巨噬细胞极化表型与转录因子调节妹

1、大连医科大学学报 2017 年第 39 卷第 1 期( Journal of Dalian Medical University Vol 39 No 1，2017)1doi: 10 11724 / jdmu 2017 01 01巨噬细胞极化表型与转录因子调节马坚妹( 大连医科大学 基础医学院 解剖学教研室，辽宁 大连 116044)摘要 巨噬细胞在不同环境因素刺激下可极化为 M1 和 M2 两种功能截然不同的表型，其机制是刺激信号通过膜受体启动胞内信号转导通路，通过激活转录因子启动不同表达以实现表型特征。巨噬细胞极化类型在炎症和免疫相关疾病的发展与转归方面具有重要作用。深入了解与巨噬细胞极化相

2、关的转录因子，以针对转录因子设计相应的干预策略，是炎症和免疫相关疾病的可能途径。 巨噬细胞; 极化; 炎症; 转录因子; 调控号文献标志码文章编号: 16717295( 2017) 01 0001 07737 33A本文 马坚妹 巨噬细胞极化表型与转录因子调节J 大连医科大学学报，2017，39( 1) : 1 7Macrophage polarization phenotypes and the regulation of transcription factorsMA Jianmei( Department of Anatomy，Dalian Medical University，Dali

3、an 116044，China)Abstract After being stimulated by different environmental factors，macrophages can be polarized into M1 and M2 phenotypes with distinct functions The mechanisms are speculated that stimulation signals initiate intracellular signal transduction pathway through macrophage membrane rece

4、ptors，then activates the transcription factors to promote ex pressions of specific genes and obtain different phenotypic characteristics of macrophages Macrophage polarization plays an important role in the development and prognosis of inflammation immune related diseases Studies on further insight

5、into the transcription factors associated with macrophage polarization and design of corresponding intervention strategies targeting the transcription factors may be a potentially effective way to control inflammation immune related diseasesKeywords macrophage; polarization; inflammation; transcript

6、ion factor; regulation巨噬细胞(macrophages)和单核细胞(factor，TNF ) 等诱导，具有抗原提呈细胞因子和毒性介质功能从而达到促炎性、病原mono-cytes) 虽然同属于单核巨噬系细胞( macrophage line- age cells) ，然而来源存在一定差别。目前比较公认的是巨噬细胞主要来源于胚胎卵黄囊和肝脏，部分 来源于骨髓产生的单核细胞1 3。巨噬细胞在体内外不同微环境的影响下，尤其是炎症反应的不同时 期，可分化出不同表型，并且表现出功能上的差异，这种现象称为极化( polarization) 4。极化后的巨噬细胞有M1 和M2 两种表型。

7、M1 型又称为经典活化体和肿瘤细胞的目的，但是时常也会导致炎症反应过度，造成组织细胞损伤。M2 型巨噬细胞又称为替代活化巨噬细胞( alternativeactivation of macropha-ges) ，由 Th2的IL 4 和IL 13 激活，其功能与M1 相反，具有抗炎和增加组织修复的功能。糖皮质激素、白介素 10 ( interleukin 10，IL 10) 和一些免疫球蛋白复合物可以诱导巨噬细胞向 M2 极化。M2 型巨噬细胞可继续分为 3 种亚型: 由 IL 4 和或IL 13 激活的 M2a，由免疫复合物等配体激活的 M2b，和由 IL 10、转化生长因子 ( trans

8、forming巨噬细胞( classicalmacrophages) ，可由activation of脂多糖( lipopolysaccharide，LPS) 、干扰素 ( interfer-on ，IFN ) 和肿瘤坏死因子 ( tumornecrosis基金项目:自然科学基金项目( 81671180)第一作者简介: 马坚妹( 1968 ) ，女，教授。研究方向: 神经胶质功能与疾病。: Ma jianmei hotmail com马坚妹: 巨噬细胞极化表型与转录因子调节2，TGF) 、糖皮质激素激活的growth factor M2c。后 M1 型巨噬细胞诱导的炎症加重及后M2 趋化能力。

9、将小鼠 P50敲除之后投与巨噬细胞作为抗原呈递细胞是固有免疫的始发LPS，发现 IFN 的 mNA 和蛋白的表达水平升高，信号转导子和转录激动子 1 的磷酸化增加，并且部分，如何调控其极化和有性地改变极化类型，在疾病发展和转归方面具有重要意义。巨噬细大量诱导 iNOS 等炎性除巨噬细胞内的P50表达。在体外条件性敲，在 LPS 刺激后出现了Pol胞极化为不同表型，缘于不同刺激因素通过细胞膜受体和向胞内传导，最终诱导特定不同表型。转录因子是决定特定II 集聚，阻碍了包括 Arg1 和 CCL17 在内的 M2表达而具有表达的关键因表达，同时放大包括相关iNOS、IFN 和TNF 在内的 M1 相

10、关表达7。可见，不论是素，并且与信号转导各之间具有密切的。因此，深入了解与巨噬细胞极化相关的转录因子，针体内还是体外，P50 的都会促进 M1 极化，减少对转录因子设计相应的干预策略，是M2 极化。然而与上述观点不同，也有研究认为IKK 可以通过激活 NF B 通路促进 M2 极化。炎症和免疫相关疾病的可能途径。以下就近年巨噬细胞极化表型与转录因子调节最新研究进展进行综述。分析可能的是研究中使用的细胞类型不同。黏膜上皮细胞的 NF B 活化，具有促进炎症、激活巨噬细胞向 M1 极化的功能; 而在肿瘤相关巨噬细胞胞内 NF B 活化则促进其向 M2 极化。可见，细胞类型的差异会带来不同的研究结果

11、8。对 NF B 在巨噬细胞极化中的作用，需要具体问题具体分析，不能一概而论。核因子 B1核因子 B( nuclear factor B，NF B) 活化后，转位进入细胞核后直接与免疫球蛋白的 轻链基因增强子 B 序列特异性结合，诱导靶mNA，从而促进相关的转录、表达。在 LPS 刺激巨噬细胞向 M1 极化过程中，NF B 起到了不可或缺的作用5。LPS 作为胞外刺激信号，先被宿主的 LPS 结合蛋白 ( lipopolysaccharide binding protein， LBP) 识别并形成高亲和力复合体。此高亲和力复合体再通过 CD14 蛋白的参与，与细胞表面髓样分2转录激活蛋白 1转

12、录激活蛋白1( activator protein，AP 1) 是一类即刻早期编码的核转录因子，其特点是静止细胞受到诱导剂刺激时能很快地瞬时性地表达增强。1987 年Lee 等9首次发现AP 1 参与人m( myeloid differentiation protein 2，MD 化蛋白 2-2)/ TL4 复合体结合，启动细胞内下游 NF B 信和佛波酯诱导的调控，并证lothionein IIa号转导因子的激活。TL4 介导的 LPS 激活反应存在两条信号通路，即早期的 MyD88 依赖的信号通路和晚期的 MyD88 非依赖的信号通路。这两条信号通路都通过活化IKK 而使IB 磷酸化，从而

13、使 NF 明其为转录因子。1988 年 Angel 等利用 DNA 亲和层析法首次鉴定了转录因子 AP 1 是由原癌编码的蛋白质 Jun 和 Fos 组成的二聚体，称为即刻( immediate early gene) 。早期B 解离活化。除此之外，由 LPS 刺激细胞自产以往研究表明，JNK( c jun amino terminal生细胞因子 IL 1、TNF 等，通过前馈作用进一步维持 NF B 的活化。M1 巨噬细胞特异标志物的启动子区域含有 B 位点，如: iNOS、单核细kinase，JNK)/ AP 1 是巨噬细胞内除 NF B 以外的另一个与促炎性细胞因子表达有关的信号转导通

14、路，并且与 NF B 信号转导通路有部分重叠。炎性刺激可激活 JNK 并使 c Jun N 末端发生磷酸化， 促进 c Jun / c Fos 异源二聚体形成，此二聚体转位入核，激活促炎性细胞因子的表达，炎性因子再通 过正反馈环路激活 JNK 进一步活化 AP 1。在 M1 巨噬细胞内，NF B 和 AP 1 信号转导通路具有重叠部分，包括相同的胞外刺激信号、丝裂原活化蛋白激酶通路诱导的 JNK 和 IB 的激活以及相同的胞趋化蛋白 1 ( monocytechemoattractant protein 2 ( cyclooxygenase 2，1，MCP 1 ) 、环 氧化酶COX 2) 、

15、CCL2、CCL5 等，活化的 NF B 可与这些标志性 的 B 位点结合，从而促进 M1 型巨噬细胞标志性 的表达6。通常所说的 NF B 是由两个亚基形成的同源或异源二聚体，主要包括和P50 P50、P52 P52P50 P65，其中 P50 P65 是主要发挥生理功能的下游激活，这些均提示它们具有协同转录因子活性10。目前还没有直接证据阐明 AP 1 影响巨噬细胞极化的具体机制，因此尚需进一步深入研究来揭示。异源二聚体。而无活性的 P50和 P52 P50 P52同源二聚体则扮演着转录抑制因子的。当啮齿类动物体内 P50 P50时，会导致内毒素大连医科大学学报 2017 年第 39 卷第

16、 1 期( Journal of Dalian Medical University Vol 39 No 1，2017)3原呈递能力以及 IL 12 产物的高表达，均为 M1 巨噬细胞的特征12。提示 STAT1 STAT2 异源二聚3信号转导子和转录激动子等15信号转导子和转录激动子(体可促进极化。近来，Lawrence了signal transducersM1and activators of transcription，STAT)首次被发现时STAT1 和 IF5 相互作用也可诱导巨噬细胞向 M1极化。是作为 DNA 结合蛋白，后来的研究表明它属于核转录因子，能将信息传递和靶表达两重功能

17、偶联也有研究认为，STAT2 与结合，并与STAT1在一起。STAT 分布广泛，在静息状态下存在于细胞质中，在细胞外配体、细胞因子和生长因子等刺激下，转位进入细胞核。现已发现至少有 6 种 STAT:IF9 共同形成转录复合物，组成 ISGF 3，诱导下游靶的转录，促进巨噬细胞向 M1 方向极化16。不过，在对嗜肺性军团菌的研究中发现，STAT2 亦和 STAT6，对可不依赖 STAT1 直接与 IF9 结STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5STAT2 IF9多种细胞因子、生长因子进行转录调节，对细胞分化、增殖、迁移、凋亡等生物学过程发挥重要作用。3 1STAT1 和 S

18、TAT2IFN 作用于细胞表面的 IFN 受体之后，诱导复合物入核，与 ISE( IFN stimulatedrespon-sive element，ISE) 顺式作用元件结合，启动靶转录17。Park C 等18通过 STAT2 缺陷小鼠进一步阐明了 STAT2 对巨噬细胞极化的作用。STAT2 敲介导的酪氨酸磷酸化，继 而诱导除后，由于细胞失去了 I 型 IFN 的自胞内JAK1 /2环路或对 ISTAT1 磷酸化，磷酸化的 STAT1 进一步二聚化形成同源二聚体11。此同源二聚体转入细胞核内，与促型 IFN 刺激的反应能力，ISGF 3 无法被激活，出现靶表达能力和抗反应能力的缺ISGF

19、 3失，致使小鼠对非常敏感，体内出现更高水进 M1 极化的靶启动子区域的顺式作用元件结合，直接启动 iNOS、IL 12 和 CXCL10 等靶平的负荷，推测是由于 STAT2 的的导致巨噬转录12。在对 STAT1小鼠的研究中发现，被细胞向 M1 方向极化不能，进而造成小鼠清除能力下降所致。3 2STAT3型 IFNs( 和 ) 和型 IFN( ) 诱导表达的都依赖于 STAT1。STAT1 信号受损时 IFN 表达降低，抑制巨噬细胞向 M1 表型极化，造成小鼠STAT3 最初是作为结合活化蛋白在用DNA对细胞内病原体清除能力的严重损害及率IL 6 刺激肝细胞的研究中发现的。后续研究表明，S

20、TAT3 是 IL 10 发挥抗炎介质作用的关键转录调节因子19。IL 10 与 IL 10 受体结合形成复合升高13。将肿瘤相关巨噬细胞中 STAT1 条件性敲的转录14。除时，发现上调了大部分 M2 标志可见 STAT1 活化可促进巨噬细胞向 M1 型极化。STAT1 和STAT2 均与LPS 介导的M1 极化有关。LPS 刺激后，由 IFN TI 结构域衔接蛋白( TI domain containing adaptor inducing interferon ， TIF) 依赖的TL4 信号转导通路激活调节 I 型 IFN物后，通 过细胞内活化 STAT3，抑 制包括JAK1TNF、I

21、L 1、IL 12、IFN 在内的促炎细胞因子表达19 20。而上述促炎性细胞因子均由 M1 型巨噬细胞 ，由此推测 STAT3 的活化造成促炎细胞因子的减少可能使巨噬细胞向 M1 方向极化的能表达的关键转录因子 IF3 ( IFNregulatory factor 3，力受到抑制。利用重症免疫缺陷小鼠直接证IF3) 。IF3 在细胞处于静息状态时以无活性的单体形式存在于胞浆中。细胞激活后，IF3 即发生磷酸化，形成 IF3 IF3 同源二聚体或与 IF7 形成IF3 IF7 异源二聚体，进入细胞核引起 I 型 IFN实，来源于调节性 T 细胞的 IL 10 诱导 STAT3 活化，可以促进巨

22、噬细胞向 M2 方向极化20。3 3STAT4STAT4 蛋白于 1994 年由 Zhong 和 Yamamoto 等分别利用与 STAT1 的同源性克隆出来21。STAT4 的选择性剪接形式缺乏 C 末端氨基酸组成的转录激活结构域，剪接体称为 STAT4，而全长被称为 STAT22。STAT4 作用的发挥与细胞因子密切相关。多种细胞因子与各自受体结合后激活JAK，激活的 JAK 可使 STAT4 发生磷酸化，进而调的表达。继而自产物 IFN 活化型 IFN 受体，进一步触发 STAT1 和 STAT2 磷酸化。如前所述，STAT1 磷酸化可直接促进 M1 极化。STAT1STAT2 异源二聚

23、体能够募集IF9，IF9 作为IFN 激活因子 3 ( IFN stimulatedgene factor 3，IS-GF 3) 复合物的一部分，转位入核，结合 NOS2( iN-OS) ，Ciita (MHC class transactivator ) 和 IL 12控转录。最初研究发现 IL 12 可诱导 STAT4等启动子区域，激活这些活化，虽然后来陆续发现 I 型 IFN、IL 23、IL 2、表达。以 NOS2表达为代表的杀菌活性、以 MHC表达为代表的抗和等也可激活 STAT4，但IL 18、IL 21IL 35马坚妹: 巨噬细胞极化表型与转录因子调节4IL 12 仍为 STAT

24、4 标志性的激活因子23。当 IL Arg1 和 Ym1 的表达显著低于野生型。而用 IL 4刺激时，STAT5 敲除组和野生型的 M2 标记物的表达都明显上调，两组相比没有统计差 异。提示12 与细胞膜表面 IL 12 ( IL 12receptor，IL 12) 结合后( IL 12p35、IL 12p40 分别与IL 122 和 IL 121 结合)抑制了 IL 3 诱导 M2 型极化，却不影受体亚基二聚体STAT5化，使与其结合的 JAK 激酶相互作用而活化( JAK2、TYK2 分别与 IL 122、IL 121 结合) ，引起胞内受体酪氨酸残基磷酸化，募集具有 SH2 结构域的ST

25、AT4 结合到 IL 122 链的 G pY800 L 上，此时活化的 JAK 激酶使 STAT4 快速磷酸化而被激活， STAT4 与受体解离并形成同源二聚体，继而转位到响 IL 4 诱导的 M2 极化。3 5STAT6STAT6 是由 Boothby 等于 1988 年首次发现32， 可通过 JAK STAT 信号转导途径调控由细胞因子诱导的表达。STAT6 是 IL 4 和 IL 13 介导M2 极化的关键转录因子，而 IL 4 和 IL 13 受体同一个关键信号转换因子 IL 433。研究发现，将 IL 4 条件性敲除，将会造成 M2 巨噬细核内，结合于特异达24。的启动子序列上，促进

26、表胞34。反之，STAT6 可上调包括STAT 和 STAT4 在 IL 12 诱导的信号通路Arg1、Mrc1中担当不同的。STAT 激活与 IFN 产生相( macrophage mannose receptor 1，Mrc1; also known as关，而 STAT4 是 IL 12 触发细胞增殖反应的关键25。近年，STAT4 在巨噬细胞中的作用备受关注。生理情况下，巨噬细胞内 STAT4 的表达水平很低，但是在 LPS 刺激后，STAT4 被大量诱导，提示STAT4 在巨噬细胞内的表达是激活依赖性的。最近的研究表明，STAT4 对巨噬细胞的发育以及功能都CD206 ) 、Fizz

27、l ( resistin like ， alsoknown asFizz1)Chi3l3 ( chitinase 3 like 3; also known as和Ym1) 在内的 M2 巨噬细胞相关表达，进一步印证了 STAT6 的活化可促进巨噬细胞向 M2 方向极化。4细胞因子信号抑制因子有影响。有研究发现，STAT4 的可导致肥胖小细胞因子信号抑制因子( suppressors鼠体内 M2 巨噬细胞的增多。I 型 IFN 与其受体结合后，虽然主要诱发了 STAT1 和 STAT2 的磷酸化， 但是在一定程度上也诱导了 STAT4 的磷酸化。I 型IFN 能够诱导 STAT4 酪氨酸磷酸化后

28、，形成二聚体of cytokinesignaling，SOCS)是 STAT 蛋白的内源性抑制剂，通过负反馈抑制细胞因子信号抑制 JAK / STAT 信号通路参与巨噬细胞的极化。SOCS是一组胞内蛋白，由至少 8 种成分组成，即 SOCS1 7 和 CIS。它而转位入核。也有称细胞因子可以通过 STAT4依赖的方式上调 IFN 的表达，根据前述 IFN 们具有相似的结构，包括 N 区的 SH2 结构域对巨噬细胞极化的作用和 STAT敲除实验结果和C 区的SOCS 盒。SOCS 盒能够将SOCS 蛋白偶联到 Cullin ing E3 连接酶( 泛素连接酶 E3 ) 复合物上，促使特异信号蛋白

29、的降解35。SH2 结构域能够与其他信号蛋白的磷酸化酪氨酸残基相结合，不同的 SOCS 通过此结构来识别各自的目标，进而调节多种细胞因子的信号转导36。最近的研究工作表明，SOCS1 和 SOCS3 可通过推测，STAT4 可能通过促进巨噬细胞向 M1 方向极化，来进一步对免疫进行调节26。3 4STAT5STAT5 最早是从绵羊乳腺组织中分离出来的， 由于其对催乳素刺激有特异的反应而被确定为信号 转导因子27。在哺乳动物中 STAT5 存在 2 种同源异构体: STAT5A 和 STAT5B，分别由 793 和 786 个氨基酸，在氨基酸序列上，它们有 96% 的同源性，主要不同是位于 C

30、端的磷酸化区域和转录激活区域28。它们在功能上各有特点，但是也有重叠， 均与巨噬细胞的活化和分化关系密切29。当用特有的蛋白酶抑制区 KI( kinaseinhibitory region，KI) 抑制细胞因子信号和 JAKs37。Spence 等38 证明，LPS 刺激 SOCS2 敲除小鼠胞内 STAT1 磷酸化增加，小鼠体内 M1 型巨噬细胞标记物 IL 6、IFN 升高，M2 型标记物显著降低。而在IL 10的巨噬细胞中截然相反，即 IL 10 升IL 2刺激小鼠静息态巨噬细胞 AW264 7 细胞SOCS3时，伴随着 M1 型巨噬细胞特异性标记高、IL 6、IFN 降低，出现 STA

31、T6 磷酸化，此现象可通过 IL 4、IL 13 刺激进一步放大。当 SOCS3 时，多种信号出现紊乱，如: IL 6 刺激后，磷酸TNF 、IL 12 表达上调，STAT5 磷酸化蛋白水平也显著升高30。Kuroda等31 用在对野生型和IL 3化的 STAT3 明显增多，并且变长，导致类似于STAT5敲除小鼠的骨髓前体细胞进行刺激时发现，在 STAT5敲除组 M2 巨噬细胞表面标记物IL 10 过度活化介导的 STAT3 增多，进而造成的抗大连医科大学学报 2017 年第 39 卷第 1 期( Journal of Dalian Medical University Vol 39 No 1

32、，2017)5炎反应能力增强39。因而推测 SOCS2 可能促进了巨噬细胞向 M2 方向极化，而 SOCS3 则促使向 M1 方向极化。并且外来因素刺激这些已经极化的巨噬PPAs 影响巨噬细胞极化的机制尚需要进一步深入研究。结语6细胞并不能再改变它们的表型，可见SOCS2和SOCS3 对巨噬细胞极化起到了非常重要的作用38。通过干预转录因子达到操控巨噬细胞极化以影响免疫和炎症性疾病的病程与转归可能是未来治疗 疾病，包括与中枢神经系统巨噬细胞小胶质细胞过氧化物酶体增殖物激活受体5过氧化物酶体增殖物激活受体( peroxisome pro- liferater activated receptor

33、s，PPAs) 是一类由配体相关的神经退行性疾病最有希望的。参与 M1或 M2 极化的转录因子很多，不仅作用机制上有重叠，而且具有非常复杂的激活过程和生物学效应，不 同转录因子之间还可通过直接或者间接作用形成复 杂网络。因此，只有进一步阐明转录因子与巨噬细胞极化之间的机制，实现精准 才能达到干预炎症的目的。激活的核转录因子，属于核激素受体超成员，它们通过调控靶转录参与体内多种生理病理过程。PPAs 有 3 种亚型: PPA 、PPA / 和PPA ，以 PPA 的研究较为广泛和深入。生理状态下，PPA 在巨噬细胞内表达水平很低，所诱导，提 示其高表达可被IL 4IL 13和参考文献:1 Wyn

34、n TA，Chawla A，Pollard JW Macrophage biology indevelopment，homeostasis and diseaseJ Nature，2013，PPA 在巨噬细胞向 M2 方向极化中的潜在作用40。在人动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞内，具 有抗炎特性的 PPA 的表达与 M2 表面标记物的表达成正比。将巨噬细胞内 PPA 删除，出现向 M2 型极化的抵抗。随后的研究发现，在体外PPA 的激活触发了单核细胞向 M2 方向极化的496( 7446) : 4454552Schulz C，Gomez Perdiguero E，Chorro L， A line

35、ageof myeloid cells independent of Myb and hematopoietic stemcellsJ Science，2012，336( 6077) : 86 90放大，且增加其抗炎特性，可能的是 PPA 3 Hoeffel G，Wang Y，Greter M， Adult Langerhans的活化抑制了 NF B、STAT 和 AP 1 三种重要转录因子的活性41。PPA 可以直接与 NF B 的亚基 p65 / p50 结合，发生蛋白质 蛋白质相互作用，形成转录抑制复合物，降低了 NF B 与 DNAcells derive predominantly

36、from embryonic fliver monocytes with a minor contribution of yolk sac derived macrophagesJ J Exp Med，2012，209( 6) : 1167 11814 Biswas SK，Chittezhath M，Shalova IN， Macrophagepolarization and plasticity in health and diseaseJ Immu nol es，2012，53( 1 3) : 11 245 Tugal D，Liao X，Jain MK Transcriptional co

37、ntrol of macrophage polarizationJ Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2013，33( 6) : 1135 1144结合活性，从而抑制表达。PPA 还可以通过竞争结合辅助激活因子 CBP 和 p300 来抑制NF B 的转录42。最近研究发现，在 PPA 介导的调节过程中，STAT6 起到了重要作用，STAT6 促进巨噬细胞和树突状细胞 PPA 调节的表6 Huang W，Ghisletti S，Perissi V， Transcriptional in达。可见PPA 与IL 4 STAT6 轴之间的相互作用能够平行调节 M2 表型4

38、3。此外，PPA 的激活在代谢组织中具有诱导 M2 极化的功能，它的tegration of TL2 and TL4 signaling at the NCo derepression checkpointJ Mol Cell，2009，35 ( 1) : 48 577 Porta C，imoldi M，aes G，表达也是通过信号通路来实现 Tolerance and M2IL 4 STAT6的44。将小鼠 PPA 敲除，小鼠将发生肥胖和胰岛素抵抗。与 PPA 的缺乏类似，PPA 的缺乏也能够造成巨噬细胞向 M2 方向极化的抑制，导致肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝44。新近研究发现，PPA 也影响

39、巨噬细胞的极化。在体外给予 cruzi 小鼠腹腔巨噬细胞 PPA 配体刺激时，( alternative) macrophage polarization are related processes orchestrated by p50 nuclear factor kappaBJ Proc Natl Acad Sci USA，2009，106( 35) : 14978 149838 Timmer AM，Nizet V IKKbeta / NF kappaB and the mis creant macrophageJ J Exp Med，2008，205 ( 6 ) : 1255 1259

40、9 Lee W，Mitchell P，Tjian Purified transcription factor AP 1 interacts with TPA inducible enhancer elementsJ Cell，1987，49( 6) : 741 75210 Baud V，Karin M Signal transduction by tumor necrosis factor and its relativesJ Trends Cell Biol，2001，11发现 NOS2 和 NO下降，而 M2 巨噬细胞特异性标记物 Arg1、Ym1、Mrc1 和 TGF 表达显著上调，同时

41、巨噬细胞的吞噬活性明显增强负荷提高，提示 PPA 可以促进巨噬细胞向 M2 极化45。马坚妹: 巨噬细胞极化表型与转录因子调节6( 9) : 372 37711 Shuai K，Ziemiecki A，Wilks AF，responsesJ Cytokine Growth Factor ev，2003，14( 5) : 361 36825 Levy DE，Darnell JE Jr Stats: transcriptional control and biological impactJ Nat ev Mol Cell Biol，2002，3 ( 9) : 651 66226 de Gor d

42、e Herve MG，Durali D，Dembele B， In terferon alpha triggers B cell effector 1 ( Be1) commit mentJ PLoS ONE，2011，6( 4) : e1936627 Wakao H，Gouilleux F，Groner B Mammary gland factor ( MGF) is a novel member of the cytokine regulated tran scription factor gene family and confers the prolactin re sponseJ E

43、MBO J，1994，13( 9) : 2182 219128 Tweardy D，Chang JC Stat5: from breast development to cancer prognosis，prediction，and progressionJ J ClinOncol，2011，29( 18) : 2443 2444 Polypeptide signalling to the nucleus through tyrosine phosphorylation ofJak and Stat proteinsJ Nature，1993，366 ( 6455 ) :580 58312 D

44、arnell JE Jr，Kerr IM，Stark G Jak STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and oth er extracellular signaling proteinsJ Science，1994，264( 5164) : 1415 142113Varinou L，amsauer K，Karaghiosoff M， Phosphorylation of the Stat1 transactivation domain is required forfullJfledged IFNg

45、ammadependent innate immuImmu，2003，19( 6) : 793 80214 Van Overmeire E，Laoui D，Keirsse J， STAT of theunion: dynamics of distinct tumor associated macrophage subsets governed by STAT1J Eur J Immunol，2014， 44( 8) : 2238 224215 Lawrence T，Natoli G Transcriptional regulation of macrophage polarization: e

46、nabling diversity with identityJ Nat ev Immunol，2011，11( 11) : 750 76129 Piazza F，Valens J，Lagasse E， Myeloid differentiation of FdCP1 cells is dependent on Stat5 processingJ Blood，2000，96( 4) : 1358 136530 亓文静，李岩，王玉，等 IL 2 通过 Jak3 Stat5 通路促进巨噬细胞 M1 极化J 基础医学与临床，2015，35( 8) : 1055 106016 Fink K，Grand

47、vaux N STAT2 and IF9:J JAKSTAT，2013，2( 4) : e2752117Abdul Sater AA，Majoros A，Plumlee C，Beyond ISGF331 Kuroda E，Ho V，uschmann J， SHIP represses Differteration of IL 3 induced M2 macrophages by inhibiting IL 4 production from basophilsJ J Immunol，2009，183( 6) : 3652 3660ent STAT Transcription Complexe

48、s Drive Early and Delayed esponses to Type I IFNsJ J Immunol，2015， 195( 1) : 210 21632 Boothby M，Gravallese E，Liou HC， A DNA bind18 Park C，Li S，Cha E，knockout miceJ Immu Immune response in Stat2，2000，13( 6) : 795 804ing protein regulated by IL 4 and by differentiation in BcellsJ Science，1988，242( 48

49、85) : 1559 156233 Pernis A，Witthuhn B，Keegan AD， Interleukin 4 signals through two related pathwaysJ Proc Natl Acad Sci USA，1995，92( 17) : 7971 797519 Zhong Z，Wen Z，Darnell JE Jr Stat3: a STAT familymember activated by tyrosine phosphorylation in responseto epidermal growth factor and interleukin6J

50、ence，1994，264( 5155) : 95 9820 Biswas SK，Mantovani A Macrophage plasticity and in teraction with lymphocyte subsets: cancer as a paradigmJ Nat Immunol，2010，11( 10) : 889 89621 Zhong Z，Wen Z，Darnell JE Jr Stat3 and Stat4: mem bers of the family of signal transducers and activators ofSci34 Brombacher

51、F，Arendse B，Peterson ， AnalyzingClassical and Alternative Macrophage Activation in Macrophage / NeutrophilSpecific IL4 eceptorAlpha Deficient MiceJ Macrophages and Dendritic Cells， 2009，531: 225 25235Alexander WS，Hilton DJ The role of suppressors of cyto kine signaling ( SOCS) proteins in regulation of the im mune responseJ Ann ev Immunol，2004，22: 503529transcriptionJProc Natl Acad Sci USA，1994，91( 11) : 4806 481022 Hoey T，Zhang S，Schmidt N， Distinct require36 Masuhara M，Sakamoto H，Matsumoto A，ments for th