多不饱和脂肪酸和心血管病

1、-3多不饱和脂肪酸和心血管病关键点： 1.-3脂肪酸属于长链多不饱和脂肪酸（PUFAs）。-3 PUFAs主要来源于鱼和鱼油，由二十碳五烯酸（C20:5 -3）和二十二碳六烯酸（C22:6 -3）构成。2.研究表明-3脂肪酸可以预防冠心病和心脏猝死。3.美国和英国的健康机构都建议多食用鱼和-3 PUFAs。4.对大部分人来说，在推荐量内食用鱼的好处大于环境污染所造成的危害。5.研究结果表明，-3同样可以预防其它一系列疾病。 1.简介在西方国家，心血管疾病（CVD）一度拥有较高的发病率和死亡率。这里有一些已确定的CVD致病因素：抽烟、高血压和家族病史。就营养而言，若饮食中富含脂肪（特别

2、是饱和脂肪）的话，就会提高CVD发病率。我们发现，尽管格陵兰爱斯基摩人（因纽特人）经常食用饱和脂肪却拥有较低的CVD发病率。这引起了科学界和大众界极大的兴趣来研究海狗中-3脂肪酸在预防和治疗疾病（特别是CVD）中所发挥的作用。在这一章中主要讨论这些化合物的生物化学特性和正常的饮食摄入量，并探讨它们和它们的食物来源跟CVD之间的联系。我们将会评估鱼油补给品和鱼的安全性，并考虑鱼油和鱼的食用对其它疾病的潜在作用。2.-3脂肪酸的生物化学特性-3脂肪酸属于长链多不饱和脂肪酸（PUFAs）（18-22个碳原子），前2个或更多的双键起始于第三个碳原子（从甲基末端数起）。-3 PUFAs主要来源于鱼和鱼油

3、，由二十碳五烯酸（EPA,C20:5 -3）和二十二碳六烯酸（DHA,C22:6 -3）构成。饮食中的a-亚麻酸（C18:3 -3）可以转化为EPA和DHA（例如在脑、肝脏、睾丸中）。然而，转化的程度温和缓慢，而且一直处于争论中。比如说：Emken等人报告了15%的转化率，而Pawlosky等人更新的研究显示只有0.2%的转化率。研究表明，a-亚麻酸转化为DHA的几率比EPA低很多。-3 PUFAs的新陈代谢模式见图1。3.-3 PUFAs预防CVD的作用研究3.1 冠心病CHD流行病学研究一致认为，每周至少食用1份鱼的人比不食用鱼的人可以降低大约40%的CHD患病率。更近的，30年跟进调查的

4、芝加哥西部电力研究显示：每天食用 35g或更多的鱼的男性跟不食用鱼的男性相比，CHD相对死亡率为0.62。这个结论对致命性CHD同样适用，尽管老年人前瞻研究并没有对非致命性心肌梗塞作出这样的结论。前瞻研究的meta-分析已经证实了这个联系，但这只是在高发人群中，尽管更近的meta-分析同样发现食用鱼类对CHD有保护作用（RR=0.86;p<0.005）。36个国家的生态研究一致认为，食用鱼类和CHD死亡率呈负相关。跟用饮食调节CHD患病率相比，很少有人研究-3 PUFAs组织水平的作用。EURAMIC（欧洲多中心病例对照试验在抗氧化剂、心肌梗塞和乳腺癌上的研究）是一个大型的国际病例对照研

5、究机构，研究发现脂肪组织DHA和MI患病率之间没有关系。然而，在EUROASPIRE研究中，分析了血清胆固醇酯的脂肪酸成分与CHD次级预防之间的关系。调节CVD致病因素后，脂肪酸高浓度人群与低浓度人群相比相对死亡率为0.33 (a-亚麻酸)、0.33(EPA)、0.31(DHA)（p分别为0.063、0.056、0.026）。一些著名的研究并没有报道食用鱼类和CHD患病率之间的显著关系。在职业健康的后续研究中，没有发现摄入鱼类（或摄入-3 PUFA）跟CHD患病率之间的显著关系。类似的，医生健康研究也没能发现食用鱼类或摄入-3 PUFA跟MI患病率、心脏病死亡率、CVD总死亡率之间存在关系，虽

6、然总死亡率有所减少。Seven Countries的数据同样表明，食用鱼类跟CHD发病率、死亡率之间并无明显关系。事实上在生育酚、-胡萝卜素癌症预防研究中发现，从鱼中摄入-3 PUFA有增加冠心病死亡率（在调节反式、饱和、cis-单一不饱和脂肪酸后）的趋势。AHA科学命题的作者总结了流行病学研究关于食用鱼、鱼油、-3脂肪酸和CVD的矛盾数据产生的可能原因。有人对矛盾数据解释说，这反应了人们对猝死定义的不同诠释和受有关人群恶劣的生活方式影响。在终点变化进行了研究，试验设计和摄入鱼的饮食评估、不同的研究人群、出血性脑中风患病率的增加的影响。Albert等人试图解释研究中出现的无联系现象，他指出只有

7、一小部分人没吃或吃了少量鱼，然而在有相当多的人不吃鱼的基础上，研究却报告了食用鱼和冠心病死亡率之间相反的关系。EURAMIC研究只检查了MI幸存者，那些没有幸存的人很有可能就是因为鱼吃少了。另一个基于11项前瞻研究总结的解释是，食用鱼只对CHD高发人群（RR=0.4-0.6）有保护作用，而对CHD低发人群没有作用。另一个原因是食用鱼的种类和怎样食用：Oomen等人的报告显示，只有那些食用脂质鱼和不食用瘦鱼的人群，CHD死亡率（RR=0.66）才会降低。另一个新兴的解释涉及到了鱼中甲基水银含量水平（见标题7），研究显示甲基水银跟CHD患病率之间存在关系。因此，鱼中的甲基水银可能操控着-3 PUF

8、As的有益作用来预防CHD。这个领域仍需更多的深入研究。3.2 干预研究最先用-3 PUFAs做随机对照试验（RCT）的是饮食和发作试验（DART）研究。DART检测了多食用脂质鱼是否对CHD有次级预防的作用。男性MI幸存者对脂质鱼的摄入量每周增加200-400g（提供额外500-800mg/d的-3 PUFAs），坚持2年后死亡率降低了29%。对食用鱼油胶囊（900mg/d EPA+DHA）的一些病人分析得出，是脂肪酸发挥了这种作用。一些更新的试验正在进行中。Singh等人在印度梗塞生存试验中，随机给疑似患有严重MI的病人服用鱼油胶囊（1.8g/d EPA+DHA）、芥子油（20g/d提供2

9、.9g/d的a-亚麻酸）或者空白对照剂。一年之后发现，食用鱼油胶囊和芥子油的人群的心脏病发病率分别为25和28%，而食用空白对照剂的人群的发病率为35%，这在统计学上有显著的意义（p<0.01）。迄今为止最大的用-3 PUFAs做随机对照试验（RCT）的是意大利GISSI-P研究。在这个次级预防研究中，给已患有CHD的11324个病人随机服用300mg维他命E、鱼油（850mg EPA+DHA）、两者都有或两者都无。3.5年后，跟对照组相比，那些只服用-3 PUFAs的人发生死亡、非致命性MI、非致命性中风等主要终点的几率降低了15%（p<0.02），所有死亡率降低了20%（p=0

10、.01），猝死率降低了45%（p<0.001）。维他命E不管是单独服用还是加到-3 PUFAs中都对主要终点没有明显影响，尽管p值显示有意义。这个试验规模很大并且采用相对普通的治疗方式（被试者接受的是常规心脏治疗）。然而，这不是空白对照组（对照人群没有进行任何干预）所以相对于设计了空白对照组的试验在方法上面要差一些。丢码率也很高（>25%）。最后带有临床终点的干预研究用每天食用3.5g富含DHA+EPA的鱼油跟玉米油作对比。心肌梗死后病人（n=300）进行了1.5年的干预后在心脏病发病率上并没多大影响。作者推测这可能是由于挪威西峡湾的人习惯吃鱼造成的。迄今为止，尽管有许多试验在进行

11、中，干预试验仍无法判断服用-3 PUFAs对CHD是否有初级预防的作用。然而，一些研究已经证明了添加物对CHD终点的影响。第一次利用-3 PUFAs研究血管成形术进展率时发现，连续2年每天食用6g -3 PUFAs或橄榄油对血管成形术进展率没有作用。然而，在为病人准备的大型冠状血管造影术试验（n=223）中，为病人随机服用安慰剂或3g/d 持续3个月随后1.5g/d 持续21个月，结果显示-3 PUFA补充物可以有效遏制病情恶化、加快恢复并且可以降低临床发病率（7vs2;p=0.1）。-3 PUFAs补充物（3.4g/d）同样可以降低闭塞静脉移植率，从对照组的33%降至试验组的27%（p=0.

12、03）。一些试验检测-3鱼油对冠状血管成形术后再狭窄（之前通过心脏手术打开的动脉又再次变小或关闭的现象）的影响。尽管先前的meta-分析（7份研究的）表明补充物有积极效用，然而最近的试验结果并不支持这一观点。这些运用5-7g/d -3脂肪酸的试验都是大型研究，因此不需要更进一步的研究。3.3 猝死一些研究正在致力于分析食用鱼类和降低心脏病猝死之间的关系。人体健康研究显示，每周食用鱼1次或更多的男性跟每周食用鱼类少于1次的男性相比，心脏病猝死的相对危险度是0.48（p=0.04）。当检测血液中-3 PUFAs水平时有类似的发现，第三、第四区域男性跟第一区域男性相比心脏病猝死的相对危险度显著降低。

13、在另一个巢式病例对照研究中发现，摄入鱼类同样跟降低心脏病猝死率有关。每月摄入5.5g -3 PUFAs跟降低50%的原发性心跳停止有关。之前提到的GISSI-P试验在检测鱼油补充物对CVD的影响。尽管不是规定的主要终点，鱼油补充物降低了45%的心脏病猝死。重新分析这个研究的结果后发现，食用鱼类3个月后可以显著降低心脏病猝死率，占总死亡率效益的57%。4个月后降低效果变显著，在研究终点3.5年时降低效果最显著（p=0.0006），此时-3 PUFAs占总死亡率效益的59%。Leaf等人最近重新评估了-3 PUFAs 和心脏病猝死之间关系的证据。总的来说，证据表明-3 PUFAs对猝死病的效果好过

14、CHD，并且对致命性CHD的效果强过非致命性的MI。全部RCTs的meta-分析检测-3 PUFAs（包括a-亚麻酸）后发现，非致命性MI、致命性CHD、猝死的风险率分别为0.8、0.7、0.7。3.4 中风与把研究重点放在CHD上的试验相比，相对较新的几个研究开始检测-3 PUFAs对中风的效果。生态学研究、横切面研究、病例对照研究显示，食用鱼类和鱼油跟中风发病率大致成负相关。6个前瞻性研究最近得到结果出现不一致：2个显示无关系，1个略微显示负相关，3个强烈显示负相关。护理健康研究是这些研究中规模最大的，结果显示总中风的相对发病率降低了，尽管这在统计学上不显著（在按规律食用鱼的女性和不按规律

15、食用鱼的女性之间）。研究发现每周至少吃2次鱼的女性跟每月吃鱼少于1次的女性相比，血栓性脑中风的发病率显著降低（RR=0.49）。结果同样显示，摄入-3 PUFAs浓度最高的女性血栓性脑中风的发病率没有明显降低。观察发现食用鱼和鱼油跟出血性脑中风之间没有联系。职业健康后续研究是最近的前瞻性研究，结果显示：每月至少食用一次鱼并坚持12年后对缺血性中风有保护作用，但对出血性中风没有作用。Skerrett和Hennekens回顾之前的研究总结说：现今的数据验证了之前的假设，每周食用几次鱼可以减少血栓性脑中风发病率并且不会增加出血性中风发病率。然而，在Lyon Diet Heart Study和GISS

16、I-P研究中并没有发现-3 PUFAs补充物对总中风有显著影响。应该进行更多的干预研究来检测高发人群中特定类型的中风而不是总中风。研究同样把CVD致病因素作为检测终点。日本研究了居住在日本、巴西、水岛等地人群后发现，每周频繁食用鱼类和降低CVD致病因素之间存在剂量效应（例如：肥胖、高血压、糖血红蛋白、超声心动图中ST-T片段的改变）。在这里详述的证据表明，有规律的食用鱼（和-3 PUFAs）可以降低CVD:CHD等主要形式、猝死、中风的发病率。降低发病率的潜在作用机理将在标题4.5中详述。3.5 作用机理这里有一些关于-3 PUFAs功能的作用机理。3.5.1 减少心律失常发病率心脏病猝死在工

17、业国家中是主要的死亡原因 。美国的死亡统计显示，高达80%的心脏病猝死是由心室纤颤引发的，心室纤颤是最常见的心律不齐。细胞培养和动物模型研究、观测研究、人类干预试验都表明-3 PUFAs可能对致命性心律不齐有抑制保护作用。可能的作用机制是对心肌本身起到稳化作用。这种作用机理可以很好的诠释-3 PUFAs对猝死强大的的保护作用，这也就可以解释为什么干预初期就可以达到良好效果。3.5.2 降低甘油三酯已经证实-3 PUFAs补充物可以降低甘油三酯水平。在人类研究的评论中，Harris写到：每天食用大约4g鱼油中的-3 PUFAs可以降低25-30%的血清甘油三酯，并同时增加1-3%的低密度脂蛋白胆

18、固醇（见标题6）和高密度脂蛋白胆固醇。降低效果随着补充物剂量的增加而增加。因此，鱼油在剂量为3-5g/d时对高甘油三酯血症起到治疗作用，治疗水平仅与摄取的补充物相一致。EPA和DHA对甘油三酯都表现出治疗作用。3.5.3 降低血压-3 PUFAs貌似具有微小的、剂量依赖的降血压作用。血压降低的程度取决于最初的高血压程度。Meta-分析指出，高血压患者每天食用5.6g -3 PUFAs可以显著降低血压3.4/2.0mmHg。因为这是一个相对较高的剂量，所以这些脂肪在高血压调控中扮演的角色有待商榷。事实上，流行病学研究并没有检测到摄入鱼类和血压之间有任何关系。3.5.4 减少血栓形成和止血-3 P

19、UFAs可以减少血小板凝聚，从而减少止血。-3 PUFAs对血栓形成的作用有待考证。有报道称摄入-3 PUFAs跟纤维蛋白原、因素8、血管性血友病因素等水平呈负相关，但最近的CARDIA研究发现摄入鱼类或-3 PUFAs跟这些凝结因子之间没有关系。-3 PUFAs补充物跟凝结因子之间既有积极研究结果又有否定结果。因此，尽管-3 PUFAs看似对血小板凝聚有积极作用并进而影响止血，但对血栓形成的作用仍不明确并且需要进行更完善的干预研究。3.5.5 减少动脉粥样硬化斑块增长-3 PUFAs可以抑制新血小板形成，因而具有抗动脉粥样硬化的功能。例如，EPA和DHA可以改变黏附分子的表达。Abe等人发现

20、，高甘油三酯血症患者服用-3 PUFA补充物7-12个月后细胞间的黏附分子减少了9%，选择蛋白减少了16%，但是血管细胞黏附分子没有变化。然而，其它研究并没有证实这些结果。3.5.6 增强内皮功能几项研究表明-3 PUFAs可以增强内皮功能，这一点已经被Chin和Dart证实。研究表明-3 PUFAs对动脉顺应性同样有良好影响。3.5.7 减少炎性反应体外数据显示，DHA可以减少白介素IL-6和白介素IL-8在刺激细胞内的表达（和黏附分子的内皮表达）。鱼油同样影响其它发炎介质，比如肿瘤坏死因素-a，这些分子可能会影响动脉粥样化形成和血小板稳定性。Trebble等人最近的研究显示：膳食鱼油补充物

21、可以减少前列腺素E2生成，同时增加淋巴细胞增值和干扰素-r生成，并有通过周边血液单核细胞增加IL-4生成的趋势。-3 PUFAs被认为在治疗风湿性关节炎、炎症性肠病、牛皮癣中起到作用，这可能是通过抑制免疫和炎症反应实现的，虽然仅有有限的几个人类对照研究在进行中。3.5.8 提高斑块稳定性最近的研究显示，-3 PUFAs可以很容易的把膳食鱼油补充物纳入到先进的动脉粥样硬化斑块中，这个整合过程中结构的改变跟提高斑块稳定性保持一致。4. -3 PUFA补充物的安全性和副作用尽管早期人们摄取n-6脂肪酸和-3脂肪酸的比例大约为1:1，现今美国的比例大约为10:1，这要归功于-3脂肪酸摄入量的减少和较多

22、的食用富含亚麻酸的植物油。食品和药物监管所（FDA）规定，海生-3 PUFAs的摄入量低于3g/d一般认为是安全的。FDA同样批准了饮食补充物中EPA和DHA的合格卫生要求。-3脂肪酸补充物可能会产生一些副作用，最常见的抱怨就是被试者对鱼腥回味的烦躁。在GISSI-P的干预研究中，为被试者每天提供0.85g的-3 PUFAs持续3.5年，结果3.8%的-3 PUFAs组被试者因为副作用无法继续试验，而维他命E组有2.1%的被试者无法继续试验。最常见的副作用报道是肠胃不适和恶心。高剂量的-3 PUFAs可以适当延长皮肤凝血时间，同样有增加鼻出血时间的趋势。然而，每日食用3g或更少的EPA+DHA

23、并不会明显增加流血时间。类似的，在临床研究中服用多于3g/d的EPA+DHA也没有发现明显的流血时间延长。虽然-3 PUFAs可以减少甘油三酸酯，它们同样会增加低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。Harris发现大约4g/d来自鱼油的-3 PUFAs会增加5-10%的LDL-C。有意见指出摄入-3 PUFAs可能跟提高LDL体外抗氧化的敏感性有关，虽然这一点还有待证实。然而，很可能已确定的-3 PUFAs对其它心血管疾病致病因素的有利作用大于它们对LDL-C或LDL-C氧化性能的影响。5.其它疾病5.1 癌症最近相关证据的评论指出，多食用鱼可能有利于降低结肠癌、前列腺癌和乳腺癌的发病率。EPA和

24、DHA对乳腺癌细胞、前列腺癌细胞在体外扩散一致起到抑制作用，并且可以减小动物体内的肿瘤出现率和大小级数。意大利和瑞士的一系列病例对照研究同样支持了这一观点，认为-3 PUFAs可以降低癌症患病率。然而，在最后下定论之前还需要进行进一步的完善的流行病学研究。-3 PUFAs的防癌药物活性涉及多种作用机制，包括抑制肿瘤转移、抑制癌细胞生长、加快癌细胞死亡和抗血管生成。5.2 老年痴呆症摄入-3 PUFAs和老年痴呆症之间的流行病学调查研究非常有限。一组病例对照研究显示，老年痴呆症患者血浆磷脂中的-3 PUFAs水平是同龄对照测试者水平的60-70%。2个前瞻研究发现，食用鱼跟老年痴呆症发病率之间呈负相关。最近的一项研究用证据肯定了这一关系。在一项老年痴呆症的前瞻研究中测试了芝加哥的黑白2种人群，结果发现每周至少吃一次鱼的人比