亚胺醚、氮红霉素A、红霉素、红霉素A肟（

19、肟（E）、红霉素）、红霉素 C肟（肟（E）、）、9，11-亚胺醚、红霉素亚胺醚、红霉素C 6，9-亚胺醚、红霉素亚胺醚、红霉素A内酰胺内酰胺 3.副产物：副产物：红霉素红霉素-N-氧化物、氧化物、N-去甲基红霉素去甲基红霉素A、N-去甲基阿奇霉素去甲基阿奇霉素A、氨基阿奇霉素氨基阿奇霉素A、N-甲酰基甲酰基-N去甲基阿奇霉素去甲基阿奇霉素A、N-去甲基去甲基-N-苯磺酰基阿奇苯磺酰基阿奇霉素、阿奇霉素霉素、阿奇霉素N-氧化物、氧化物、3-去（二甲去（二甲(r ji)氨基）氨基）- 3,4-去氢阿奇霉素、去氢阿奇霉素、 O-甲苯甲苯磺酰基红霉素肟、红霉素磺酰基红霉素肟、红霉素Z肟重排物、氮红霉素

20、肟重排物、氮红霉素11，12-硼酸酯、硼酸酯、 N，N-去去二甲基二甲基N-甲酰基阿奇霉素甲酰基阿奇霉素A、丙基阿奇霉素、丙基阿奇霉素、3-N， N-去二甲基氨基去二甲基氨基-酮酮基阿奇霉素基阿奇霉素A、阿奇霉素、阿奇霉素11，12-硼酸酯硼酸酯4.降解产物：降解产物：去克拉克定糖阿奇霉素去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉克定糖氮红霉素、红霉素、去克拉克定糖氮红霉素、红霉素8， 9-脱水脱水-6，9-半缩酮、红霉素半缩酮、红霉素6，9：9，12-螺缩酮螺缩酮阿奇霉素中可能存在阿奇霉素中可能存在(cnzi)的杂质：的杂质：37种种第二十六页，共六十八页。仿制药相关问题模拟(mn)色谱色谱图图实际实际

21、(shj)色谱色谱图图第二十七页，共六十八页。仿制药相关问题结构(jigu)确证常用的方法热分析热分析粉末衍射粉末衍射核磁核磁元素分析元素分析质谱质谱紫外紫外红外红外第二十八页，共六十八页。仿制药相关问题特定特定(tdng)杂质杂质 非特非特定定杂质杂质有效有效(yuxio)杂质宽管杂质宽管毒性毒性(d xn)杂质严控杂质严控杂质杂质限度的制限度的制订订未知未知单个单个 0.10%根据生根据生产现状产现状校正因子校正因子新增杂质限度的考虑新增杂质限度的考虑第二十九页，共六十八页。仿制药相关问题新增杂质新增杂质(zzh)(zzh)限度的考虑限度的考虑 毒性杂质严控：毒性杂质严控： -遵守公认标准

22、遵守公认标准 -不超越前期标准不超越前期标准 - 以相关安全实验以相关安全实验(shyn)数据为科学依据数据为科学依据 - 日服药剂量推算安全限度日服药剂量推算安全限度第三十页，共六十八页。仿制药相关问题新增杂质新增杂质(zzh)(zzh)限度的考虑限度的考虑 有效杂质有效杂质(zzh)宽管：宽管： -不能不管不能不管 -不超越前期标准不超越前期标准 - 以投入产出比等利弊平衡为科学依据以投入产出比等利弊平衡为科学依据第三十一页，共六十八页。仿制药相关问题新增杂质新增杂质(zzh)(zzh)限度的考虑限度的考虑 普通杂质：普通杂质： -不超越不超越(choyu)前期标准前期标准 - 未知单个一

23、般不得过未知单个一般不得过0.10%、0.2%（日服剂量）（日服剂量） - 以安全实验和投入产出比等利弊平衡为科以安全实验和投入产出比等利弊平衡为科 学依据学依据第三十二页，共六十八页。仿制药相关问题杂质毒性杂质毒性(d xn)快速评价快速评价 斑马鱼斑马鱼毒性快速评价法，对杂质的胚胎毒性胚胎毒性、神经毒性，心脏毒性、神经毒性，心脏毒性等进行评价。优点：优点： 杂质用量少杂质用量少 无需知道杂质结构无需知道杂质结构 实验周期短实验周期短（34天一个天一个(y )周期）周期）第三十三页，共六十八页。仿制药相关问题第三十四页，共六十八页。仿制药相关问题药物耳毒性检测药物耳毒性检测利用一种特殊染料对

24、斑马鱼幼体头部耳蜗区神经丘毛细胞的染色，检测毛细胞的存活状态，来利用一种特殊染料对斑马鱼幼体头部耳蜗区神经丘毛细胞的染色，检测毛细胞的存活状态，来判断检测物的耳毒性。判断检测物的耳毒性。下图中红色圈示耳蜗区域；给药组中红色箭头示给药后毛细胞减少下图中红色圈示耳蜗区域；给药组中红色箭头示给药后毛细胞减少(jinsho)(jinsho)，黄色圈示，黄色圈示给药后给药后1 1神经丘消失。神经丘消失。给药后给药后系统系统(xtng)对对照组（正常幼照组（正常幼体）体）第三十五页，共六十八页。仿制药相关问题隐性变化举例隐性变化举例(j l) 钠盐的鉴别反应钠盐的鉴别反应重金属检查法：重金属检查法：pHp

25、H测定法：测定法：不溶性微粒检查法：不溶性微粒检查法：可见可见(kjin)(kjin)异物检查法：异物检查法：渗透压摩尔浓度：渗透压摩尔浓度： 20102010年版年版20052005年版年版 钠钠 盐盐（1 1）取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取供试品）取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取供试品，在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色。，在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色。（2 2）取供试品约）取供试品约100mg100mg，置，置10 ml10 ml试管中，试管中，加水加水2 ml2 ml溶解，加溶解，加15%15%碳酸钾溶液碳酸钾溶液2 ml2 ml，加，加热至沸，应不得有沉淀生成；加焦锑酸钾热至沸，应不得有沉淀

26、生成；加焦锑酸钾试液试液4 ml4 ml，加热至沸；置冰水中冷却，必，加热至沸；置冰水中冷却，必要时，用玻棒摩擦试管内壁，应有致密的要时，用玻棒摩擦试管内壁，应有致密的沉淀生成。沉淀生成。（替换使用醋酸氧铀锌试液的方法替换使用醋酸氧铀锌试液的方法）（1 1）取铂丝，用盐）取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取供试酸湿润后，蘸取供试品，在无色火焰中燃品，在无色火焰中燃烧，火焰即显鲜黄色烧，火焰即显鲜黄色。（2 2）取供试品的中）取供试品的中性溶液，加性溶液，加醋酸氧铀醋酸氧铀锌试液锌试液，即生成黄色，即生成黄色沉淀。沉淀。标准字面标准字面(zmin)未改，实质内容已变未改，实质内容已变第三十六页，共六十八页

27、。仿制药相关问题隐性变化隐性变化(binhu)举例举例 锌盐的鉴别反应锌盐的鉴别反应重金属检查法：重金属检查法：pHpH测定法：测定法：不溶性微粒检查法：不溶性微粒检查法：可见异物检查法：可见异物检查法：渗透压摩尔渗透压摩尔(m r)(m r)浓度：浓度： 20102010年版年版20052005年版年版锌盐锌盐（1 1）取供试品溶液，加亚）取供试品溶液，加亚铁氰化钾试液，即生成白色铁氰化钾试液，即生成白色沉淀；分离，沉淀在稀盐酸沉淀；分离，沉淀在稀盐酸中不溶解。中不溶解。（2 2）取供试品溶液，制成）取供试品溶液，制成中性或碱性溶液，中性或碱性溶液，加硫化钠加硫化钠试液，即产生白色沉淀。试液

28、，即产生白色沉淀。（替换使用硫氰酸汞铵试液替换使用硫氰酸汞铵试液的检查方法的检查方法）（1 1）取供试品溶液，加亚）取供试品溶液，加亚铁氰化钾试液，即生成白色铁氰化钾试液，即生成白色沉淀；分离，沉淀在稀盐酸沉淀；分离，沉淀在稀盐酸中不溶解。中不溶解。（2 2）取供试品溶液，以稀）取供试品溶液，以稀硫酸酸化，加硫酸酸化，加0.10.1硫酸铜硫酸铜溶液溶液1 1滴及滴及硫氰酸汞铵硫氰酸汞铵试液试液数滴，即生成紫色沉淀。数滴，即生成紫色沉淀。新方法做考察新方法做考察: :取样取样(qyng)(qyng)量量, ,辅料干扰辅料干扰, ,延伸延伸- -环境友环境友好好第三十七页，共六十八页。仿制药相关问

29、题Page 38引湿性试验引湿性试验(shyn)(shyn) 不溶性微粒不溶性微粒(wil)高分子聚合物高分子聚合物HPLCHPLC重金属重金属溶出度溶出度残留残留(cnli)溶剂溶剂含量均匀度含量均匀度制剂通则制剂通则现行版药典附录修订重点项目提示现行版药典附录修订重点项目提示第三十八页，共六十八页。仿制药相关问题有关有关(yugun)溶出度的变化溶出度的变化 小杯法正在被淘汰！小杯法正在被淘汰！ 体外模拟，灵敏度高的测定方法，比色池调整体外模拟，灵敏度高的测定方法，比色池调整 沉降篮使用与否要求标准写明！沉降篮使用与否要求标准写明！ 检验者判断不一，使用与否差异检验者判断不一，使用与否差异

30、(chy)(chy)大，研发决定大，研发决定 “可可” “应应” “照照” 第三十九页，共六十八页。仿制药相关问题有关含量有关含量(hnling)均匀度的变化均匀度的变化 10mg 25mg(10mg 25mg(小剂量规格小剂量规格) ) 5% 25% ( 5% 25% (主药占总量比例主药占总量比例) ) 复方复方(ffng)(ffng)制剂制剂 重（装）量差异重（装）量差异 含量均匀度含量均匀度第四十页，共六十八页。仿制药相关问题参考参考(cnko)同类最新动态举例同类最新动态举例 由于某些药物组成的复杂性，特别是一些生物大分子药物，使由于某些药物组成的复杂性，特别是一些生物大分子药物，使

31、用传统用传统(chuntng)(chuntng)的分析方法已经不能满足当前的质控需要，的分析方法已经不能满足当前的质控需要，20102010年版药典逐渐改用现代分析技术。年版药典逐渐改用现代分析技术。 首次运用首次运用毛细管电泳法毛细管电泳法 注射用抑肽酶：检查两个特定杂质注射用抑肽酶：检查两个特定杂质 注射用盐酸头孢吡肟：注射用盐酸头孢吡肟： 方法方法1-1-毛细管电泳法毛细管电泳法 N- N-甲基吡咯烷甲基吡咯烷 方法方法2-HPLC2-HPLC法（羧基柱，电导检测）法（羧基柱，电导检测）第四十一页，共六十八页。仿制药相关问题抑肽酶抑肽酶SDS-PAGESDS-PAGE凝胶电泳图凝胶电泳图

32、 本品系自牛胰或肺中提取、纯化制得的肽酶抑制剂。本品系自牛胰或肺中提取、纯化制得的肽酶抑制剂。采用采用SDS-PAGESDS-PAGE凝胶电泳的方法抑肽酶的有关物质，结果如凝胶电泳的方法抑肽酶的有关物质，结果如图所示，都只有一个条带。可能图所示，都只有一个条带。可能(knng)(knng)是抑肽酶和有关物是抑肽酶和有关物质的分子量相差不大，使用凝胶电泳不能将其分离质的分子量相差不大，使用凝胶电泳不能将其分离第四十二页，共六十八页。仿制药相关问题2010版：品种增加版：品种增加,方法多元化方法多元化 自填柱和商品玻璃自填柱和商品玻璃(b l)柱：填料常用柱：填料常用葡聚糖凝胶葡聚糖凝胶G-10（

33、Sephadex G 10）；短柱子的使用，减少分离时间）；短柱子的使用，减少分离时间 商品凝胶柱商品凝胶柱 TSK-GEL G2000SWXL ： 头孢地嗪头孢地嗪与与注射用头孢地嗪注射用头孢地嗪 -内酰胺类抗生素的高聚物内酰胺类抗生素的高聚物第四十三页，共六十八页。仿制药相关问题盐酸盐酸(yn sun)头孢替安分析方法的比较头孢替安分析方法的比较Sephadex G-10系统系统(xtng)TSK-Gel G2000swxl系统系统(xtng) 0.8ml/min第四十四页，共六十八页。仿制药相关问题头孢羟氨苄高分子杂质分析头孢羟氨苄高分子杂质分析(fnx)图谱图谱Sephadex G-1

34、0系统系统(xtng)TSK-Gel G2000swxl系统系统(xtng) 0.8ml/min1 - 头孢羟氨苄；头孢羟氨苄；2 - 高分子杂质高分子杂质第四十五页，共六十八页。仿制药相关问题纯化纯化(chn hu)(chn hu)水、注射用水和灭菌注射用水的增水、注射用水和灭菌注射用水的增修订修订u纯化水、注射纯化水、注射(zhsh)(zhsh)用水的修订用水的修订 增订：增订： 电导率电导率 氯化物氯化物硫酸盐硫酸盐钙盐钙盐二氧化碳二氧化碳(r yng hu tn) 总有机碳测定总有机碳测定 易氧化物易氧化物药典中新检验技术的应用药典中新检验技术的应用第四十六页，共六十八页。仿制药相关问

35、题甲氧基苯胺甲氧基苯胺(bn n)值值 含有含有不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸的药物在生产和贮藏过程的药物在生产和贮藏过程(guchng)中中易被氧化，初级氧化产物一般不稳定，又可进一步生易被氧化，初级氧化产物一般不稳定，又可进一步生成成醛类醛类等化合物，而甲氧基苯胺值（也称等化合物，而甲氧基苯胺值（也称p-茴香胺茴香胺值）就是值）就是ISO推荐的一种对此类降解产物进行评价的推荐的一种对此类降解产物进行评价的手段，欧洲药典附录收载了此测定方法。药物的甲氧手段，欧洲药典附录收载了此测定方法。药物的甲氧基苯胺值越高，说明其劣变程度越严重基苯胺值越高，说明其劣变程度越严重 测定原理：测定原理：甲氧基苯胺甲

36、氧基苯胺与与醛醛反应生成醇胺，醇胺脱反应生成醇胺，醇胺脱水生成的水生成的醛亚胺醛亚胺可采用紫外可采用紫外-可见分光光度法在可见分光光度法在350nm波长处测定。波长处测定。 第四十七页，共六十八页。仿制药相关问题2-2-乙基己酸乙基己酸 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用对生产工艺过程中使用2-2-乙基己酸乙基己酸的的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定(cdng)(cdng)；方法；方法增订为附录增订为附录20102010年版药典二部（附录年版药典二部（附录 L L）；）； 如如: :头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林头孢地

37、嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠钠等。等。第四十八页，共六十八页。仿制药相关问题2-2-乙基己酸乙基己酸 勘误：勘误： -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素对生产工艺过程中使用对生产工艺过程中使用2-2-乙基己酸乙基己酸的的原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定原料，增加此项检查，采用气相色谱法测定(cdng)(cdng)；方；方法增订为附录法增订为附录20102010年版药典二部（附录年版药典二部（附录 L L）；）； 如如: :头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠头孢地嗪钠、头孢呋辛钠、头孢孟多酯钠、氨苄西林钠等。等。勘误：勘误：第四十九页，共六十八页。仿制药相关问题系统适

38、用性试验系统适用性试验(shyn)(shyn)方法和指标的优方法和指标的优化化重重复复性性理理论论(lln)板板数数分离分离(fnl)度度保留保留时间时间拖尾因子拖尾因子系系统统适用性适用性试试验验要求要求第五十页，共六十八页。仿制药相关问题如何借鉴如何借鉴(jijin)(jijin)进口药注册进口药注册标准标准读懂读懂取长补短取长补短(q chng b dun)更上一层楼更上一层楼学到位学到位(do wi)第五十一页，共六十八页。仿制药相关问题 +先进性先进性完成完成(wn chng)时应该是当时应该是当时最为严格的同品种标准时最为严格的同品种标准专属性专属性仅属于仅属于(shy)某个企业专

39、某个企业专有有个性化个性化某些某些(mu xi)项目的适用项目的适用性及推广性较差性及推广性较差保密性保密性非公开的，仅在非公开的，仅在CDE，中，中检所和口岸所等部门存档检所和口岸所等部门存档进口药注册标准的特点进口药注册标准的特点第五十二页，共六十八页。仿制药相关问题 前体片剂前体片剂 溶出度设两个指标溶出度设两个指标 15分钟分钟60和和45分钟分钟75 弃去弃去5ml5ml初滤液，用初滤液，用xxxx膜过滤，柱温膜过滤，柱温2525，加预柱，用聚四氟酰胺小瓶，机械加预柱，用聚四氟酰胺小瓶，机械(jxi)(jxi)振振摇摇xxxx分钟等等分钟等等借鉴借鉴(jijin)进口药注册标准进口药

40、注册标准 读懂、学到位 第五十三页，共六十八页。仿制药相关问题研究研究(ynji)(ynji)与标准改进紧密结合与标准改进紧密结合 溶剂的优化：溶剂的优化：溶液稳定性考察溶液稳定性考察(koch) - 溶解度高且稳定溶解度高且稳定 8小时不需提示小时不需提示 4小时提示临用现配或立即进样小时提示临用现配或立即进样 2小时改换溶剂小时改换溶剂 - 无背景干扰或小无背景干扰或小 溶剂峰、倒峰溶剂峰、倒峰 - 低毒价廉低毒价廉第五十四页，共六十八页。仿制药相关问题柱温的确定柱温的确定(qudng) - 不规定不规定 （不需加温且对温度不敏感（不需加温且对温度不敏感(mngn)） - 25或或30 （

41、不需加温但对温度敏感，需保持恒温）（不需加温但对温度敏感，需保持恒温） - 35 70 （需加温且对温度敏感，需保持恒温）（需加温且对温度敏感，需保持恒温） 50 以上要加预热管以上要加预热管第五十五页，共六十八页。仿制药相关问题 检出杂质的数与量检出杂质的数与量 干扰干扰(gnro)(gnro)因素因素 操作的便捷性操作的便捷性 利用利用DADDAD检测器检测器 检测检测(jin c)波长的选择波长的选择-薄弱点薄弱点第五十六页，共六十八页。仿制药相关问题 对于不该学的、不方便学的、学不了的、对于不该学的、不方便学的、学不了的、需转换的要尽量不降低质控水平替换需转换的要尽量不降低质控水平替换

42、 例如例如:某季铵盐片可能具有食道刺激性，所某季铵盐片可能具有食道刺激性，所以选用了在酸性条件下可溶、但在碱性条以选用了在酸性条件下可溶、但在碱性条件下仅膨胀而不溶解的材料进行包衣，以件下仅膨胀而不溶解的材料进行包衣，以保证服用后在食道中不破裂保证服用后在食道中不破裂(pli)但在胃液中但在胃液中仍可快速崩解仍可快速崩解 ，包衣的质量与服用后的刺包衣的质量与服用后的刺激性相关激性相关 借鉴进口药注册标准借鉴进口药注册标准(biozhn) 取长补短、更上一层楼 借鉴借鉴(jijin)(jijin)进口药注册标准进口药注册标准 取长补短、更上一层楼 第五十七页，共六十八页。仿制药相关问题 耐水时间

43、：取本品耐水时间：取本品20片，分别置片，分别置2只装有只装有200ml水的烧杯中，每只烧杯中放置水的烧杯中，每只烧杯中放置10片，片，在在370.5水浴中保温，观察各片水浴中保温，观察各片破裂，破裂，崩解崩解(bn ji)时间时间，20片的耐水时间平均值应片的耐水时间平均值应超过超过45分钟，小于分钟，小于20分钟的不得多于分钟的不得多于2片，片，小于小于10分钟的不得多于分钟的不得多于1片片 借鉴进口药注册标准借鉴进口药注册标准(biozhn)(biozhn) 取长补短、更上一层楼 第五十八页，共六十八页。仿制药相关问题 该检查项立意虽好，但实验设计和限度制订还不够科学该检查项立意虽好，但

44、实验设计和限度制订还不够科学合理。合理。 比如，根据比如，根据破裂破裂还是还是完全崩解完全崩解记录时间标准中没有明确，记录时间标准中没有明确，而通常从破裂到完全崩解是需要一段时间的，现在静态而通常从破裂到完全崩解是需要一段时间的，现在静态检验间距就会更大；检验间距就会更大； 如果耐水时间平均值规定应超过如果耐水时间平均值规定应超过4545分钟，还允许分钟，还允许(ynx)(ynx)有小于有小于1010分钟的样品出现，那么样品间存在的分钟的样品出现，那么样品间存在的质量差异就过大。质量差异就过大。 借鉴进口药注册标准借鉴进口药注册标准(biozhn)(biozhn) 取长补短、更上一层楼 第五十

45、九页，共六十八页。仿制药相关问题 耐水时间耐水时间 取本品取本品2020片，分别置片，分别置2 2个装有个装有200ml200ml水的烧杯中，每个烧杯放入水的烧杯中，每个烧杯放入1010片，在片，在37370.50.5水浴中保温，观察各片的水浴中保温，观察各片的破裂破裂情况，情况，4545分钟内各片均应完整不破裂，如有分钟内各片均应完整不破裂，如有破裂，破裂，2020片的耐水时间平均值应不低于片的耐水时间平均值应不低于4545分分钟，在钟，在2020分钟内破裂的片子不得多于分钟内破裂的片子不得多于(du y)(du y)2 2片，片，且在且在1010分钟内不得有片破裂分钟内不得有片破裂。 改为

46、溶出度，规定两点限度改为溶出度，规定两点限度 借鉴借鉴(jijin)(jijin)进口药注册标准进口药注册标准 取长补短、更上一层楼 第六十页，共六十八页。仿制药相关问题应用色差计转换(zhunhun)颜色限度举例 国外标准规定为国外标准规定为“与与B5B5号标准比色液（欧洲药典第号标准比色液（欧洲药典第5 5版版溶液的颜色）比较不得更深溶液的颜色）比较不得更深” 则因欧洲药典标准比色液的配制从三原色开始就与中国则因欧洲药典标准比色液的配制从三原色开始就与中国药典不同药典不同(b tn(b tn) )，按此制订标准则在国内检验较困难、，按此制订标准则在国内检验较困难、麻烦麻烦 可采用色差计进行

47、对比测定，欧洲药典的可采用色差计进行对比测定，欧洲药典的B5B5号标准比色号标准比色液的色差值（液的色差值（E E* *=3.58=3.58）与中国药典）与中国药典BR3BR3号（号（E E* *=3.19=3.19）和）和BR4BR4号（号（E E* *=4.46=4.46）的中值（）的中值（3.823.82）较）较为接近，约相当于为接近，约相当于BR3.5BR3.5号。号。 因因BR3BR3号是取棕红色贮备液号是取棕红色贮备液1.5ml1.5ml加加8.5ml8.5ml水，水，BR4BR4号是取号是取棕红色贮备液棕红色贮备液2.0ml2.0ml加加8.0ml8.0ml水配制而成，所以可将棕红水配制而成，所以可将棕红色贮备液色贮备液1.8ml1.8ml加加8.2ml8.2ml水配制了专用比色液，该比色液水配制了专用比色液，该比色液的的E E* *为为3.643.64，与欧洲药典，与欧洲药典B5B5号标准比色液的色差值几号标准比色液的色差值几乎一致，按此转换限度既不改变企业标准原有水平，又乎一致，按此转换限度既不改变企业标准原有水平，又方便了国内检验方便了国内检验 第六十一页，共六十八页。仿制药相关问题质量研究的标尺问题质量研究的标尺问题(wnt)(wnt) - -对照品对照品/ /标准品标准品 权威性权威性 真实性真实性 准确性准确性原始记录核查需要检查的问题：原始记