妊娠合并甲状腺功能亢进的诊治

1、妊娠合并甲状腺功能亢进的诊治 甲亢是由于甲状腺组织增生、功能亢进、产生和分泌甲状腺激素过多所引起的一组临床综合征。妊娠期甲亢发病率约为1%，其中临床甲亢占0.4%，亚临床甲亢占0.6%。主要为毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病），包括妊娠前和新发的Graves病，占所有病因的85%；其次为妊娠期甲亢综合征（SGH），又称一过性甲亢，比例为10%；甲状腺功能腺瘤、结节甲状腺肿、葡萄糖等，比例为5%。由于甲亢患者不易妊娠且流产率搞，妊娠合并甲亢者，一般病情相对较轻，或已接受过抗甲状腺药物（ATD）、I反射治疗或手术（甲状腺部分或大部分切除术、腺瘤切除术）。 概述 妊娠合并甲亢的诊断 诊断妊娠合并甲

2、亢的关键是及时发现异常的表现，依据实验室检查（包括促甲状腺激素、甲状腺素、促甲状腺激素受体抗体(TRAb)等）、超声检查确定病因，并了解胎儿在宫内的状况。血清促甲状腺激素（TSH）0.1mU/L，游离甲状腺素（FT4）高于妊娠特异参考值上限，排除SGH后，甲亢诊断成立。 妊娠合并甲亢的诊断 妊娠期甲状腺功能亢进综合征n 妊娠期甲状腺功能亢进综合征（SGH）n 妊娠期SGH是一种短暂的甲状腺功能亢进症，临床特点：妊娠8-10周发病，心悸、焦虑、多汗等高代谢症状，血清游离甲状腺素（FT4）和总甲状腺素（TT4），血清促甲状腺激素（TSH）降低或不能测及，甲状腺自身抗体阴性。这种综合征的特点是可以通

3、过实验室指标和临床表现法相的甲状腺功能亢进症，无甲状腺自身免疫和Graves病的证据，没有明显的产科并发症，并在妊娠16周自行消退。 妊娠期SGH的病因及发病率n 妊娠期SGH发病率为2%-3%，是Graves导致甲亢的发病率的10倍。n 妊娠剧吐妊是妊娠期SGH最主要的病因，30%-60%妊娠剧吐的患者会发生SGH。n 妊娠剧吐、多胎妊娠、胎盘肥大、卵巢黄素化囊肿、滋养细胞疾病是常见病因。 妊娠期SGH病理生理n HCG具有和TSH受体结合并且刺激甲状腺分泌的作用n TSH受体和HCG受体具有显著的同源性，本身就是一种弱促甲状腺激素。n HCG具有刺激甲状腺的作用，是孕妇FT4和FT3增加，

4、从而引起一系列肌体高代谢的变化。HCG促甲状腺反应可能是导致妊娠期SGH的主要原因。 妊娠期SGH的临床表现 病史：在受孕之前无甲亢症状；在前次妊娠有相似的呕吐病史；妊娠剧吐家族史；既往无甲状腺疾病史；绝大多数患者在妊娠14-18周呕吐缓解，孕15周之前血清FT4降至正常；而TSH即使到孕中期仍可能处于抑制状态。是否出现产科并发症非常重要，目前无妊娠期SGH引起的产科并发症报道。体检:无甲状腺肿大；无Graves眼病、白癜风、直立指甲等体征；存在脱水迹象。 妊娠期SGH的实验室检查n TSH TSH下限可比非妊娠妇女平均降低0.4mU/L，甚至低于0. 1mU/L，最低发生在孕8-14周。n

5、T3和T4 TT3、TT4浓度增加，FT3、FT4增加更明显。n 甲状腺自身抗体 TRAb、TPOAb、TgAb一般阴性。n 电解质异常和肝功能异常 妊娠期SGH的治疗n 2011美国甲状腺学会妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南、2012妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南推荐n 妊娠期甲亢治疗以支持疗法为主，纠正脱水和电解质紊乱。n 不主张给予ATD 妊娠合并甲亢的诊断n 一、确定高危患者n 1、病史 多数妊娠期甲亢患者有甲状腺病史。有月经紊乱、流产、早产史，分娩过甲状腺疾病患儿也提示可能有甲状腺功能异常。n 2、临床表现 甲状腺弥漫性肿大（可有压迫症状，闻及血管杂音）；高甲状腺代谢症候群（潮红、心率快、

6、易激动、失眠、体重减轻、低钾周期性麻痹等)；甲亢性心脏病（快速型心律失常、房颤、充血性心衰等）；突眼（侵润性和非侵润性）等。 一、确定高危患者 3、孕期有以下表现者应检测TSH： 妊娠剧吐（体重减轻5Kg以上、酮尿、严重时肝功能受损、血钾异常）；体重不随妊娠月数而相应增加；休息时心率在100次/分以上；分娩过甲亢患儿；甲状腺肿伴局部血管杂音和震颤；侵润性突眼。我国指南支持有条件的医院对妊娠早期妇女开展甲状腺疾病诊治，包括TSH、FT4、甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb），筛查时机选择在孕8周以前，最好在孕前筛查。 妊娠合并甲亢的诊断 二、实验室检查 孕早期血清TSH0.1mU/L,提示存在甲状

7、腺毒症的可能应当进一步测定FT4、TT3、TRAb、TPOAb；禁忌碘131摄取率和放射性核素扫描检查。 20-24周应检测TRAb Graves病患者 TRAb抗体阳性，部分TPOAb阳性。TRAb可通过胎盘刺激胎儿甲状腺致胎儿甲亢。接受过碘131治疗和甲状腺部分切除治疗后，即使激素水平正常，也可能出现高水平的TRAb。强调TRAb的检测非常重要，因为许多情况下仅注意调节母体的激素水平，二忽视了其对胎儿和新生儿的影响。妊娠期Graves患者新生儿甲亢发生率1%-5%。 妊娠合并甲亢的诊断 三、超声检查 怀疑甲状腺疾病者应当超声检测双侧甲状腺， 可发现弥漫性甲状腺肿、单纯性甲状腺肿、甲状腺结节

8、、甲状腺炎、甲状腺瘤、甲状腺癌等。对于甲亢未能控制或体内仍有高水平TRAb（超过正常参考值上限3倍）的患者，应行胎儿超声检查评估其甲状腺功能，包括胎心率、胎儿心脏、羊水量和胎儿甲状腺。产后3-4天和7-10天也应当检查新生儿甲状腺功能。 妊娠合并甲亢的诊断 四、脐带血检测胎儿甲状腺功能 TRAb阳性可能致胎儿甲亢，而使用ATD治疗时，ATD过量可致胎儿甲状腺功能减退。倘若依据临床表现和超声检查怀疑胎儿甲亢而不能确定时，为明确诊断，在确诊有助于胎儿预后的情况下，可进行脐带血穿刺检测激素水平。 妊娠合并甲亢的诊断一、孕期管理 孕前应当询问是否有甲状腺疾病病史及相关症状，做到早期诊断。如果为甲亢患者

9、，应在病情控制3个月后妊娠；如接受碘131治疗，至少6个月后方可妊娠。此阶段接受左旋甲状腺素（L-T4)替代治疗，使血TSH维持在0.3-2.5mU/L。既往分娩过甲亢患儿、接受过碘131治疗、部分甲状腺切除者应当检测TRAb。治疗后有甲状腺功能低下者应当补充适量的甲状腺素。生育期患者碘131治疗前48小时，需要做妊娠试验，核实是否妊娠，以避免碘131对胎儿的辐射作用。孕期接受过碘131治疗和检查，需终止妊娠。 妊娠合并甲亢的产科管理 二、孕期管理 妊娠合并甲亢患者应到增加产前检查次数，监测孕妇血压、体重、宫高、腹围的变化，监测肝功能、白细胞和激素水平等，每月进行一次超声检查，及时发现胎儿甲亢

10、、甲减；并加强对胎儿的监护。孕妇自身还应当注意避免感染、情绪波动、预防由此产生的甲亢危象。甲亢孕妇易发生子痫前期。注意早期补钙、低盐饮食、营养指导、避免高碘摄入。 甲亢孕妇易早产。如果发生先兆早产，应积极保胎，用药注意避免使用受体兴奋剂。孕37-38周住院观察，加强胎儿监护，孕妇还应行心电图和超声心动图检查，排除甲亢性心脏病。 妊娠合并甲亢的产科管理 三、分娩期管理 甲亢病情控制良好者，如果骨盆、宫颈条件好，估计胎儿不大，可考虑阴道分娩，分娩时鼓励患者补充能量，注意缩短第二产程，必要时手术助产。剖宫产指征适当放宽。产后病情常加重，注意保证产妇休息，调整ATD的用药剂量，加强对母儿的监护。预防甲

11、亢危象，及时发现新生儿甲状腺功能异常。 妊娠合并甲亢的产科管理 妊娠期禁用碘131，手术治疗尽量避免。因此，妊娠合并甲亢的治疗主要是应用ATD和对症治疗。1、ATD药物治疗 使用ATD的目的是控制甲亢症状，使血清TSH处于妊娠相应阶段正常范围内，FT4接近正常或者轻度高于参考值的上限。妊娠期用药的监测指标首选FT4，不推荐TT3作为监测指标，因报道母体TT3达到正常时，胎儿的TSH已经升高，但T3型甲亢的孕妇除外。 妊娠合并甲亢的治疗（1）、ATD药物治疗 常用药物： 抗甲状腺药物主要是硫脲类药物，其中，硫氧嘧啶类包括甲基硫氧嘧啶（MTU）和丙基硫氧嘧啶（PTU）；咪唑类包括甲巯咪唑（他巴唑、

12、MMI）和卡比马唑（甲亢平、CMZ）。妊娠期常用PTU和MMI。 ATD通过抑制络氨酸的碘化而抑制甲状腺激素合成。PTU还可抑制外周组织的T4转化为T3及免疫抑制作用。 PTU口服易吸收，20-30分钟到达甲状腺，半衰期2小时，需每日多次给药。PTU可通过胎盘，少量分泌入乳汁中。 MMI口服后由胃肠道吸收，浓集于甲状腺，其生物学效应能持续较长时间，故可每日一次给药。MMI易通过胎盘并少量经乳汁分泌。 妊娠合并甲亢的治疗 （2）、ATD对孕妇的不良反应 不良反应大多轻微：皮疹或皮肤瘙痒、味觉异常、轻度白细胞减少、关节痛、上腹部不适、还可出现狼疮样综合征，并可使凝血酶源时间延长。有些不良反应是危险

13、的:l粒细胞低于0.5109/L，多发性关节炎、血管炎、变态反应性肝炎，用药前和用药时应定期监测血常规、凝血功能和肝功能。 妊娠合并甲亢的治疗 （3)、ATD对胎儿的致畸作用 ATD广泛用于甲亢的治疗已有70+年，1972年首次报道了孕期接受MMI的母亲产下了头皮缺损的新生儿，此后发现的与MMI相关的异常有：先天性皮肤缺陷、鼻后孔闭锁、食管闭锁、脐膨出、腹壁裂、内脏转位。而PTU相关畸形较少。PTU和MMI均可通过胎盘，通过率相似。也有研究表明，应用MMI治疗后胎儿发病率并没有最高，认为ATD相关的畸形可能与甲亢有关，而PTU也与皮肤发育不全相关。虽然目前没有足够的证据能完全排除PTU对胎儿的

14、影响，但多数研究和指南认为，PTU的致畸作用显著低于MMI。 妊娠合并甲亢的治疗 (4)、ATD的应用 孕期推荐方案： 孕前使用MMI、CMZ治疗者妊娠后改用PTU，妊娠3个月后改为MMI。 用药初始剂量：MMI 10-20mg/d PTU 100-200mg/d 每4周查FT4和TSH 调整剂量是：FT4波动于各孕期正常上限至高于上限的1/3的范围。 TSH波动于0.1-0.2mU/L。 ATD过量可抑制胎儿甲状腺功能，故甲亢病情得到控制后应调整使用最小有效剂量：MMI 5-15mg/d PTU 50-300mg/d 妊娠合并甲亢的治疗（4）、ATD的应用 剂量调整： 适量的甲状腺药物治疗2

15、周，症状开始减轻，8-12周后，病情可得到控制。此时应减量，否则会出现甲减。 减量期约8周，先减至原用量的2/3，然后减至1/2。如病情稳定，可继续减至维持量。 当胎儿出现甲亢表现：心动过速、胎儿生长受限、骨龄增加、胎儿甲状腺肿大、心衰、水肿，确诊后应加大ATD剂量控制胎儿症状。 加大剂量后，如果母体出现甲减症状，可给予甲状腺素。但是由于ATD与甲状腺素联合应用会增加ATD剂量，而甲状腺素不通过胎盘，对胎儿不利，故孕期除非出现胎儿甲亢，不主张应用ATD+甲状腺素联合治疗。 妊娠合并甲亢的治疗（4)、孕期停用ATD后，产后复发率高 国内指南推荐：TRAb阴性者可停药。 妊娠合并甲亢的治疗2、受体

16、阻滞剂 可控制高代谢症候群，但不宜超过数周，因长期应用可致胎儿生长受限，流产、早产、晚孕期应用可致新生儿低血糖、呼吸暂停、心动过缓。 常用药物：普萘洛尔10-30mg口服，每日3次。注意：支气管哮喘、房室传导阻滞、心衰（甲亢致心动过速、房颤引起的除外）、肺心病者禁用。 妊娠合并甲亢的治疗3、含碘药物的应用 * 除非甲状腺手术或甲状腺危象，否则孕期禁用碘剂。 * 哺乳期和新生儿也应避免。 妊娠合并甲亢的治疗4、妊娠期和哺乳期绝对禁止放射线碘的治疗 * 碘131通过胎盘后胎儿血清浓度可达母体的75%，并滞留于胎儿甲状腺长达70-75天，而胎儿的组织对放射线更加敏感，可致胎儿甲状腺严重损伤，并可致智

17、力低下、畸形、癌症患病率增加。 * 接受放射线碘治疗后至少4-6个月方可妊娠。 妊娠合并甲亢的治疗5、手术治疗 * 妊娠期间原则上不采取手术治疗甲亢。 * 如确实需要，手术最佳时机中中孕的后半期。 * 大部分甲状腺切除对孕妇的风险：流产和早产。 * 手术指征：手术应避免甲状腺全切除术。部分切除术：甲状腺肿大有压迫症状；孕妇对ATD药物过敏、不耐受、出现严重不良反应；需要大剂量方能控制病情；药物抵抗；此外高功能甲状腺瘤、毒性结节性甲状腺肿、高低怀疑恶变也是手术指征。 * TRAb持续高水平者，可考虑甲状腺大部分切除术 妊娠合并甲亢的治疗 突眼的治疗突眼患者眼球运动不同程度受限，眼脸闭合不全可合并

18、暴露性角膜炎。部分病人随甲亢的缓解突眼症状好转，但侵润性突眼患者如果ATD用量过大，易发生甲减，加重突眼症状。肾上腺皮质激素用于中重度突眼。 中度突眼：可的松10mg，每日3次 重度突眼: 可的松20-30mg，每日3次 局部治疗：睡眠时抬高头部，外出佩戴茶色眼镜、应用抗生素眼膏。 突眼的治疗一、甲亢危象的诊断 临床表现:高热、皮肤潮红、大汗淋漓、心动过速、心律失常、严重者心衰。脉压差加大，烦躁、嗜睡、甚至昏迷；胃肠道表现：食欲不振、恶心呕吐、腹泻、体重迅速下降；肝功能异常，黄疸、脱水、酸中毒、水电解质紊乱。 妊娠期甲亢危象的处理1、抑制甲状腺激素生物合成 PTU首选 一次给予600-1200

19、mg（口服或胃管），此后每日维持量300-400mg，分3-4次给予。 MMI，首次60mg，以后每次20mg。2、碘溶液抑制甲状腺激素的释放 给PTU后1小时，稀释口服复方碘溶液3-6ml，间隔6小时。多数同时给碘剂和PTU。甲亢危象缓解后约3-7天停用碘剂。 甲亢危象的治疗3、降低周围组织的甲状腺激素的反应 受体阻滞剂 普萘洛尔20-30mg口服，每6小时1次.紧急时可静脉注射。 4、透析和肾上腺皮质激素治疗 经上述处理效果不明显，血T3、T4升高显著可用血浆置换或腹膜透析 地塞米松15-30mg静滴或可的松100-300mg静滴5、对症治疗 物理降温，静脉补液，纠正水电解质紊乱。6、病因

20、治疗 分娩期及时终止妊娠，感染者应用广谱抗生素。 甲亢危象的治疗 甲亢危象经上述处理，一般在24-48小时临床改善，36-72小时明显好转，多在一周左右缓解。危象恢复后，碘及皮质激素可逐渐减量，抗甲状腺药物恢复常规治疗剂量。 甲亢危象的治疗 早期诊断合理治疗，治疗过程中不要突然中断或骤减ATD药物。任何手术前应先控制甲亢症状； 甲状腺手术前2周左右加服卢戈液或普萘洛尔 术后应继续服心得安5-7天，以免发生反跳现象或诱发甲亢危象。 甲亢危象的预防 ICP孕妇会发生临床上无任何先兆的胎心消失，通过恰当治疗顺利过渡到妊娠晚期后，选择最佳的分娩方式和时机，最终获得良好的围产结局是对ICP整个孕期管理的

21、最终目的。关于ICP终止妊娠时机，至今没有很好的评价体系，无良好的循证医学证据，一般认为终止妊娠的时机及方法需结合孕周、病情严重程度及治疗后变化趋势等综合因素，遵循个体化评估的原则而实施。 产科处理 产后3-12个月自身免疫加强，易出现Graves复发和甲状腺炎，其产生的甲状腺症状仍需ATD控制。 PTU和MMI都可以少量分泌到乳汁，但都不会影响后代身体和智力的发育。 由于PTU潜在的肝毒性，MMI是首选药物，20-30mg/天。PTU作为二线药物。 ATD应当在哺乳后服用，3小时后再哺乳。 产后应用ATD可降低复发率 二、ICP孕妇的产科处理 1、继续妊娠并严密观察：血甘胆酸43umol/L或胆汁酸30umol/L,肝酶正常或轻度升高，无黄疸，孕周40周，可等待