肺癌靶向治疗专家共识

1、本文从驱动基因检测、EGFR-TKI ALK和ROS-1融合基因抑制剂、血管生成抑 制剂等方面详细阐述晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗，最终得出：对于功能状态评分01分的晚期非鳞NSCLC患者，在没有明显咯血和月中瘤侵 犯大血管的情况下，推荐在一线化疗（卡柏 /紫杉醇或顺柏/吉西他滨）基础上 联合贝伐单抗（贝伐单抗在我国暂无肺癌适应证，但预计不久能获得CFDA批准）；对于晚期NSCLC患者可采用长春瑞滨/顺舟联合重组人血管内皮抑制素。肺癌是世界上最常见的恶性月中瘤之一，死亡率亦居癌症的首位，其中非小细胞 肺癌（non-smallcelllungcancer , NSCLC占肺癌的85%以上，而且大

2、部分就诊时 已属晚期。近年来在NSCLC的治疗上，化疗的地位虽然没有发生根本动摇，但其疗效已达 到一个平台，毒性及不良反应也限制了临床应用。靶向治疗因其可靠的疗效且毒性 和不良反应轻，已成为最受关注和最有前途的治疗手段之一。中华医学会呼吸病学分会肺癌学组与中国肺癌防治联盟组织相关专家讨论了晚期NSCLC分子靶向治疗的相关问题，并形成了适合我国国情的晚期NSCLC分子靶向治疗专家共识（2013版）。1 .驱动基因检测1.1. 表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor , EGFR 基因突变大量研究2果表明，EGFR基因突变状态是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGF

3、R-TK） 治疗晚期NSCLC最重要的疗效预测因子。突变通常发生于外显子 1821 ,其中19 外显子缺失及21外显子L858R点突变是最常见的对EGFR-TKI治疗敏感的突变（EGFRS感突变）。多项研究结果证实，在非选择性中国NSCLC患者中，EGFR总突变率约为30%, 腺癌患者突变率约为50%,不吸烟腺癌可高达60%70%而鳞癌患者仍有约10%的 EGFR敏感突变率，因此，需要提高临床医生常规进行EGFR基因突变检测的意识。目前在肺癌当中还存在3%-35%RASS因突变，目前也是医学上争议比较大的原癌基 因。目前存在在研的新药有安卓健和司美替尼，患者也应该适当的关注。月中瘤部位的手术切

4、除标本、组织活检标本和细胞学标本都可用于EGFR基因突变的检测。无论采用哪种标本，均应保证标本含有至少200400个月中瘤细胞。血液 标本用于EGFR基因突变检测的方法尚不成熟，敏感度不如组织标本，建议暂不作 为常规检测项目。检测标本需要由有经验的病理科医生负责质量控制。目前EGFR基因突变的检测方法很多，包括直接测序法、基于实时荧光定量聚 合酶链反应（PCR基础上的方法，如蜗形探车+扩增阻滞突变系统法（scorpion amplification refractory mutation system , scorpionARMS）、片段长度分析及 变性高效液相色谱技术等，各有优缺点，目前对于

5、哪种方法更具优势尚未达成共识。DNA直接测序法应用广泛，可检测已知的突变和未知的突变，但对标本的月中瘤 细胞含量要求较高，一般要求标本中月中瘤细胞的比例在 50%以上，至少不低于30%。 基于实时荧光定量PCR基础上的方法（如ARMS法）较直接测序法更加敏感，可检 测样品中1.0%0.1%的突变基因，更适合用于月中瘤细胞含量较少的小标本检测。ARM断法操作简单，是目前临床上较常用的方法之一，但只能检测已知的突变， 且标本需进行预处理，检测费用较高。1.2. 问变性淋巴瘤激酶（ALKQ融合基因ALK融合基因是新发现的NSCLC驱动基因，其中棘皮动物微管相关类蛋白 4 （EML4基因与ALK的融合

6、（EML4-ALK为最常见类型。ALK融合基因主要出现在 不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者，且通常与EGFR基因突变不同时存在于同一患者。NSCLC患者中ALK融合基因的发生率约为 5%,而在EGFRKRASHER2或TP53 等基因无突变的NSCLC患者中，ALK融合基因阳性率达25%;我国EGFR和KRAS 均为野生型的腺癌患者中 ALK融合基因的阳性率高达30%42%目前检测ALK融 合基因的常用方法主要有荧光原位杂交技术 （FISH）、基于PCR扩增基础上的技术 和免疫组织化学方法（IHC）。FISH目前仍是确定ALK融合基因的参照标准方法，但价格昂贵，操作规范要 求较高，尚不适用于ALK阳

7、性患者的筛查。实时荧光定量 PCR操作简便，敏感度 高，但需要特定的试剂盒和仪器，目前已经有获得我国食品药品监督管理局 （CFDA 批准用于临床检测的实时荧光定量 PCR商业化试剂盒。IHC简便易行、价格便宜、操作方法成熟。目前具有高亲和力的D5F3（cellsignaling ）和5A4 （Abearm抗体特异度和敏感度分别达到了100%和95%99%VentanaALK融合蛋白IHC诊断试剂盒在不影响特异度的前提下， 进一步 提高了敏感度，与FISH结果的吻合率达到98.8%,可重复性达99.7%,已经获CFDA 批准用于诊断ALK阳性的NSCLC患者。实验室检测时应根据组织标本类型和实验

8、室条件选择合适的检测技术，标本的 质量控制应由有经验的病理科医生负责，当怀疑一种技术的可靠性时，可以采用另 一种技术加以验证。1.3. ROS-1 融合基因R0S1是另一种酪氨酸激酶受体基因的融合形式，是新近发现的 NSCLC驱动基 因，CD74-ROS-1为其常见类型，在NSCLC患者中的发生率约为1%,年轻、不吸烟 或轻度吸烟的肺腺癌患者中发生率更高，并且常与其他驱动基因无重叠。ROS-1融合基因与ALK融合基因的临床特征非常相似，提示这两种突变亚型可 能有着共同的致病机制。用于检测ROS-1融合基因的方法有多种，但目前最常用的 检测方法是FISH法。结论：NSCLC患者治疗前应尽量获取标

9、本，进行 EGFR基因突变检测；EGFR 佥测标本需要经过病理科医生进行质量控制，选用合适的检测方法进行检 测，推荐采用高敏感度的检查方法，如 ARMS法；对于没有EGFR基因突变的患者，建议进行 ALK和ROS-1融合基因检测；建议有条件的单位同时进行 EGFR基因突变、ALK和ROS-1融合基因检测。四、一辈子孤单并不可怕，如果我们可以从中提炼出自由，那我们就是幸福的。许多长久的关系都以为忘记了当初所坚持与拥有的，最后又开始羡慕起孤单的人。五、恋爱，在感情上，当你想征服对方的时候，实际上已经在一定程度上被对方征服了。首先是对方对你的吸引，然后才是你征服对方的欲望。六、没有心如刀割，不再依依

10、不舍，只有，沉默相隔七、和你在一起只是我不想给任何人机会。八、一个人总要走陌生的路，看陌生的风景，听陌生的歌，然后在某个不经意的瞬间，你会发现，原本是费尽心机想要忘记的事情真的就那么忘记了。九、无论我们爱过还是就这样错过，我都会感谢你。因为遇见你，我才知道思念一个人的滋味；因为遇见你，我才知道感情真的不能勉强；因为遇见你，我才知道我的心不是真的死了；因为遇 见你，我才知道我也能拥有美丽的记忆。所以，无论你怎么对待我，我都会用心去宽恕你的狠，用心去铭记你的好。十、爱情需要的是彼此互相的照顾，当我们心爱的人累了，我们不是坐在一边不理，而是多陪对方谈谈心，对方需要什么的时候，自己尽量的满足对方的需求

11、，至少可以让对方知道，在自己身 边的感觉是如此的温暖。十一、自从你出现接，我才知道原来有人爱是那麽的美好十二、有的人与人之间的相遇就像是流星，瞬间迸发出令人羡慕的火花，却注定只是匆匆而过。十三、有一些人，这一辈子都不会在一起，但是有一种感觉却可以藏在心里守一辈子。十四、不要轻易说爱，许下的承诺就是欠下的债!十五、不管你是多么的爱对方，但千万不可当第三者。细想，默然。因为知道，这样的故事一开始便注定了结局，一开始就注定在这个故事里，很多人会受伤。离开的总是要离开，挽留不住, 就像彼岸花，穷其一生，花叶仍是生生相错。十六、什么叫快乐？就是掩饰自己的悲伤对每个人微笑。十七、爱情与视力无关，任你看得再

12、怎么清楚，在爱里只有模糊。因为太聪明太理智就没有办法恋爱，爱情根本是盲目的。十八、恋爱就像剪头发，这种事情不到最后是不知道结果的，结果能否令每个人皆大欢喜，无人保障，但是一切都是自己的选择。十九、因为爱过，所以慈悲：因为懂得，所以宽容。二十、那些随风散落的微笑眼神，仿似落寞诗人的爱情诗句，一段一段，错落成行。孤独的钟鸣彻夜悲鸣，那些如花容颜，终不敌过时间切割的颓败，我们忧伤的仰望阳光，看流年未亡，年华 尽耗。二十一、一个人一生可以爱上很多的人，等你获得真正属于你的幸福之后，你就会明白一起的伤痛其实是一种财富，它让你学会更好地去把握和珍惜你爱的人。二十二、爱一个人，由天由人却由不得自己。不由自主

13、只因刻骨铭心，不离不弃只因无法代替。总是心有期待，才有灯火阑珊处的望眼等待；总是情怀善待，才有心甘情愿地付出所有，习惯的 依赖。也许你的世界一无所有，但在爱你人的心里，你就是全世界。珍惜一个深爱你的人，更要珍藏一颗为你融入生命的心。二十三、就在我以为一切都没有改变只要我高兴就可以重新扎入你的怀抱一辈子不出来的时候，其实一切都已经沧海桑田了，我像是一躲在壳里长眠的鹦鹉螺，等我探出头来打量这个世界的时 候，我原先居住的大海已经成为高不可攀的山脉，而我，是一块僵死在山崖上的化石二十四、幸福，不是长生不老，不是大鱼大肉，不是权倾朝野。幸福是每一个微小的生活愿望达成。当你想吃的时候有得吃，想被爱的时候有人来爱你。二十五、有时，爱也是种伤害。残忍的人，选择伤害别人，善良的人，选择伤害自己。二十六、如果，不幸福，如果，不快乐，那就放手吧；如果，舍不得、放不下，