替格瑞洛专家共识解读

1、.替格瑞洛临床应用中国专家共识替格瑞洛临床应用中国专家共识解读解读.目录目录替格瑞洛在抗血小板管理中的价值日益凸显，替格瑞洛在抗血小板管理中的价值日益凸显，但中国使用经验有限，需要对其使用进行规范但中国使用经验有限，需要对其使用进行规范替格瑞洛临床应用中国专家共识核心内容替格瑞洛临床应用中国专家共识核心内容替格瑞洛抗血小板治疗展望替格瑞洛抗血小板治疗展望.EPICOR Asia：ACS患者出院后患者出院后1年血栓事件和死亡风险高年血栓事件和死亡风险高不良预后事件发生率（不良预后事件发生率（% %）EPICOR Asia研究：大型观察性研究，入选包括中国、韩国、印度在内的亚太区 8 个国家 21

2、9 个中心共 12922例 ACS 患者，其中中国患者8214例，评估不同治疗模式在实际临床实践中对亚太地区患者预后的影响Huo yong,et al.Presented at the European Society of Cardiology Congress,2014, Barcelona, Spain.EPICOR-Asia： ACS患者院内和出院后抗栓治疗充分患者院内和出院后抗栓治疗充分患者比例（患者比例（% %）住院期间使用单药或联合抗血小板药物住院期间使用单药或联合抗血小板药物治疗患者比例治疗患者比例患者比例（患者比例（% %）出院时使用单药或联合抗血小板药物出院时使用单药或联合

3、抗血小板药物治疗患者比例治疗患者比例EPICOR Asia研究：大型观察性研究，入选包括中国、韩国、印度在内的亚太区 8 个国家 219 个中心共 12922例 ACS 患者，其中中国患者8214例，评估不同治疗模式在实际临床实践中对亚太地区患者预后的影响Huo yong,et al.Presented at the European Society of Cardiology Congress,2014, Barcelona, SpainPCI治疗日益规范，抗栓等药物治疗充分，为何ACS血栓事件和死亡风险血栓事件和死亡风险居高不下？.多项研究提示，多项研究提示，氯吡格雷治疗后血小板高反应性发

4、生率高氯吡格雷治疗后血小板高反应性发生率高PRU-P2Y12反应单位； PRI-血小板反应指数；ACS-急性冠脉综合征；SA-稳定性心绞痛； HPR-血小板高反应性；VASP-血管舒张剂刺激磷蛋白法* 氯吡格雷治疗至少6个月者Aradi D, et al. Am Heart J 2010;160:543-551.Stone GW, et al. Lancet 2013; 382: 614623Price MJ, et al. Eur Heart J 2008;29:992-1000.Marcucci R, et al. Circulation. 2009;119:237-242.研究入选患者氯

5、吡格雷负荷/维持剂量(mg)监测方法HPR定义HPR发生率Stone(2013) 2ACS/SA(n=8583)300-600/75VerifyNowPRU20842.7%Price(2008) 3ACS/SA(n=317*)600/75 VerifyNowPRU23532.1%Marcucci（2009）4ACS(n=683)600/75 VerifyNowPRU24032.1%林少沂 (2012)-中国 5ACS/SA(n=99)75VerifyNowPRU24048.5%Park (2013)-韩国 6ACS(n=1095)300-600/75VerifyNowPRU23562.3%Li

6、 Y(2012)-新加坡 7STEMI(n=65)600/75 VASP: PRIPRI50%84.3%林少沂, 等. 中华心血管病杂志 2012;40(8):662-666Park DW, et al. Am Heart J 2013;165:34-42.e1.Li Y, et al. J Thromb Thrombolysis. 2012;34:499505.血小板高反应性导致血小板高反应性导致ACS患者不良预后风险增加患者不良预后风险增加复合缺血事件终点复合缺血事件终点*（%）支架血栓（支架血栓（%）3.2%5.9%P=0.003P=0.01LRPR：低残余血小板反应活性；HRPR：高残

7、余血小板反应活性PCI术后术后2年复合缺血事件风险年复合缺血事件风险PCI术后术后2年支架血栓风险年支架血栓风险Parodi G,et al. JAMA. 2011;306(11):1215-1223 前瞻性、观察性、转诊中心队列研究，共纳入1789例行PCI的ACS患者，术后氯吡格雷加阿司匹林联用至少6个月，随访2年。LRPR定义为血小板聚集率70%。主要终点事件：心源性死亡、心梗、任何紧急冠脉血运重建和卒中的复合缺血事件终点.PLATO：头对头评估替格瑞洛与氯吡格雷疗效：头对头评估替格瑞洛与氯吡格雷疗效180-mg 负荷剂量负荷剂量替格瑞洛替格瑞洛 (n=9,333)*计划行直接PCI的S

8、TEMI患者随机分组，但他们可能并未接受PCI .300-mg负荷剂量的氯吡格雷被允许用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，额外300mg需基于研究者的决定PLATO研究较既往在ACS患者中进行的研究拓宽了主要出血的定义， 包括了更多患者。主要安全性终点是首次发生的任何主要出血事件。90 mg bid + 阿司匹林阿司匹林 维持剂量维持剂量300-mg 负荷剂量负荷剂量75 mg qd + 阿司匹林阿司匹林 维持剂量维持剂量氯吡格雷氯吡格雷 (n=9,291)主要终点主要终点:心血管死亡、心血管死亡、心梗（排除无心梗（排除无症状性心梗）症状性心梗）和卒中的复合和卒中的复合终点终点 主要安全性终点主

9、要安全性终点:首次发生的任何首次发生的任何主要出血事件主要出血事件N=18,624ACS患者患者(UA, NSTEMI, 或或 STEMI*)24h第第1月月第第3月月第第6月月第第9月月第第12月月随访随访2随访随访 3随访随访 4随访随访 5随访随访 6随机随机 所有患者在症状发作所有患者在症状发作24小时内住院小时内住院 在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.PLATO：与氯吡格雷相比，：与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低主要终点事件和心血管死亡替格瑞洛显著降低

10、主要终点事件和心血管死亡ARR：绝对风险降低；RRR：相对风险降低；NNT：预防1例事件需治疗的患者数Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045105711.7%9.8%替格瑞洛组替格瑞洛组(n=9,333)氯吡格雷组氯吡格雷组(n=9,291)两组均包含阿司匹林两组均包含阿司匹林024681012024681012随机后时间随机后时间(月月)主要终点事件累积发生率主要终点事件累积发生率(K-M%)HR:0.84(0.75-0.94); P=0.00251.9%ARRP0.00116%RRRNNT=54HR:0.79(0.69-0.91)02

11、46810120246随机后时间随机后时间(月月)心血管死亡累积发生率心血管死亡累积发生率(K-M%)5.1%4.0%替格瑞洛组替格瑞洛组(n=9,333)氯吡格雷组氯吡格雷组(n=9,291)两组均包含阿司匹林两组均包含阿司匹林1.1%ARRP=0.00121%RRRNNT=91心血管死亡心血管死亡主要终点事件主要终点事件.PLATO：替格瑞洛降低心血管事件的同时：替格瑞洛降低心血管事件的同时没有增加主要出血风险没有增加主要出血风险NSNS0累积发生率累积发生率(% ,每年每年) (K-M评估评估)PLATO主要出血主要出血123456789101211致死性出血致死性出血替格瑞替格瑞洛洛

12、(n=9,235)氯吡格氯吡格雷雷(n=9,186)11.611.2TIMI主要出血主要出血NS7.97.7NS需要输需要输红细红细胞胞的出血的出血8.98.9NS危及生命危及生命/致死性出血致死性出血5.85.80.30.3Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057*PLATO定义的主要出血，包括主要致命/危及生命的出血：致命性或颅内出血、伴有心包填塞的心包内出血、由于出血所导致的低血容量休克或严重低血压需要升压药或手术、临床显著或明显出血导致的血红蛋白下降(大于50g/L)、因出血而输血4个单位或以上(全血或浓集红细胞PRBC)等

13、；其他主要出血：显著的功能丧失(如眼内出血伴永久性失明)、临床显著或明显出血有关的红细胞蛋白下降(30-50g/L)、因出血而输血2-3个单位(全血或PRBC)等.替格瑞洛获得替格瑞洛获得2014欧美指南的一致优先推荐欧美指南的一致优先推荐Windecker S, et al. Eur Heart J. 2014 ;35(37):2541-619 Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. pii: CIR.00134.2014 ESC/EACTS心肌血运重建指南1推荐一种P2Y12受体抑制剂与阿司匹林联用，并维持治疗12个月（除非有禁忌症如大

14、出血风险），选择以下药物：IA STEMI患者：替格瑞洛(180mg负荷剂量，90mg bid维持) 推荐用于无禁忌症的患者 NSTE-ACS患者：替格瑞洛(180mg负荷剂量，90mg bid维持) 推荐用于中高危缺血风险且无禁忌症的患者，且不受初始治疗策略(包括接受氯吡格雷预治疗)影响IB 氯吡格雷（600mg负荷剂量，75mg/d维持）： 当普拉格雷或替格瑞洛无法获得或禁用时，才使用氯吡格雷当普拉格雷或替格瑞洛无法获得或禁用时，才使用氯吡格雷IB2014 ACC/AHA NSTE-ACS指南指南2 无论早期介入治疗还是缺血指导策略治疗，阿司匹林基础上，P2Y12受体抑制剂治疗至少12个月

15、 替格瑞洛替格瑞洛 氯吡格雷 IB植入冠脉支架的PCI术后患者，P2Y12受体抑制剂（替格瑞洛、氯吡格雷或普拉格雷）持续治疗至少12个月IB无论早期侵入治疗还是缺血指导策略治疗，均优选替格瑞洛，次选氯吡格雷无论早期侵入治疗还是缺血指导策略治疗，均优选替格瑞洛，次选氯吡格雷IIaBESC /EACTS ：欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会；ACC/AHA：美国心脏病学会/美国心脏协会；ACS：急性冠脉综合征；NSTE-ACS：非ST段抬高的急性冠脉综合征.2015 ESC NSTE-ACS指南再次推荐：指南再次推荐：P2Y12受体抑制剂优选替格瑞洛受体抑制剂优选替格瑞洛口服抗血小板治疗推荐口服抗血

16、小板治疗推荐推荐级别证据水平阿司匹林推荐用于所有无禁忌症的阿司匹林推荐用于所有无禁忌症的NSTE-ACS患者，负荷剂量患者，负荷剂量150-300mg（之前未使用阿（之前未使用阿司匹林者），维持剂量司匹林者），维持剂量75-100mg/日，无论何种治疗策略长期使用。日，无论何种治疗策略长期使用。Aspirin is recommended for all patients without contraindications at an initial oral loading dosed of 150300 mg (in aspirin-naive patients) and a mainte

17、nance dose of 75100 mg/day long-term regardless of treatment strategy.IA在阿司匹林的基础上建议加用一种在阿司匹林的基础上建议加用一种 P2Y12受体抑制剂，应用时间为受体抑制剂，应用时间为12个月，除非患者存在个月，除非患者存在禁忌证如过度出血风险。禁忌证如过度出血风险。A P2Y12 inhibitor is recommended, in addition to aspirin, for 12 months unless there are contraindications such as excessive ris

18、k of bleeds.IA 替格瑞洛替格瑞洛 (负荷剂量负荷剂量180mg，日剂量，日剂量90mg bid)：推荐用于所有无禁忌证：推荐用于所有无禁忌证*、缺血中、缺血中-高风高风险患者（如肌钙蛋白升高），不论患者的起始治疗方案如何，都应使用替格瑞洛，包括险患者（如肌钙蛋白升高），不论患者的起始治疗方案如何，都应使用替格瑞洛，包括已服用氯吡格雷的患者（应该在开始替格瑞洛治疗时停用氯吡格雷）已服用氯吡格雷的患者（应该在开始替格瑞洛治疗时停用氯吡格雷）Ticagrelor (180 mg loading dose, 90 mg twice daily) is recommended, in th

19、e absence of contraindications*, for all patients at moderate-to-high risk of ischaemic events (e.g. elevated cardiac troponins), regardless of initial treatment strategy and including those pretreated with clopidogrel (which should be discontinued when ticagrelor is started).IB 普拉格雷普拉格雷(负荷剂量负荷剂量60m

20、g，日剂量，日剂量10mg)：推荐用于无禁忌证：推荐用于无禁忌证*、准备接受、准备接受PCI治疗者。治疗者。Prasugrel (60 mg loading dose, 10 mg daily dose) is recommended in patients who are proceeding to PCI if no contraindication.IB 氯吡格雷氯吡格雷 (负荷剂量负荷剂量300600mg，日剂量，日剂量75mg)：推荐仅用于无法获得替格瑞洛推荐仅用于无法获得替格瑞洛或普拉普拉格雷格雷或需要口服抗凝药治疗的患者或需要口服抗凝药治疗的患者Clopidogrel (3006

21、00 mg loading dose, 75 mg daily dose) is recommended for patients who cannot receive ticagrelor or prasugrel or who require oral anticoagulation.IB出血高风险者，药物洗脱支架出血高风险者，药物洗脱支架(DES)置入术后，可考虑应用置入术后，可考虑应用P2Y12受体受体抑制剂抑制剂3-6个月个月治疗治疗。P2Y12 inhibitor administration for a shorter duration of 36 months after DE

22、S implantation may be considered in patients deemed at high bleeding risk.IIbA冠状动脉解剖情况未知的患者，不推荐应用普拉格雷。冠状动脉解剖情况未知的患者，不推荐应用普拉格雷。It is not recommended to administer prasugrel in patients in whom coronary anatomy is not known.IIIB*替格瑞洛禁忌证：既往有颅内出血或进行性出血*普拉格雷禁忌证：既往有颅内出血或进行性出血，缺血性卒中或TIA，一般不建议年龄75岁或体重60kg的患

23、者使用Roffi M, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehv320.国内多项指南同样对替格瑞洛进行了推荐国内多项指南同样对替格瑞洛进行了推荐2012 非非ST段抬高急性冠脉综合征诊断和治疗指南段抬高急性冠脉综合征诊断和治疗指南1 接受PCI治疗（尤其是置入药物洗脱支架）的NSTE-ACS患者，术后给予：氯吡格雷75mg/d、普拉格雷10mg/d或或替格瑞洛替格瑞洛90mg，2次次/d，并维持治疗至少，并维持治疗至少12个月个月2012 中国经皮冠状动脉介入治疗指南中国经皮冠状动脉介入治疗指南2未服用过氯吡格雷者可给予6

24、00mg负荷剂量，其后75mg/d继续维持替格瑞洛口服负荷剂量替格瑞洛口服负荷剂量180mg，维持剂量，维持剂量90mg，2次次/d普拉格雷口服负荷剂量60mg，维持剂量10mg/d2015 急性急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南3STEMI直接PCI（特别是置入DES患者），应给予：负荷剂量替格瑞洛负荷剂量替格瑞洛180mg，以后，以后90mg/d，每日，每日2次，至少次，至少12个月个月氯吡格雷600mg负荷量，以后75mg/次，每日1次，至少12个月挽救性PCI或延迟PCI时，P2Y12抑制剂的应用与直接PCI相同中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病

25、杂志, 2012,40(5):353-367.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组. 中华心血管病杂志, 2012, 40(4):271-277.3. 中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志, 2015, 43(5):380-393.虽然替格瑞洛被国内外多项指南推荐，虽然替格瑞洛被国内外多项指南推荐，但目前中国临床使用经验相对不足但目前中国临床使用经验相对不足.目录目录替格瑞洛在抗血小板管理中的价值日益凸显，替格瑞洛在抗血小板管理中的价值日益凸显，但中国使用经验有限，需要对其使用进行规范但中国使用经验有限，需要对其使用进行规范替格瑞洛临床应用中国专家共识核心内容替格瑞洛临床应用中国专家

26、共识核心内容替格瑞洛抗血小板治疗展望替格瑞洛抗血小板治疗展望.共识核心内容共识核心内容 替格瑞洛作用机制替格瑞洛作用机制 替格瑞洛临床应用建议替格瑞洛临床应用建议 替格瑞洛的不良反应及处理原则替格瑞洛的不良反应及处理原则 替格瑞洛临床用药相关问题替格瑞洛临床用药相关问题.替格瑞洛与氯吡格雷的药理特性比较替格瑞洛与氯吡格雷的药理特性比较 氯吡格雷氯吡格雷替格瑞洛替格瑞洛作用机制作用机制前体药物，前体药物，非可逆性结合非可逆性结合活性药物，活性药物，可逆性结合可逆性结合使用频率使用频率一天一次一天一次一天两次一天两次起效时间起效时间28h30min4h作用消失时间作用消失时间710天天35天天Fr

27、anchi F,et al. Nat Rev Cardiol. 2015;12(1):30-47. .替格瑞洛：非前体药物，不经肝酶代谢，直接起效替格瑞洛：非前体药物，不经肝酶代谢，直接起效Schomig A. NEJM 361;11:1108-11 氯吡格雷：经过酯化作用和氯吡格雷：经过酯化作用和2步氧化作用成为活性代谢产物步氧化作用成为活性代谢产物 普拉格雷：经过普拉格雷：经过1步氧化作用成为活性代谢产物步氧化作用成为活性代谢产物替格瑞洛替格瑞洛普拉格雷普拉格雷氯吡格雷氯吡格雷活性代谢产物活性代谢产物中间代谢产物中间代谢产物前体药前体药在体内无生物转化在体内无生物转化不同不同P2Y12受体

28、抑制剂代谢途径受体抑制剂代谢途径受基因多态性影响受基因多态性影响替格瑞洛：无需激活，本身为活性药物，且代谢产物亦具有活性替格瑞洛：无需激活，本身为活性药物，且代谢产物亦具有活性不受基因不受基因多态性影响多态性影响结合结合水化作用水化作用.中国中国ACS患者后羿研究：与氯吡格雷相比，患者后羿研究：与氯吡格雷相比，替格瑞洛快速、强效、一致抑制血小板聚集替格瑞洛快速、强效、一致抑制血小板聚集后羿研究：随机、开放标签、多中心研究，将患者随机分为替格瑞洛(180mg负荷剂量，90mgBID)和氯吡格雷(600mg负荷剂量，75mgQD)组，同时均接受阿司匹林(300mg负荷剂量，100mgQD)治疗，随

29、访6周。主要终点事件：首剂量后2小时IPA；次要终点事件：首次负荷剂量后0.5、8、24小时和6周IPA24h P2Y12反应单反应单位位240的患者比的患者比例：替格瑞洛组例：替格瑞洛组100%，氯吡格雷，氯吡格雷组仅组仅75.9%Chen YD, et al. Int J Cardiol. 2015; doi: 10.1016/j.ijcard.2015.06.030 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9 替格瑞洛（替格瑞洛（n=28）氯吡格雷（氯吡格雷（n=29）8.0-4.448.29.868.425.078.027.479.

30、426.00.5h2h8h24h6周周血小板聚集抑制率（血小板聚集抑制率（%）P=0.0396P=0.0021P0.0001P0.0001P0.0001替格瑞洛组替格瑞洛组IPA为氯吡格为氯吡格雷的雷的4.9倍倍替格瑞洛临床应用中国专家共识替格瑞洛临床应用中国专家共识2：与噻吩吡啶类药物氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更快、更强及更一致的抑制血小板效果，与噻吩吡啶类药物氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更快、更强及更一致的抑制血小板效果，对于急诊对于急诊PCI具有重要意义具有重要意义.与氯吡格雷相比，替格瑞洛血小板抑制快速达峰，与氯吡格雷相比，替格瑞洛血小板抑制快速达峰，并能长时间维持并能长时间维持研究纳入

31、上海交大附属新华医院1200例行PCI的患者，分为氯吡格雷组600例和替格瑞洛组600例，观察口服负荷剂量药物后2、24、48h 血小板聚集抑制情况血小板抑制率（血小板抑制率（%）P=0.09P0.05P0.05P0.0558.25.258.15.362.15.575.220.575.419.563.48.578.418.664.37.4替格瑞洛与氯吡格雷经替格瑞洛与氯吡格雷经ADP途径的血小板抑制率比较途径的血小板抑制率比较张志华, 等. 中国介入心脏病学杂志，2015；8（23）：45-49.替格瑞洛具有替格瑞洛具有抑制抑制P2Y12受体和腺苷摄取的双重作用机制受体和腺苷摄取的双重作用机制

32、1.van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009; 7:1556-1565. 2.Wallentin L. Eur Heart J 2009; 30:1964-1977.3.Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013; 11:1867-1876. 4.Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther; In press. 5.van Giezen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012; 17:164-172. 6.W

33、ang K, et al. Thromb Haemost. 2010; 104:609-617. 7.Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 61:723-727. 8.Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc Interv 2013; 19:5121-5126. 9. 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9 ENT：平衡型核苷转运载体 抗血小板效应抑制P2Y12受体1,2加强的局部腺苷反应可导致： 额外的血小板聚集/活化抑制作用3 心肌保护6 血管舒张5

34、,7,8 一过性呼吸困难7抑制ENT-1对腺苷再摄取3,4,6红细胞红细胞替格瑞洛替格瑞洛ENT-1腺苷腺苷血小板活化血小板活化/聚集聚集血小板血小板P2Y12A2A抑制抑制抑制抑制替格瑞洛临床应用中国专家共识替格瑞洛临床应用中国专家共识9：替格瑞洛通过抑制红细胞膜上腺苷酸平衡型核苷转运体替格瑞洛通过抑制红细胞膜上腺苷酸平衡型核苷转运体-1对腺苷的摄取，增加血浆腺苷浓对腺苷的摄取，增加血浆腺苷浓度度 ，导致额外的血小板抑制，导致额外的血小板抑制 ，并增加冠脉血流速度、改善外周动脉功能、减少心肌梗死，并增加冠脉血流速度、改善外周动脉功能、减少心肌梗死（MI）面积）面积 、抑制动脉内膜增生。这些作

35、用机制可能与其临床获益相关、抑制动脉内膜增生。这些作用机制可能与其临床获益相关。.替格瑞洛与替格瑞洛与P2Y12受体可逆性结合，降低出血风险受体可逆性结合，降低出血风险1,2替格瑞洛结合位点为“囊袋”，可逆结合构象不变，解离后血小板功能迅速恢复替格瑞洛与受体可逆结合并完整离开受体替格瑞洛替格瑞洛ADPP2Y12噻吩并吡啶类药物占据ADP结合位点，共价结合结构改变，受体永久失活。血小板功能恢复依赖于新生的血小板噻吩并吡啶类药物噻吩并吡啶类药物ADP: 二磷酸腺苷1. Husted S, van Giezen JJJ. Cardiovasc Ther 2009;27:259274.2. Gurbe

36、l PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. 3. 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9 替格瑞洛临床应用中国专家共识替格瑞洛临床应用中国专家共识3：替格瑞洛与血小板替格瑞洛与血小板P2Y12受体为可逆性结合，起效快、失效也快，可能有受体为可逆性结合，起效快、失效也快，可能有利于减少出血风险以及出血的处理。利于减少出血风险以及出血的处理。.共识主要包括以下内容共识主要包括以下内容 替格瑞洛作用机制替格瑞洛作用机制 替格瑞洛临床应用建议替格瑞洛临床应用建议 STEMI NSTE-ACS 拟行拟

37、行CABG的的ACS ACS特殊人群特殊人群 非心脏外科手术患者非心脏外科手术患者 替格瑞洛的不良反应及处理原则替格瑞洛的不良反应及处理原则 替格瑞洛临床用药相关问题替格瑞洛临床用药相关问题.1. STEMI患者：尽早服用，长期维持患者：尽早服用，长期维持 替格瑞洛应尽早使用，若无禁忌证推荐在首次医疗接替格瑞洛应尽早使用，若无禁忌证推荐在首次医疗接触时给予负荷剂量触时给予负荷剂量180mg，然后维持剂量，然后维持剂量90mg BID 若患者无法整片吞服，可将替格瑞洛碾碎冲服或鼻胃若患者无法整片吞服，可将替格瑞洛碾碎冲服或鼻胃管给药管给药 替格瑞洛应与阿司匹林联合使用至少替格瑞洛应与阿司匹林联合

38、使用至少12个月个月替格瑞洛临床应用中国专家共识替格瑞洛临床应用中国专家共识：中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9 .ATLANTIC研究：研究：替格瑞洛尽早使用显著降低确定的支架血栓替格瑞洛尽早使用显著降低确定的支架血栓*风险风险24h0% vs 0.8%P=0.00830天天0.2% vs 1.2% P=0.02Montalescot G, et al. N Engl J Med. 2014;371(11):1016-1027.Supplement to: Montalescot G, et al. N Engl J Med. 2

39、014;371(11):1016-1027Cutlip DE, et al. Circulation 2007;115:2344-2351发生确定的支架血栓的患者百分比（%）值得注意的是：院前组值得注意的是：院前组24h内确定的支架血栓发生率内确定的支架血栓发生率0OR：比值比*按照美国学术研究联盟(ARC)标准：确定的支架血栓包括造影证实的以及病理学检查证实的支架血栓3国际、多中心、随机、双盲研究，入选1862例STEMI患者，分别于院前（救护车上）和院内（导管室内）给予替格瑞洛治疗。主要疗效终点：主要疗效终点：PCI术前ST段回落未达70%的患者比例和开始血管造影时梗塞动脉未达TIMI血流

40、3级的患者比例的复合终点。主要安全终点：主要安全终点：治疗48h内及30天治疗期间非CABG相关主要出血、危及生命的出血或次要出血（使用PLATO定义的出血）时间（天）时间（天）OR：0.19（0.04-0.86）P=0.0281%服药至手术中位时间院前组服药至手术中位时间院前组 63分钟，院内组分钟，院内组28分钟，分钟，院前院前 vs 院内仅相差院内仅相差31分钟分钟2院内替格瑞洛院前替格瑞洛.MOJITO研究：与整片服用相比，研究：与整片服用相比，替格瑞洛碾碎服用替格瑞洛碾碎服用1h血小板抑制效果更优血小板抑制效果更优 Parodi G, et al. JACC 2015; 65(5):

41、511-512.中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9 一项全球、多中心、前瞻性、随机对照研究入组82例行PCI的STEMI患者，随机接受碾碎的替格瑞洛 180mg负荷剂量或同等剂量完整片剂。主要终点是负荷剂量后1h的P2Y12反应单位(PRU)350300250200150100500基线基线1h2h4h8hP2Y12反应单位反应单位碾碎片剂碾碎片剂完整片剂完整片剂* P=0.0063月月26日，对于无法整片吞服替格瑞洛的日，对于无法整片吞服替格瑞洛的ACS患者，患者，FDA批准碾碎冲服或批准碾碎冲服或鼻胃管给药，是目前为止鼻胃管给药

42、，是目前为止FDA唯一批准可以碾碎服用的唯一批准可以碾碎服用的P2Y12受体抑制剂受体抑制剂四分位距：167301四分位距：61251替格瑞洛临床应用中国专家共识替格瑞洛临床应用中国专家共识2：若患者无法整片吞服，可将替格瑞洛若患者无法整片吞服，可将替格瑞洛碾碎冲服或鼻胃管给药碾碎冲服或鼻胃管给药.2. NSTE-ACS患者：根据再灌注策略进行治疗患者：根据再灌注策略进行治疗 对于对于缺血风险中、高危及计划行早期侵入性诊治缺血风险中、高危及计划行早期侵入性诊治的患的患者，若无禁忌证，应者，若无禁忌证，应尽快给予替格瑞洛尽快给予替格瑞洛（负荷剂量（负荷剂量180mg，维持剂量，维持剂量90mg，

43、BID） 对于行对于行早期保守治疗的患者，推荐应用替格瑞洛早期保守治疗的患者，推荐应用替格瑞洛（负（负荷剂量荷剂量180mg，维持剂量，维持剂量90mg，BID） 替格瑞洛应与阿司匹林联合使用至少替格瑞洛应与阿司匹林联合使用至少12个月个月替格瑞洛临床应用中国专家共识替格瑞洛临床应用中国专家共识：中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9 .3. 拟行拟行CABG的的ACS患者：患者：根据缺血和出血风险，选择适当的治疗时机根据缺血和出血风险，选择适当的治疗时机 ACS患者患者择期行择期行CABG，术前停用替格瑞洛术前停用替格瑞洛5天天；如患

44、者；如患者存在存在缺血高危因素（如左主干或近端多支病变）缺血高危因素（如左主干或近端多支病变），可不可不停用替格瑞洛停用替格瑞洛；出血和缺血风险均较高时，可于术前；出血和缺血风险均较高时，可于术前5天天停用替格瑞洛，用静脉停用替格瑞洛，用静脉IIb/IIIa受体拮抗剂过渡治疗；急诊受体拮抗剂过渡治疗；急诊CABG，术前至少停用替格瑞洛，术前至少停用替格瑞洛24h 术后认为安全时应术后认为安全时应尽快恢复替格瑞洛使用尽快恢复替格瑞洛使用 CABG术后术后优先推荐阿司匹林联合替格瑞洛治疗优先推荐阿司匹林联合替格瑞洛治疗 替格瑞洛临床应用中国专家共识替格瑞洛临床应用中国专家共识：中国医师协会心血管内

45、科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9 .4. ACS 特殊人群：特殊人群：根据人群特点选择治疗剂量和维持时间根据人群特点选择治疗剂量和维持时间对于对于血栓事件风险相对较高的血栓事件风险相对较高的ACS患者，如糖尿病、慢性肾病患者，如糖尿病、慢性肾病(CKD)及及复杂冠脉病变等人群复杂冠脉病变等人群，若无禁忌证，抗血小板治疗，若无禁忌证，抗血小板治疗首选替格瑞洛首选替格瑞洛（负（负荷剂量荷剂量180mg，维持剂量，维持剂量90mg，BID）与阿司匹林联合应用至少）与阿司匹林联合应用至少12个个月；月；对于对于肾功能不全的患者肾功能不全的患者，替格瑞洛，替格

46、瑞洛无需根据肾功能调整使用剂量无需根据肾功能调整使用剂量。鉴。鉴于替格瑞洛在接受透析治疗的患者中使用经验较少，使用时需谨慎；于替格瑞洛在接受透析治疗的患者中使用经验较少，使用时需谨慎；对于高龄患者，对于高龄患者，鉴于其出血风险较高，鉴于其出血风险较高，使用替格瑞洛时需评估出血风使用替格瑞洛时需评估出血风险险；对于对于已知已知CYP2C19中间、慢代谢型的患者，或血小板功能检测提示有中间、慢代谢型的患者，或血小板功能检测提示有残留高反应者残留高反应者，如无出血高危因素，在进行双联抗血小板治疗时应，如无出血高危因素，在进行双联抗血小板治疗时应优优先选择替格瑞洛先选择替格瑞洛。替格瑞洛临床应用中国专

47、家共识替格瑞洛临床应用中国专家共识：中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9 .4.1 ACS特殊人群之特殊人群之糖尿病患者糖尿病患者：血小板反应性高，抗血小板治疗存在挑战血小板反应性高，抗血小板治疗存在挑战糖尿病是冠心病患者短期及长期再发缺血性事件的强独立预测因子。糖尿病是冠心病患者短期及长期再发缺血性事件的强独立预测因子。ACS患者合并糖尿病时心血管死亡风险增加患者合并糖尿病时心血管死亡风险增加1.8倍，倍，MI风险增高风险增高1.4倍倍 。糖尿病患者的血小板常存在多个信号通路的异常调节糖尿病患者的血小板常存在多个信号通路的异常调节，

48、包括受体和，包括受体和细胞内下游信号的异常，从而细胞内下游信号的异常，从而导致血小板反应性增高导致血小板反应性增高 。尽管阿司匹林联合氯吡格雷治疗改善了尽管阿司匹林联合氯吡格雷治疗改善了ACS患者的预后，但伴有糖患者的预后，但伴有糖尿病的患者在随访期间仍有尿病的患者在随访期间仍有较高的不良事件风险较高的不良事件风险。即使增加氯吡格。即使增加氯吡格雷剂量后，事件风险仍然较高雷剂量后，事件风险仍然较高。替格瑞洛临床应用中国专家共识替格瑞洛临床应用中国专家共识：中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9 .PLATO研究：国际多中心、双盲、双模拟

49、、随机对照研究，入组18624例ACS患者，在阿司匹林基础上，随机给予替格瑞洛180mg负荷剂量，90mg bid维持剂量，或氯吡格雷300-600mg负荷剂量，75mg qd 维持剂量。随访1年，主要疗效终点：心血管死亡、心梗（排除无症状心梗）和卒中的复合终点。主要安全性终点：PLATO定义的总体主要出血PLATO-DM亚组：与氯吡格雷相比，亚组：与氯吡格雷相比，替格瑞洛降低替格瑞洛降低ACS-DM患者主要事件风险患者主要事件风险James S, et al. Eur Heart J 2010;31:30063016.中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，201

50、6；44（2）：1-9 随机化后的天数随机化后的天数心血管死亡心血管死亡/心梗心梗/卒中卒中 (%)替格瑞洛替格瑞洛(n=2326)氯吡格雷氯吡格雷 (n=2336)060120180 24030036014.1%16.2%2015105010.2%8.4%交互交互p值值= 0.49非糖尿病患者非糖尿病患者替格瑞洛替格瑞洛(n=6999)氯吡格雷氯吡格雷 (n=6952)HR (95% CI) = 0.83(0.740.93)HR (95% CI) = 0.88(0.761.03)交互交互P值大于值大于0.1，表明，表明DM组和非糖尿病组获益趋势无差异组和非糖尿病组获益趋势无差异PLATO研究

51、糖尿病患者研究糖尿病患者2.1%ARRARR：绝对风险降低替格瑞洛临床应用中国专家共识替格瑞洛临床应用中国专家共识2：替格瑞洛降低主要终点事件发生率不受糖尿病状态（有糖尿病替格瑞洛降低主要终点事件发生率不受糖尿病状态（有糖尿病vs. 无糖尿病，无糖尿病，P=0.49）及血糖水平）及血糖水平（血糖（血糖6.8mmol/L vs. 6.8mmol/L，P=0.52）的影响）的影响。在在HbA1c6%的患者中，替格瑞洛可使主要终点事件绝对风险显著减少的患者中，替格瑞洛可使主要终点事件绝对风险显著减少1.8%，全因死亡绝对风险显，全因死亡绝对风险显著减少著减少1.8%，与总体人群结果一致，与总体人群结

52、果一致， 且不增加主要出血风险且不增加主要出血风险 。.CKD是是ACS患者预后不佳的独立预测因子，心血管疾病是患者预后不佳的独立预测因子，心血管疾病是CKD患者患者的主要死亡原因的主要死亡原因 。CKD会影响患者血小板聚集能力和凝血功能，同时肾脏排泄能力减会影响患者血小板聚集能力和凝血功能，同时肾脏排泄能力减低又会影响抗血小板药物的代谢。低又会影响抗血小板药物的代谢。因此，因此，ACS合并合并CKD的患者缺血风险和出血风险均显著增高的患者缺血风险和出血风险均显著增高替格瑞洛临床应用中国专家共识替格瑞洛临床应用中国专家共识：4.2 ACS特殊人群之特殊人群之CKD患者患者：抗血小板治疗需要兼顾

53、缺血和出血风险抗血小板治疗需要兼顾缺血和出血风险中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9 .替格瑞洛极少依赖肾脏代谢和排泄，替格瑞洛极少依赖肾脏代谢和排泄，肾功能不影响其疗效肾功能不影响其疗效FDA Brilinta PRESCRIBING INFORMATION . 2013.替格瑞洛片中国说明书 2012中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9 替格瑞洛美国说明书替格瑞洛美国说明书1替格瑞洛中国替格瑞洛中国说明书说明书2肾损害患者无需进行剂量调整肾损害对替格瑞洛的药代动力学影响较

54、轻替格瑞洛临床应用中国专家共识替格瑞洛临床应用中国专家共识3：替格瑞洛通过肾脏代谢和排泄的比例极低替格瑞洛通过肾脏代谢和排泄的比例极低，替格瑞洛及其活性代谢产物在尿液中的，替格瑞洛及其活性代谢产物在尿液中的回收率均小于给药剂量的回收率均小于给药剂量的1%，因此受肾功能影响较小。严重肾功能不全，因此受肾功能影响较小。严重肾功能不全（CrCl50%替格瑞洛替格瑞洛vs氯吡格雷：氯吡格雷：75% vs 12%，P0.05无论无论CYP2C19*2等位基因亚型如何，替格瑞洛组负荷剂量和维持剂量后任何等位基因亚型如何，替格瑞洛组负荷剂量和维持剂量后任何时点时点P2Y12血小板反应单位均较氯吡格雷更低血小

55、板反应单位均较氯吡格雷更低与氯吡格雷相比，与氯吡格雷相比，*P0.05Lee U,et al. The Korean Journal of Internal Medicine Vol. 29, No. 5 (Suppl. 1):PS 004.小样本研究提示：替格瑞洛能显著抑制小样本研究提示：替格瑞洛能显著抑制血小板高反应性透析患者的血小板聚集血小板高反应性透析患者的血小板聚集P2Y12反应单位反应单位基线基线（接受氯吡格雷）（接受氯吡格雷）第第15天天（接受替格瑞洛）（接受替格瑞洛）310.452.9 137.777.9 P6个月且氯吡格雷治疗超过2个月的血小板高反应性患者，替格瑞洛治疗15天

56、。主要观察终点：治疗第15天的血小板反应性.4.3 ACS特殊人群之特殊人群之复杂冠脉病变患者复杂冠脉病变患者：解剖学中高危人群，替格瑞洛治疗获益更大解剖学中高危人群，替格瑞洛治疗获益更大1. Kotsia A, et al. Am Heart J 2014; 168(1):68-75.2. 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会。中华心血管病杂志，2016；44（2）：1-9 17.6%14.9%8.0%6.8%HR=0.85(95%CI 0.73-0.98)HR=0.85(95%CI 0.74-0.98)2520151050060120180240300350随机化后天数随机化后

57、天数复杂病变组，氯吡格雷复杂病变组，氯吡格雷复杂病变组，替格瑞洛复杂病变组，替格瑞洛非复杂病变组，氯吡格雷非复杂病变组，氯吡格雷非复杂病变组，替格瑞洛非复杂病变组，替格瑞洛心血管死亡心血管死亡/心梗心梗/卒中事件发生率卒中事件发生率(%)ARR2.7%ARR1.2%在PLATO研究中，共15,388名患者明确冠状动脉病变程度，其中30患者为复杂病变。 复杂冠状动脉病变定义为三支病变、左主干病变及冠脉搭桥术后病变。HR: 风险比；CI: 置信区间；ARR: 绝对风险降低复杂与非复杂冠脉病变组间P=0.99替格瑞洛临床应用中国专家共识替格瑞洛临床应用中国专家共识2：复杂冠脉病变属于解剖学因素中的高

58、危冠脉病变以及部分中危冠脉病变，包括弥漫性（长度复杂冠脉病变属于解剖学因素中的高危冠脉病变以及部分中危冠脉病变，包括弥漫性（长度20mm）病变、）病变、近端节段极度弯曲或极度成角（近端节段极度弯曲或极度成角（90）病变、慢性完全闭塞性病变、无保护左主干病变、静脉桥血管病变、）病变、慢性完全闭塞性病变、无保护左主干病变、静脉桥血管病变、开口部病变、血栓性病变以及严重钙化病变等。开口部病变、血栓性病变以及严重钙化病变等。ACS患者不论是否存在复杂冠脉病变，均能从替格瑞洛治疗中获益，但复杂病变患者绝对获益更大患者不论是否存在复杂冠脉病变，均能从替格瑞洛治疗中获益，但复杂病变患者绝对获益更大。复杂冠脉

59、病变患者中，替格瑞洛绝对心血管获益更显著复杂冠脉病变患者中，替格瑞洛绝对心血管获益更显著.4.4 ACS特殊人群之特殊人群之高龄患者高龄患者：风险高，抗血小板治疗需要权衡风险风险高，抗血小板治疗需要权衡风险/获益获益目前关于高龄人群的定义并不一致，多指年龄目前关于高龄人群的定义并不一致，多指年龄75岁的患者。高龄岁的患者。高龄ACS患者临床情况复杂，常表现不典型，合并疾病多，死亡风险高，患者临床情况复杂，常表现不典型，合并疾病多，死亡风险高，抗栓治疗和血运重建治疗并发症发生率高，风险抗栓治疗和血运重建治疗并发症发生率高，风险/获益比存在争议。获益比存在争议。高龄患者抗血小板治疗的决策不仅需要考

60、虑生理年龄，还应体现个高龄患者抗血小板治疗的决策不仅需要考虑生理年龄，还应体现个体化原则体化原则。PLATO研究入选研究入选75岁的老年患者岁的老年患者2878例，例，75岁的岁的15744例，发例，发现替格瑞洛较氯吡格雷在主要终点事件、现替格瑞洛较氯吡格雷在主要终点事件、MI、心血管死亡、明确支、心血管死亡、明确支架血栓、全因死亡等方面的临床获益在两个年龄之组间无显著差异，架血栓、全因死亡等方面的临床获益在两个年龄之组间无显著差异，并且两组均未增加总体主要出血。并且两组均未增加总体主要出血。替格瑞洛临床应用中国专家共识替格瑞洛临床应用中国专家共识：中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委