特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择

1、. .1 1特发性肺纤维化特发性肺纤维化(IPF) 药物治疗选择药物治疗选择2目录IPF疾病简介疾病简介01IPF指南推荐指南推荐02IPF药物治疗选择药物治疗选择03. .ILD/DPLDILD/DPLD概念概念间质性肺疾病（间质性肺疾病（interstitial lung diseaseinterstitial lung disease，ILDILD）：也：也称为弥漫性实质性肺病（称为弥漫性实质性肺病（ Diffuse parenchymal lung Diffuse parenchymal lung diseasedisease，DPLDDPLD），是一组以肺泡单位的炎症和间质纤维化），

2、是一组以肺泡单位的炎症和间质纤维化为基本病变的异质性非肿瘤和非感染性肺部疾病的总称。临为基本病变的异质性非肿瘤和非感染性肺部疾病的总称。临床主要表现为进行性加重的呼吸困难、通气功能障碍伴弥散床主要表现为进行性加重的呼吸困难、通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。特发性间质性肺炎（特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial idiopathic interstitial pneumoniaspneumonias，IIPsIIPs）：即目前病因不明的间质性肺炎，属于：即目前病因不明的间质性肺炎，属于ILD

3、ILD疾病谱的一组疾病疾病谱的一组疾病。. . 已知病因或相关因素：已知病因或相关因素： 结缔组织病结缔组织病 职业因素职业因素 药物副作用药物副作用特发性间质性肺炎特发性间质性肺炎 肉芽肿性：肉芽肿性： 肉状瘤病肉状瘤病 过敏性肺泡炎过敏性肺泡炎 感染感染 其他类型，例如：其他类型，例如： 淋巴管平滑肌增多症淋巴管平滑肌增多症 组织细胞增生症组织细胞增生症XILD特发性肺纤维化特发性肺纤维化急性间质性肺炎急性间质性肺炎隐源性机化性肺炎隐源性机化性肺炎呼吸性细支气管炎伴呼吸性细支气管炎伴ILD脱屑性间质性肺炎脱屑性间质性肺炎非特异性间质性肺炎非特异性间质性肺炎特发性淋巴细胞性间质性特发性淋巴细

4、胞性间质性肺炎肺炎主要的主要的不能分类的不能分类的罕见的罕见的特发性胸膜肺实质弹力纤特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症维增生症慢性纤维性慢性纤维性吸烟相关吸烟相关急性和亚急性急性和亚急性ATS and ERS. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277304; ATS and ERS. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:733748.间质性肺部疾病（间质性肺部疾病（ILDILD）. .IPFIPF的概念需要与的概念需要与ILDILD和和IIPIIP进行区分进行区分间质性肺疾病(ILD)是一组主要累及肺间质和是一组主要累及肺间质

5、和肺泡腔，导致肺泡肺泡腔，导致肺泡-毛细血毛细血管功能单位丧失的弥漫性管功能单位丧失的弥漫性肺疾病的总称肺疾病的总称特发性间质性肺炎特发性间质性肺炎(IIP)是一种是一种病因不明病因不明的间质性的间质性肺炎，属于肺炎，属于ILD疾病谱的疾病谱的一组疾病一组疾病IPFIIP分为主要的分为主要的IIP、罕见的、罕见的IIP和未分类的和未分类的IIPIPF是主要的是主要的IIP中最为重中最为重要的一种类型要的一种类型中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志.2016; 39(6) 427-432.间质性肺病间质性肺病 (ILD

6、)(ILD)- -ILDILD- 包含包含 200 200 多种疾病多种疾病*Not an established clinical diagnosis.1. ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277-304. 2. Travis WD et al. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:733-48.特发性间质性肺炎特发性间质性肺炎 (IIPs)1,2特发性肺纤维化特发性肺纤维化 (IPF)特发性非特异性间质性肺特发性非特异性间质性肺炎炎(iNSIP)呼吸性细支气管炎呼吸性细支气管炎-伴间伴间质性肺病（质性

7、肺病（RB-ILD）脱屑性间质性肺炎（脱屑性间质性肺炎（DIP）隐原性机化性肺炎（隐原性机化性肺炎（COP）急性间质性肺炎（急性间质性肺炎（AIP） 过敏性肺泡炎过敏性肺泡炎 (HP)自身免疫自身免疫 ILDs（AI-ILD）类风湿性关节炎类风湿性关节炎ILD (RA-ILD)干燥综合征干燥综合征ILD系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLE）ILD多发性肌炎和皮肌炎多发性肌炎和皮肌炎（PM/DM）ILD混合性结缔组织病（混合性结缔组织病（MCTD）ILD系统性硬系统性硬化症化症（SSc）ILD (SSc-ILD) 其他结缔组织病（其他结缔组织病（CTD）ILDs结节病结节病其他其他ILDsIL

8、D特发性淋巴性间质性肺特发性淋巴性间质性肺炎（炎（iLIP）特发性胸膜肺实质弹特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症力纤维增生症未分类的未分类的IIPs具有自身免疫特征的具有自身免疫特征的特发性肺炎特发性肺炎(IPAF)* 淋巴管肌瘤病淋巴管肌瘤病(LAM) 朗格汉斯细胞组织细胞增生症朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH) 药物相关药物相关 ILD 其他暴露性其他暴露性 ILDs 血管炎和肉芽肿性血管炎和肉芽肿性 ILDs 其他罕见其他罕见 ILDs. .7 7IPFIPF的定义的定义“IPF是是一种一种呈呈特定形式的原特定形式的原因不明的因不明的、慢性、进行性、纤慢性、进行性、纤维化维化性成人性成人间

9、质性肺炎间质性肺炎”1ATS/ERS/JRS/ALAT 2015年特发性年特发性肺纤维化声明：诊断和管理询证指南肺纤维化声明：诊断和管理询证指南Idiopathic （特发性）原因不明Pulmonary （肺）和肺部有关Fibrosis （纤维化）出现疤痕组织Raghu G et al, Am J Resp Crit Care Med 2015. .20162016最新版急性加重定义及诊断标准最新版急性加重定义及诊断标准急性加重急性加重1324既往或当前诊断为既往或当前诊断为IPF(与与2007版标准一致版标准一致)多为多为1个月内个月内出现出现急性恶化或进展的急性恶化或进展的呼吸困难，呼吸困

10、难，无论是无论是否不明原因否不明原因诊断标准诊断标准定义定义急性、呼吸系统症状明显恶化，伴急性、呼吸系统症状明显恶化，伴新出现的广泛肺泡异常新出现的广泛肺泡异常HRCT表现为表现为UIP型的基型的基础上，出现新的两肺磨玻础上，出现新的两肺磨玻璃影和璃影和(或或)实变影实变影恶化不能完全用恶化不能完全用心力衰心力衰竭或液体负荷过多竭或液体负荷过多解释解释Collard HR, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Aug 1;194(3):265-75. . .发病机制发病机制: 损伤后伤口的异常愈合损伤后伤口的异常愈合AEC损伤和激活损伤和激活生长因子分

11、泌；多种炎症反应、信号生长因子分泌；多种炎症反应、信号通路和修复通路激活通路和修复通路激活EBM/AEC凋亡破凋亡破坏坏成纤维细胞迁移成纤维细胞迁移和增殖和增殖AEC：肺泡上皮细胞；EBM：上皮基底膜；ECM：细胞外基质。King TE, et al. Lancet 2011;378:19491961; Selman M, et al. Ann Intern Med 2001;134:136151.成纤维细胞病灶成纤维细胞病灶形成（聚集体）；形成（聚集体）；凋亡抵抗凋亡抵抗成纤维细胞向肌成成纤维细胞向肌成纤维细胞转化；上皮纤维细胞转化；上皮间充质化间充质化ECM积聚（瘢痕积聚（瘢痕形成）形成）

12、纤维化纤维化急性急性/ /慢性因素共同促进慢性因素共同促进IPFIPF急性加重发生急性加重发生Collard HR, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Aug 1;194(3):265-75.肺泡腔肺泡腔小间隙小间隙毛细血管腔毛细血管腔发展为发展为IPFIPF巨噬细胞巨噬细胞遗传倾向遗传倾向环境暴露环境暴露行为因素行为因素细胞凋亡细胞凋亡潜在驱动因潜在驱动因子子中性粒细胞中性粒细胞透明膜透明膜水肿水肿急性加重急性加重 遗传、环境及行为因素共同促进纤维化，表现遗传、环境及行为因素共同促进纤维化，表现为细胞外基质沉积、实质疤痕形成、肺重构为细胞外基质沉积

13、、实质疤痕形成、肺重构 慢性因素，如潜在慢性因素，如潜在的上皮细胞功能障的上皮细胞功能障碍、纤维母细胞累碍、纤维母细胞累积及激活等促进纤积及激活等促进纤维化形成维化形成 急性加重主要有急性事件急性加重主要有急性事件(感染、微量感染、微量误吸及机械牵张误吸及机械牵张)诱导，促进广泛的肺诱导，促进广泛的肺损伤损伤(表现为早期透明膜形成、间质水表现为早期透明膜形成、间质水肿肿)11特发性肺纤维化(IPF)的流行情况1.1.Nalysnyk L, et al. Eur.Respir.Rev. 2012; 21(126): 355-361.Nalysnyk L, et al. Eur.Respir.Re

14、v. 2012; 21(126): 355-361. .2.Lai CC, et al. Respiratory Medicine. 2012; 106(11): 1566.2.Lai CC, et al. Respiratory Medicine. 2012; 106(11): 1566.1.1.一项系统综述，纳入一项系统综述，纳入1990-20111990-2011年间的年间的1515项研究，综合评估全球及美洲、欧洲、亚洲各地区项研究，综合评估全球及美洲、欧洲、亚洲各地区IPFIPF的患病率及发病率的患病率及发病率2.2.一项回顾性队列研究，纳入台湾卫生机构和政府的抽样数据一项回顾性队列研

15、究，纳入台湾卫生机构和政府的抽样数据(1:3.4)(1:3.4)进行二次分析，共调查约进行二次分析，共调查约260260多万人，评估台湾多万人，评估台湾IPFIPF的的发病情况发病情况患病率患病率( (人人/ /每每100000100000人人) )流行病学特征：患者在流行病学特征：患者在IPF诊断后的平均存活时间约诊断后的平均存活时间约为为2-3年年1,21. Ley B, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:431440; 2. Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788824

16、;3. King TE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:11711181. 4. Natsuizaka, et al.: Epidemiologic Survey of IPF in Japan初诊初诊出现症状出现症状IPFIPF患者存活率的患者存活率的Kaplan-MeierKaplan-Meier图（图（n=238n=238）3 3月月存活率存活率日本日本IPF生存率研究生存率研究4 (中位生存时间：中位生存时间：35个月个月)美国美国IPF前瞻性研究前瞻性研究3 (中位生存时间：中位生存时间：2.9年年) 对对238例例IPF患者进行

17、了前瞻性分析，发现从初诊算起，患者的中位存患者进行了前瞻性分析，发现从初诊算起，患者的中位存活时间为活时间为2.9年。年。. .流行病学特征：死亡率高于很多癌症，流行病学特征：死亡率高于很多癌症，5 5年生存率年生存率30%10%10%华法林和安慰剂比较全因死亡华法林和安慰剂比较全因死亡华法林和安慰剂比较全因死亡华法林和安慰剂比较全因死亡+ +住院住院 . .多中心、随机、双盲RCT研究，共119病人应用伊马替尼或安慰剂96周，超过96周随访，主要终点：疾病进展或死亡时间结果显示：伊马替尼和安慰剂相比没有统计学差异。Daniels CE, Am J Respir Crit Care Med 2

18、010;181:604610. 2010年临床研究报道伊马替尼对IPF肺功能无改善. .2013年安贝生坦IPF研究入组492例患者中期分析估计达到预估可能性小，提前终止实验Raghu G, et al.; Ann Intern Med 2013;158: 641649主要终点：主要终点：疾病进展时间（包括死亡、住院、肺功能下降）中期分析显示：中期分析显示：安贝生坦组较安慰剂组更多出现疾病进展(9027.4% vs. 28 17.2% P = 0.010; hazard ratio, 1.7495% CI, 1.14 to 2.66). .2010年西地那非IPF RCT研究显示没有明显改善肺

19、功能Zisman DA; N Engl J Med 2010;363:620628. 随机、双盲、安慰剂对照研究，分为随机、双盲、安慰剂对照研究，分为2阶段，共阶段，共180病人入组。病人入组。第一个阶段，西地那非与安慰剂对照第一个阶段，西地那非与安慰剂对照12周双盲研究；周双盲研究；第二阶段，所有患者进行第二阶段，所有患者进行12周接受西地那非的开放标签研究。周接受西地那非的开放标签研究。主要终点：主要终点：6分钟步行距离增加分钟步行距离增加20%患者比例患者比例次要终点：氧合、呼吸困难评分、生活质量评分等次要终点：氧合、呼吸困难评分、生活质量评分等结果显示：主要终点没有统计学差异，次要终点

20、显示较小但是有统计学意义差别。结果显示：主要终点没有统计学差异，次要终点显示较小但是有统计学意义差别。. .2007年BUILD-1研究，波生坦和安慰剂比较在主要终点：6分钟步行距离未显示明显改善King TE Jr, Behr J, Brown KK, Am J Respir Crit Care Med 2008;177:7581. . .36362005-2010年期间，多项研究多以失败告终2005-2010年期间，多项研究评估了华法林、波生坦、西地那非、伊马替尼等药物治疗年期间，多项研究评估了华法林、波生坦、西地那非、伊马替尼等药物治疗IPF的疗效，但多以失败告终，该结果也与当前指南推荐

21、一致的疗效，但多以失败告终，该结果也与当前指南推荐一致Sergew A, et al. Expert Opin Emerg Drugs. 2015;20(4)537-52. .37372005年，IFIGENIA研究报道N-乙酰半胱氨酸延缓IPF肺功能下降趋势IFIGENIA是一项双盲、多中心、随机安慰剂对照研究，纳入182例IPF患者，在标准泼尼松+硫唑嘌呤的基础上随机接受乙酰半胱氨酸或安慰剂治疗，主要终点为12个月时肺活量(VC)改变结果显示，治疗12个月后，2组VC改变的绝对差异为0.18(P=0.02)Demedts M, et al. N Engl J Med. 2005 Nov 2

22、4;353(21):2229-42. .38382012年，PANTHER研究结果否定了PRED/AZA/NAC三联方案Dec 2009Oct 2011 Jan 2012安慰剂安慰剂/安慰剂安慰剂/NAC安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂/安慰剂安慰剂/安慰剂安慰剂NACPRED/AZA/NACstop死亡率死亡率(11% vs 1%)住院率住院率(29% vs 8%) Wells AU, et al. Eur Respir J. 2012 Apr;39(4):805-6. .39392014年，乙酰半胱氨酸与安慰剂比较主要终点FVC无显著改善两组死亡率相似：两组死亡率相似：NACNAC组组4.9%4.

23、9%；安慰剂组；安慰剂组 2.5% 2.5%（P=0.30P=0.30）Martinez FJ, et al. N Engl J Med. 2014 May 29;370(22):2093-101.两组两组FVC下降相似下降相似P=0.77两组急性加重发生率相似两组急性加重发生率相似均为均为 2.3% 2.3%（P0.99P0.99）. .1960 197019901980Today2000 2014年，年，PANTHER研究的发表，研究的发表，就结果而言：就结果而言： 三联疗法死亡率及不良事件发生率高三联疗法死亡率及不良事件发生率高，在研究中期即被停止；，在研究中期即被停止； 与安慰剂组相比

24、，单用与安慰剂组相比，单用NAC组组FVC的变化与之无显著差异，两组间的死的变化与之无显著差异，两组间的死亡率和急性加重率也无显著差异；亡率和急性加重率也无显著差异；1.第第60周时，单用周时，单用NAC组，预警前精组，预警前精神状态、预警前神状态、预警前ICECAP评分均优于评分均优于安慰剂组，且具有统计学差异；安慰剂组，且具有统计学差异；N-乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（ N-acetylcysteine , NAC)治疗治疗的临床研究历程的临床研究历程70年代，发现年代，发现NAC发挥直接和间发挥直接和间接抗氧化作用，可接抗氧化作用，可用于治疗肺纤维化用于治疗肺纤维化2005年，年，IFI

25、GENIA研究发表于研究发表于新英新英格兰杂志格兰杂志：是第一个大规模安慰剂对照的国际多中是第一个大规模安慰剂对照的国际多中心心IPF临床试验；临床试验；是第一个结果显示肺功能改善的试验；是第一个结果显示肺功能改善的试验；证实了证实了NAC在肺泡水平的抗氧化效果以在肺泡水平的抗氧化效果以及治疗及治疗IPF的有效性；的有效性；1. 同时指出同时指出NAC对于氧化应激导致的病理对于氧化应激导致的病理性改变的呼吸系统疾病，特别是慢阻肺，性改变的呼吸系统疾病，特别是慢阻肺，具有重要的意义；具有重要的意义；2015年年12月，月，PANTHER后续后续基因型基因型研究发表于研究发表于美国呼吸美国呼吸和重

26、症监护医学杂志和重症监护医学杂志：IPF领域，第一个应用领域，第一个应用药物基因学进行的研究药物基因学进行的研究；1. 至少至少1/4的的TT型型IPF患患者被证实应用现有廉价者被证实应用现有廉价的富露施可有效治疗的富露施可有效治疗IPF；. .41412015/20162015/2016年国内外指南共识年国内外指南共识一致推荐尼达尼布一致推荐尼达尼布/ /吡非尼酮用于吡非尼酮用于IPFIPF治疗治疗推荐使用的药物包括推荐使用的药物包括： 尼达尼布尼达尼布 吡非尼酮吡非尼酮 抗酸药物抗酸药物特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识共识(2016版版)ATS/ERS/

27、JRS/ALAT特发性肺纤维化特发性肺纤维化指南指南(2015版版)Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):e3-19.中华医学会呼吸病学分会问质性肺疾病学组中华医学会呼吸病学分会问质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志中华结核和呼吸杂志. 2016; 39(6): 427-432. .多项研究证明，抗酸治疗与减缓FVC下降相关，这些发现支持了胃食管返流异常假说。1.Lee JS, Collard HR, Lancet Respir Med 2013;1:369376.2. Lee JS, Ryu JH, Am J

28、 Respir Crit Care Med 2011;184:13901394. 3. Raghu G. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:13301332. 抗酸治疗与减缓抗酸治疗与减缓FVCFVC下降相关下降相关. .43PIPF-004PIPF-004 PIPF-006PIPF-006 合并研究合并研究 Noble P W. et al., Lancet 2011; 377: 176069.A:A:004004研究研究, ,7272周自基线改周自基线改变 ， 吡 非 尼 酮 （变 ， 吡 非 尼 酮 （2403mg/d)2403mg/d)组比安慰剂组比

29、安慰剂组显著减少了组显著减少了FVCFVC% %的的下降（下降（p=0.00p=0.001 1）。）。B B：006006研究研究，7272周自基线周自基线改 变 ， 吡 非 尼 酮 （改 变 ， 吡 非 尼 酮 （2403mg/d)2403mg/d)与安慰剂组与安慰剂组F V CF V C % % 无 显 著 差 异 （无 显 著 差 异 （p=0.5p=0.50101）。）。C C：合并分析：合并分析，7272周自基周自基线改变，吡非尼酮组线改变，吡非尼酮组比安慰剂组显著减少比安慰剂组显著减少了了 F V CF V C % % 的 下 降 （的 下 降 （p=0.005p=0.005）。）

30、。吡非尼酮吡非尼酮CAPACITY IIICAPACITY III期临床研究期临床研究主要终点：主要终点：对对FVC%预计值的影响预计值的影响. .Kaplan-Meier Kaplan-Meier 分析分析A:004A:004研究研究，吡非尼酮（吡非尼酮（2403mg/d2403mg/d）组延长）组延长无进展生存期，死亡或疾病进展的风险下降无进展生存期，死亡或疾病进展的风险下降了了36%36%（p=0.023p=0.023）；）；B B：006006研究研究，吡非尼酮组和安慰剂组无进展吡非尼酮组和安慰剂组无进展生存期没有差异（生存期没有差异（p=0.355p=0.355）；）；C C：合并分

31、析：合并分析，吡非尼酮组比安慰剂组延长吡非尼酮组比安慰剂组延长无进展生存期达无进展生存期达26%26%（p=0.025)p=0.025)。Noble P W. et al., Lancet 2011; 377: 176069.合并研究合并研究 PIPF-004PIPF-004PIPF-006PIPF-006次要终点：吡非尼酮对无进展生存期的影响次要终点：吡非尼酮对无进展生存期的影响. .4531.8%22.7%-235ml-428ml治疗治疗52周后周后:主要终点主要终点吡非尼酮治疗组吡非尼酮治疗组FVC较基数平均降低较基数平均降低235ml，安慰剂组平均降低，安慰剂组平均降低428ml。治疗

32、组较安慰剂组治疗组较安慰剂组FVC下降平均减少下降平均减少45.1%（p0.001）KingTE. et al., N Engl J Med 2014;370:2083-92. .吡非尼酮吡非尼酮ASCENDIII期临床研究期临床研究与安慰剂相比，延缓与安慰剂相比，延缓FVC下降下降45%45%. .46吡非尼酮吡非尼酮ASCENDIII期临床研究次要研究终点：期临床研究次要研究终点：6MWD和和PFS6MWD下降大于下降大于50米以上的患者数量，吡非尼酮组较安慰剂组减少米以上的患者数量，吡非尼酮组较安慰剂组减少27.5% (p=0.0360). （治疗组（治疗组72例，例，25.9%；安慰剂

33、组；安慰剂组99例，例，35.7%）死亡或者疾病进展风险，吡非尼酮组较安慰剂组降低死亡或者疾病进展风险，吡非尼酮组较安慰剂组降低43%43% (Hazard (Hazard Ratio HR=0.57; 95% confidence interval, 0.43-0.77; Ratio HR=0.57; 95% confidence interval, 0.43-0.77; p=0.0001)p=0.0001)27.5%27.5%Talmadge E. King, Jr., M.D.et al., NEGM2014. .吡非尼酮ASCENDIII期临床研究探索性研究终点：死亡率汇总分析汇总分析

34、CAPACITYCAPACITY试验和试验和ASCENDASCEND试验共试验共 1,247 1,247例例IPFIPF患者，患者，吡非尼酮组全因死亡风险比安慰剂组降低吡非尼酮组全因死亡风险比安慰剂组降低 48% 48% (HR=0.52, p=0.0107)(HR=0.52, p=0.0107)吡非尼酮组吡非尼酮组IPFIPF相关死亡风险比安慰剂组降低相关死亡风险比安慰剂组降低 68% 68% (HR=0.32, p=0.006)(HR=0.32, p=0.006)Talmadge E. King, Jr., M.D.et al., NEGM201448尼达尼布：尼达尼布：抑制纤维化形成过程

35、的生长因子抑制纤维化形成过程的生长因子 抑制纤维化形成过程的生长因子可延抑制纤维化形成过程的生长因子可延缓缓IPFIPF疾病的进展疾病的进展1 - FGF和PDGF参与成纤维细胞增殖及细胞外基质沉积 2,3 - PDGF 参与成纤维细胞向成肌纤维细胞分化 4 - VEGF参与纤维化形成过程，VEGF信号传导与新生血管形成机理研究中 5 尼达尼布通过阻断受体胞内尼达尼布通过阻断受体胞内ATPATP结合结合位点发挥抑制信号转导的效果位点发挥抑制信号转导的效果尼达尼布尼达尼布FGFPDGFVEGF增殖分化细胞外基质沉积基质沉积纤维化纤维化迁移 FGF: 成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子 PDGF

36、:血小板源性生长因子血小板源性生长因子VEGF:血管内皮生长因子血管内皮生长因子 TKI：酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 针对针对IPFIPF研发的强效小分子酪氨酸激酶抑制剂（研发的强效小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKITKI） 抑制细胞内抑制细胞内酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体，其中包括，其中包括FGFRFGFR、PDGFRPDGFR、VEGFRVEGFR。. .4949尼达尼布尼达尼布INPULSIS III期临床研究期临床研究INPULSIS主要终点：主要终点：FVC的年下降率的年下降率125.3 mL/年年(95% CI: 77.7, 172.8)P值值0.000193.7 mL/年年(9

37、5% CI: 44.8, 142.7)P值值=0.0002INPULSIS-1INPULSIS-2尼达尼布尼达尼布150 mg bid（n=309）安慰剂组（安慰剂组（N=204）尼达尼布尼达尼布150 mg bid（n=329）安慰剂组（安慰剂组（N=219）校正的校正的FVC年下降率（年下降率（SE）（）（mL/年）年）Richeldi L, et al. N Engl J Med 2014;370:2071-2082. .5050INPULSISINPULSIS：FVCFVC的年下降率的年下降率( (汇总分析汇总分析) )尼达尼布显著降低尼达尼布显著降低FVCFVC年下降率约年下降率约5

38、0%50%校正的FVC年下降率（mL/年）尼达尼布尼达尼布150 mg bid(n=638) 安慰剂安慰剂(n=423)109.9 mL/年年(95% CI: 75.9, 144.0)P值值0.0001Richeldi L, et al. N Engl J Med 2014;370:2071-208250%50%. .5151INPULSISINPULSIS：中国患者的：中国患者的FVCFVC年下降率年下降率调整后的调整后的FVC年下降率年下降率 (mL/年年)尼达尼布尼达尼布 150 mg bid (n=638)安慰剂安慰剂 (n=423)治疗集治疗集 (观察病例观察病例); 所显示的数据是

39、调整率所显示的数据是调整率 (SEM). bid, 每日两次每日两次; CI, 置信区间置信区间; FVC, 用力肺活量用力肺活量中国亚组分析结果与全球、东亚数据结果一致：尼达尼布治疗组中国亚组分析结果与全球、东亚数据结果一致：尼达尼布治疗组FVC年下降率低于安慰年下降率低于安慰剂组，中国患者，两组数据差异为剂组，中国患者，两组数据差异为103.39ml/年年2016 中华医学会呼吸分会年会. .INPULSISINPULSIS研究中研究中FVCFVC（mLmL）随时间变化相较于基线期的改变：）随时间变化相较于基线期的改变：汇总数据汇总数据第第5252周时，相较于安慰剂的调整后平均差异周时，相

40、较于安慰剂的调整后平均差异Maher T et al. Maher T et al. presented at ATS International Conference, San Francisco, California, USA, 13presented at ATS International Conference, San Francisco, California, USA, 1318 May 2016 18 May 2016 246122436520p=0.6577p=0.6577p=0.3619p=0.3619p=0.0667p=0.0667p0.0001p0.0001p0.00

41、01p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001* *110.6 mL 110.6 mL (95% CI: 83.2, (95% CI: 83.2, 137.9)137.9)FVCFVC(mL)(mL)相较于基线期的调整后平均相较于基线期的调整后平均 (SE) (SE)改变改变周周患者人数尼达尼布 626 616 613 604 587 569 519安慰剂 417 408 407 403 395 383 345安慰剂安慰剂尼达尼布尼达尼布 150 mg bid 150 mg bid至首次发生急性加重的时间（盲态裁定下）至首次发生急性加重的时间（盲态裁定下）：INPULSISINPULSIS汇总汇总分析分析显著降低经裁定急性加重风险68%68% 尼达尼布尼达尼布150 mg bid（n=638）安慰剂组（安慰剂组（N=423）急性加重 1次的患者，n（%）12 (1.9)24 (5.7)安慰剂组安慰剂组尼达尼布尼达尼布150 mg bidHR 0.32 (95% CI; 0.16, 0.65)p=0.0010Richeldi L, et al. N Engl J Med 2014;370:2071-2082.至首次确认至首次确认/疑似急性加重时间（天）疑似急性加重时间（天）首次确认/疑似急性加重的累积