从作用机理看晚期乳腺癌内分泌治疗策略

1、从作用机理看晚期乳腺癌内分泌治疗策略医学审批编号419.616,022内分泌药物作用机制氟维司群介绍目录内分泌治疗原则EEREREEREREEE雌激素ET绝经前:GnRH 激动剂激动剂(+/- AI)绝经后:芳香化酶抑制剂SERM他莫昔芬SERD氟维司群1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2S62. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.ERAF2AF1他莫昔芬TAF1AF2AF2A

2、F1TTERE AF1AF2AF2AF1共活化因子1RNA-Poly I协同抑制因子 1TT转录改变ERAF2AF1氟维司群FAF1AF2FAF1AF2FAF1AF2FERE RNA-Poly IAF1AF2F选择性 ER 调节剂 vs 下调剂 (SERD)ER基因转录拮抗作用激动作用部分激动/拮抗作用Anthony Howell et al. CANCER 2000;89(4):817-825芳香化酶抑制剂阻断雄激素转换成雌激素并不直接作用于雌激素或雌激素受体EEREREEREREEE雌激素ET绝经前SERM他莫昔芬SERD氟维司群绝经后F. Lumachi et al. Curr Med

3、Chem. 2011;18(4):513-22CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2 S6通过磷酸化的配体非依赖性活化AF1LBDAF2ERAI耐药：ER配体结合区（LBD）突变，导致ER不依赖于雌激素而激活，对AI产生耐药共调节蛋白变化LBD的突变原发早期转移性乳腺癌 晚期转移性乳腺癌ESR1-突变率ESR1-突变导致持续激活ER -SERD 比AI 或 SERM更加敏感Robinson, DR et al. Nature 2013; Jeselsohn et al, CCR 2014乳腺癌的内分泌

4、治疗与耐药 对于MBC患者，一线内分泌治疗的PFS为6-12个月，二线内分泌治疗的响应率仅约20%，治疗有效性随疾病进展和多线内分泌治疗逐渐下降； 耐药Paik S, Shak S, Tang G, et al. N Engl J Med 351:2817-26, 2004Dalmau E, Armengol-Alonso A, Munoz M, et al. Breast 23:710-20, 2014van de Vijver MJ, He YD, vant Veer LJ, et al. N Engl J Med 347:1999-2009, 2002选用新药：如氟维司群现有药物的组合：

5、如与靶向制剂联合氟维司群作用机制氟维司群:新型雌激素受体下调剂 Faslodex: Faslodex is the only ET that targets, binds to, blocks and degrades the ER, making it a more potent inhibitor of the ER pathway than AIs and tamoxifen; Women with ABC live longer when treated with Faslodex 500mg, compared to other ET; The Faslodex 500mg surv

6、ival benefit is achieved without exposure to chemo-like toxicity or detriment to patient QOL氟维司群是唯一一个结合、阻断并且降解ER的内分泌药物创新机制：精准靶向雌激素受体 结合力是三苯氧胺的100倍1降解ER受体，对AI耐药的患者依然有效2全面阻断信号传导通路，抑制肿瘤生长John F. Robertson et al. CANCER RESEARCH 61, 67396746Toy W, et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45. 氟维司群的技术特性 氟维司

7、群注射液氟维司群注射液适应证： 用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。Wakeling AE, Dukes M, Bowler J. Cancer Res 51:3867-73, 1991Osborne CK, Wakeling A, Nicholson RI. Br J Cancer 90 Suppl 1:S2-6, 2004Hu XF, Veroni M, De Luise M, et al. Int J Cancer 55:873-6, 1993氟维司群的技术特性 药理学特点药理学特点

8、对ER单一拮抗；下调下调ER，具有剂量，具有剂量依赖性依赖性； 药动学特点药动学特点吸收：口服利用率低。 肌注本品长效制剂后，氟维司群被缓慢吸收，约在第7天后可达最大血药浓度(Cmax)，并可维持1个月以上，每月注射一次氟维司群，约在6剂后可达稳态；Wakeling AE, Dukes M, Bowler J. Cancer Res 51:3867-73, 1991Osborne CK, Wakeling A, Nicholson RI. Br J Cancer 90 Suppl 1:S2-6, 2004Hu XF, Veroni M, De Luise M, et al. Int J Can

9、cer 55:873-6, 1993氟维司群的技术特性分布：氟维司群分布快速而广泛。分布：氟维司群分布快速而广泛。 氟维司群与血浆蛋白高度结合（99），稳态表观分布容积(Vdss)非常大（约3-5L/kg）；清除：主要以代谢物形式消除。清除：主要以代谢物形式消除。 主要经粪便（约90%）排泄，仅有少于1是通过尿液排泄。肌注后终末半衰期(t1/2)由吸收速率控制，估计为50天。特殊人群特殊人群 对 III期临床研究资料进行群体药代动力学分析，不同年龄（33-89岁）、体重（40-127公斤）或种族之间，未发现氟维司群的药代动力学参数有差异。Wakeling AE, Dukes M, Bowler

10、 J. Cancer Res 51:3867-73, 1991Osborne CK, Wakeling A, Nicholson RI. Br J Cancer 90 Suppl 1:S2-6, 2004Hu XF, Veroni M, De Luise M, et al. Int J Cancer 55:873-6, 1993氟维司群氟维司群500mg与氟维司群与氟维司群250mg12nCONFIRM： F500较F250可显著延长PFS，而不增加毒性反应发生率氟维司群氟维司群使用方法使用方法&慈善介绍慈善介绍 一次500mg（2支，250mg/支，包装为一盒两支装），一支5534元

11、。 注射时间注射时间为：第一针 14天天 第二针 14天天 第三针 每月每月 第四针 赠送五、六、七针赠送五、六、七针邮寄第一次资料邮寄第一次资料邮寄第二次资料邮寄第二次资料影像评估影像评估慈善项目：慈善项目：买3个月送3个月（最多6支）；首次使用3个月内买够4次/8支内分泌治疗原则主要是通过阻断雌激素与雌激素受体结合或降解雌激素，或直接靶向雌激素受体，从而达到抑制肿瘤生长和增殖的目的即使ER阳性的乳腺癌，对内分泌治疗的反应也有所不同。AI辅助治疗后，晚期更换为SAI疗效不佳内分泌治疗耐药是目前临床亟待解决的问题。内分泌治疗间MOA的差异可能在耐药中起重要作用 (例如：ESR1 突变)，氟维司

12、群针对ER受体，因此可以逆转因ESR1突变导致的AI耐药总结和结论 适应症 本品可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。 用法用量 成年女性（包括老年妇女）:推荐剂量为每月给药一次，一次500mg,首次剂量后两周增加500mg剂量。 儿童及青少年:因尚未确定本品在儿童及青少年中的安全性和有效性，故不推荐在该年龄层中使用本品。 肾功能损害的患者:对于轻度至中度肾功能损害的患者（肌酐清除率30mL/min），无需调整剂量。未在严重肾功能损害的患者（肌酐清除率10%）包括全身及注射部位：注射部位反

13、应，虚弱无力；肝胆系统：肝酶升高(ALT, AST, ALP)；胃肠道：恶心；神经系统：头痛。 常见的不良反应（1%-10%）包括血管： 潮热； 胃肠道：呕吐，腹泻；代谢及营养：厌食；皮肤及皮下组织：皮疹；感染及侵染：泌尿道感染；免疫系统：过敏反应。 详细内容请见说明书。 禁忌 本品禁用于： 已知对本品活性成份或任何辅料过敏的患者； 孕妇及哺乳期妇女（见说明书“孕妇及哺乳期妇女”节）； 严重肝功能损害的患者（见说明书“注意事项”和“药代动力学”节）。注意事项 轻度至中度肝功能损害的患者应慎用本品（见说明书“用法用量”、“禁忌”和“药代动力学”节）。 严重肾功能损害的患者应慎用本品（肌酐清除率30 ml/min）。 考虑到本品的给药途径为肌注，有出血体质或血小板减少症或正接受抗凝剂治疗的患者应慎用本品。 晚期乳腺癌妇女中常见血栓栓塞发生，这在临床研究中也被观察到。当给予高危患者本品治疗时应考虑到这一点。 尚无氟维司群对骨骼作用的长期资料。考虑到氟维司群的作用机制，会有发生骨质疏松症的潜在危险。 、 运动员慎用。