家族性肾细胞癌

1、2作者:日期:家族性肾细胞癌许多遗传性肿瘤综合征可累及肾脏，其中大多数有癌基因和抑癌基因的参与，并有基因突变，这将有助于临床诊断，而且通过检测基因突变，可发现无临床症状的致病基因携带者。每种遗传性肿瘤综合征有 其相对应的肾癌类型，通常此类患者双侧肾脏受累，而且肿瘤呈多灶性。对致病基因突变携带者应定期检 查肾和肾外器官。Von Hippel-Lindau 病 (Von Hippel-Lindau disease ，VHL)【定 义】von Hippel-Lindau ( VHL )病是常染色体遗传性疾病，可出现中枢神经系统和视网膜的血管母 细胞瘤、透明细胞肾癌、嗜铬细胞瘤、胰腺和内耳肿瘤。本综合

2、征系因位于3 号染色体短臂 2526 区的VHL 抑癌基因发生突变所致。VHL 蛋白参与细胞周期调节和血管形成。约 25%的血管母细胞瘤患者有 VHL病。【发病率】 估计发病率在 1/36001/45 500 之间。【诊断标准】 临床诊断 VHL 病是基于患者有中枢神经系统或视网膜血管母细胞瘤，并出现神经以外的与VHL 有关的典型肿瘤之一，或有相关的家族史。在VHL 病患者常可检测到 VHL 基因突变。 与 VHL 相关的肾肿瘤典型表现形式有肾囊肿和透明细胞肾细胞癌(CCRCC)。肾若发生其他类型肾肿瘤，则可排除VHLoVHL 患者的肾在显微镜下可见数百个独立的小瘤体和囊肿，尽管肉眼观察可能不

3、明显。【临床特点】 VHL 基因突变携带者可出现肾囊肿或CCRCC，典型者病变呈多灶性，并累及双侧肾。非VHL 患者的 CCRCC 平均年龄 61 岁，VHL 患者发生 CCRCC 的平均年龄是 37 岁。VHL 患者到 70 岁时 发生 CCRCC的概率是 70%，可通过 CT 和 MRI 诊断本病。RCC 转移是引起 VHL 患者死亡的首要原因。VHL 患者中位生存年龄是 49 岁，为了能及时发现 VHL 相关肿瘤，对每一位患视网膜或中枢神经系统血管 母细胞瘤的患者，尤其是年轻患者和有多灶病变者，应检测有/无 VHL 基因突变。VHL 患者应从 10 岁起定期做 MRIo肾外表现 视网膜血

4、管母细胞瘤发病年龄较肾癌小，平均年龄25 岁，因此使肾癌早期诊断成为可能。中枢神经系统血管母细胞瘤发病年龄较大，平均年龄30 岁，好发于小脑，其次是脑干和脊髓。两部位血管母细胞瘤均为良性，罕见危及生命。嗜铬细胞瘤，尤其是VHL 患者家族中好发此类肿瘤，值得临床注意。视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤常伴胰腺囊肿，其他肾外病变包括神经内分泌肿瘤、内耳淋 巴管囊肿、附睾和阔韧带囊腺瘤。遗传性乳头状肾癌 (hereditary papillary renal carcinoma ， HPRC )【定 义】一种常染色体显性遗传性肿瘤综合征，起病晚，多灶性，累及双侧肾脏。【诊断标准】 HPRC 的诊断基于

5、肾脏瘤体多灶性，累及双侧肾脏。据估计 HPRC 家族中，约 50%的成员在 55 岁前会发生 HPRC，目前尚未发现 HPRC 肾外病变。 HPRC 的乳头状肾细胞癌(papillary renal cell2carcinoma ) Birt-Hogg-Dube 综合征患者可以出现多发的乳头状肾细胞癌，可以仅有显微镜下病变，也可以有临床症状。组织学上，其形态与 1 型乳头状肾细胞癌相似，呈乳头或小管 一乳头结构，因此称之为乳 头状肾细胞癌 1 型。【处理】确定有基因突变的患者，应每年做腹部 CT 检查。遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（hereditary leiomyomatosis and re

6、nal cell cancer ，HLRCC）【定义】一种 FH 基因突变的常染色体显性遗传综合征。患者好发皮肤和子宫平滑肌瘤，某些家族好发 肾细胞癌和子宫平滑肌肉瘤。【诊断标准】 HPRCC 的诊断依赖于对 FH 基因突变的检测。可出现皮肤多发性平滑肌瘤，2 型乳头状肾细胞癌和早期发生的子宫平滑肌肉瘤。HPRCC 的肾细胞癌目前，105 个家庭中有 11 个家庭共 26 人患有肾癌（10% ），发病时的平均年龄较散发性非遗传性肾癌小，在芬兰中位年龄36 岁，在北美 44 岁（年龄 1890 岁）。典型者，肿瘤呈实性，单侧，大多数患者在诊断后5 年内死于转移。最初认识这一综合征是通过肾细胞癌形

7、态学表现。典型的HLRCC 肾细胞癌呈 2 型乳头状癌表现，肿瘤细胞较大，有丰富的嗜酸性胞质、大的细胞核，伴有显著的包涵体样嗜酸性核仁。Fuhrman 分级为 34 级。大多数肿瘤 vimentin阳性，CK7 阴性。近来发现 3 位患者出现集合管癌或嗜酸细胞肿瘤，建议定期拍片检查，但尚无合适的处 理方案。建议定期做 CT 和腹部超声检查。此外，因肾细胞癌仅发生于部分家庭，目前尚不知是否要随访 所有有 FH 突变的家族成员。HPRCC 皮肤和子宫平滑肌瘤。HLRCC 最常发生的肿瘤，外显率约 85%。皮肤平滑肌瘤起病年龄 1047 岁，子宫平滑肌瘤是 1852 岁（平均 30 岁）。临床上，皮

8、肤平滑肌瘤呈 多发实性结节，颜色同皮肤，直径0.52cm。子宫平滑肌瘤常多发且体积大。皮肤平滑肌瘤由相互交错的平滑肌束构成，细胞核位于中央，核两端钝圆。子宫平滑肌瘤边界清楚，呈实性、纤维状外观，组织学上， 肿瘤内细长的、嗜酸性平滑肌细胞呈束状交错排列，肿瘤周围由富含血管的结缔组织包绕，细胞可有一定 的异型性。子宫平滑肌肉瘤有些 HLRCC 家族成员易发生平滑肌肉瘤（105 个家庭中有 3 个家庭发生子宫平滑肌肉瘤）。患者年龄 3039 岁。子宫平滑肌肉瘤侵及周围平滑肌，与周围正常组织界限不清，瘤内 细胞丰富、密集，细胞呈梭形，细胞核两端钝圆，胞质嗜酸性，细胞有不同程度的分化。Birt-Hogg

9、- Dube综合征（Birt-Hogg- Dube syndrome，BHD ） BHD 综合征易发生肾上皮性肿瘤，主要是 嫌色性、透明细胞肾细胞癌和肾嗜酸细胞瘤，以及纤维性毛囊瘤和肺囊肿。【定 义】 良性皮肤肿瘤，尤其是纤维性毛囊瘤（fibrofolliculomas ）、毛盘瘤（trichodiscomas ）和软垂疣（acrochordins ）多见，并常有多发性肾肿瘤和自发性气胸。【诊断标准】 肾肿瘤 BHD 综合征中，肾病理改变因人而异，肿瘤可以是多灶，并累及双侧肾脏。肾可发 生嗜酸细胞瘤，且属良性肿瘤。其他病变包括乳头状和嫌色性肾细胞癌并可混有透明和嗜酸细胞。大约在 50 岁时有临

10、床表现，每位患者平均岀现 5 个肿瘤。罕见转移，如有转移，仅见于原发瘤直径3cm 者。皮 肤肿瘤纤维性毛囊瘤（FF）、毛盘瘤（TD ）和软垂疣（AH ）是 BHD 综合征经典的皮肤病变。FF 和 TD病变外观相同，均为表面光滑的丘状隆起，直径可达5mm，颜色与皮肤无异，常见于面部、颈部和上身。发病年龄在 3040 岁。Toro 等 1990 年报道，皮肤病变起初小而不明显，但随着年龄的增长越来越明显。软垂疣少见，活检常见表皮内异常的滤泡结构，上皮细胞呈矮柱状，上皮细胞条索内见小而不成熟的皮脂 腺细胞聚集，阿尔辛蓝染色显示间质内有丰富的黏液。其他病变 BHD 综合征尚可发生自发性气胸和肺囊肿。多发性脂肪瘤和黏膜丘疹也有发生。曾经报导过 BHD 综合征与结肠肿瘤有关系，但是随后的研究未能得以证实，也许 BHD 综合征伴发其他肿瘤的概率会略高些，但目前仍不清楚。处理建议随访 BHD 综合征患者的所有近亲，从 30 岁开始检查皮肤。对有皮肤病变者，应每年做MRI 以便尽早发现肾的恶性病变，这样实施小的外科手术即可保留肾功能。在肿瘤综合征的患者中，有正常功能的野生型基因可发生第二次 体细胞突变，使该基因失去功能。不过，反复检查可因离子辐射而诱发恶性病变。3 号染色体易位重构(constitutional chromosome 3 translocations)