当代有机药物合成

1、当代有机药物合成孟歌西安交通大学药学院2013，秋季Chapter 5 Formation of C-C bonds The use of stabilized carbanions and related nucleophiles 5.1 Carbanions stabilized by two M groups 5.2 Carbanions stabilized by one -M groups 5.3 Carbanions stabilized by neighbouring phosphorus or sulfur 5.4 Nucleophic acylation 5.5 Alkene

2、, arene and heteroarene nucleophiles 5.6 Review and 5.7 Worked examplesSummary-1Summary-2Summary-3Summary-4Background 碳-碳键的形成是构建分子骨架的必要手段。 许多药物中含有N、O、 S、等非碳杂原子，药物多为杂环杂环化合物，含有杂原子杂原子的分子骨架， What about C-X bond？ 碳-杂原子键形成一般要点是什么呢？Chapter 6 Formation of carbon-heteroatom bonds:the principles and applicati

3、on第六章第六章 碳碳- -杂原子键形成杂原子键形成第六章 碳-杂原子键形成：原理 6.1 碳-卤键 6.2 碳-氧、碳-硫和碳-硒键 6.3 碳-氮和碳-磷键 6.4 碳-硅键 6.1 碳碳-卤键卤键 卤原子不是骨架一部分，而是取代基。 形成碳-卤键主要方法是官能团化或转换。 Why？ 答案From Mechanism。 碳-卤键的切断方式有哪些呢？ 用一般形式表述!亲电碳原子与卤离子的反应 常见：亲电亲电碳与亲核亲核卤素物种之间反应。亲核亲核碳原子与亲电亲电卤素的反应 非常容易忽略亲核的非常容易忽略亲核的碳原子与亲电的亲电的卤素物种之间的反应： 后一类合成反应与前一类型的合成反应一样多。卤

4、离子是相当弱的亲核试剂，因而反应需要强的亲电物种，正的卤素物种是高效力的亲电试剂。 R-X键还有第三种可能的切断 Noting Point: 自由基反应构成形成碳-卤键的另一种重要方法。R XR+X切断自由基6.2 碳-氧，碳-硫和碳-硒键 与卤素不同，在不带电荷的分子中，氧原子和硫原子都能与碳形成两个两个共价键，因此，能够进入有机化合物的骨架之中，其贡献同样类似于连在骨架上的官能团。 碳-氧键的形成 在形成碳-氧键时，很多反应是亲电的碳与亲核的氧之间的反应：O+(6.5)RO RROROR O+(6.4)RRO R合成子-O-R的合成等价物却不必须要带负电荷，醇(或水)有足够的亲核性与亲电试

5、剂发生反应。 亲核的碳和亲电的氧亲核的碳和亲电的氧 亲核的碳和亲电的氧之间的那些成键反应并不常见，从合成观点来看，这类反应中最有用的是氧化过程， 如从烯烃形成环氧烷和拜尔-维利格反应。 类似地，经过自由基反应形成C-O键，相对来说其合成价值是有限的。 Example 吡格列酮吡格列酮 (Pioglitazone)中间体的合成中间体的合成NOHNO2F+NaHDMF, THF, -10-30NONO2亲核的碳和亲电的氧反应亲核的碳和亲电的氧反应Example 罗格列酮罗格列酮 (Rosiglitazone)中间体的合成中间体的合成亲核的碳和亲电的氧反应亲核的碳和亲电的氧反应NNCHOF+Base

6、NNOHOCHO碳-硫键的形成 关于碳-硫键的形成，由于硫原子常常会出现不同氧化态，导致情况复杂。 形成 (或 ) 官能团几乎总是需要亲电的碳原子和亲核的硫原子。 然而硫的氧化物则是亲电的。 因此，形成 或 官能团很可能涉及亲核的碳原子和亲电的硫原子。SS HS XOOSOOExample：硫醚的构建：硫醚的构建 质子泵抑制剂质子泵抑制剂: 埃索美拉唑钠埃索美拉唑钠 (Esomeprazole Sodium) 中间体的合成。中间体的合成。 瑞典瑞典Astra Zeneca 公司：公司： Nexium (耐信耐信 ) 、美、美国国FDA批准上市批准上市(1999). 治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、消

7、化性食管炎及胃炎。治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性食管炎及胃炎。形成硫醚官能团几乎总需要亲电的碳原子和亲核的硫原子！Example：硫醚的构建：硫醚的构建 选择性 1-肾上腺素受体拮抗剂盐酸阿罗洛尔(Arotinolol hydrochloride) 中间体的合成， 日本住友制药株式会社，日本上市(1985). 治疗轻至中度原发性高血压和心绞痛等。形成硫醚官能团几乎总需要亲电的碳原子和亲核的硫原子！Example: 磺酸和砜类化合物的构建与硫醚类化合物相反，常常涉及亲核的碳和亲电的硫。碳-硒键的构建 构建碳-硒键常涉及亲电碳和亲核的硒反应。 Example：硒代农药，除草活性。Example:

8、 碳-硒键的构建 抗炎药和抗氧剂: 依布硒林 (Ebselen) , 日本期临床试验， 具有阻断一氧化氮合成酶(NOS) 和诱导免疫因子，如干扰素、肿瘤坏死因子、白介素-2和巨噬细胞菌落刺激因子。 Ebselen中间体的合成：亲电的碳和亲核的硒试剂的反应Example: 碳-硒键的构建 Ebselen类似物的合成： 亲的电碳和亲核的硒试剂的反应碳-硒键的构建 也有涉及亲核的碳和亲电的硒试剂的反应。 Example： HIV-1 NNRTIs: Some Organoselenium Drugs名称名称作用作用含硒磺胺噻唑抗肺炎双球菌细菌硒代胱氨酸抗流感病毒苯基硒脲抗小芽胞发癣菌，普通青霉菌等真

9、菌硒脲抗钩端螺旋体（寄生虫）Z-硒代巴比妥酸作用于中枢神经系统苯基丁氮酮硒衍生物止痛和局部麻醉、抗风湿，解热镇痛6,11-二氢二本b、e硒庚英震惊作用，具利血平活性乙酰胆碱硒代羰基酯作用于自主神经系统，阻断轴突传导1-苯基-2-氨基乙醇硒衍生物扩张周围血管5，5-硒代双水杨酸消炎作用硒代普马嗪抗组织胺硒代乌嘌呤抗肉瘤-180腹水硒代（夹）氧杂蒽抗辐射作用硒代甾醇具雄性激素作用6.3 碳碳-氮和碳氮和碳-磷键磷键 碳-氮键的形成仍然更为复杂。在有机分子中，一个不带电荷的氮原子形成三个共价键，因此组成分子骨架部分的氮原子能够以单键形式与三个不同的原子键合(如在胺中)；或者它以双键形式与一个原子键合

10、，同时以单键形式与另一原子键合(例如 )；或在芳香化合物中它可以取代-CH，则它的成键可以表示为： 。 当然，氮原子以叁键形式与一个碳原子键合则构成了氰基。 带正电荷的氮是四个共价，这一事实可能被认为是进一步的复杂化，但是事实上这种复杂化比实际情况要清楚得多。 N碳-氮键成键反应分类 按照反应机理，可以方便地把成键反应分成几个题目 碳-氮键亲电氮亲电氮亲核碳亲核碳亚硝基化合物(包括亚硝酸酯) 6.3.1亲核氮和亲电碳亲核氮和亲电碳 这是形成碳-氮键最为重要的反应。 氨和胺由于具有孤电子对，是很好的亲核试剂，而且这种亲核的氮试剂，会以类似碳亲核试剂的方式与亲电试剂起反应： (i) 烷基化反应烷基

11、化反应NR XN R XNHR XNHR XN R +HX亲电的碳与亲核的氮反应亲电的碳与亲核的氮反应1. 与卤代烃的烷基化反应与卤代烃的烷基化反应2. 与环氧烃的与环氧烃的(2-羟烷基羟烷基)化反应化反应Example：与卤代烃的反应与卤代烃的反应 罗格列酮罗格列酮 (Rosiglitazone)中间体的合成中间体的合成亲核的氮和亲电的碳反应亲核的氮和亲电的碳反应NNOHNCl+NHOH叔胺的制备叔胺的制备Example：杂环的环外烷基化杂环的环外烷基化 PARP Poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors: niraparib Orally active P

12、ARP inhibitor shown to be efficacious in murine xenograft cancer models.Asymmetric Synthesis of NiraparibExample：与环氧烃的反应与环氧烃的反应 抗血小板凝集药抗血小板凝集药: 盐酸沙格雷酯盐酸沙格雷酯(Sarpogrelate hydrochloride)中间体的合成。中间体的合成。 日本三菱化成株式会社：日本三菱化成株式会社：Anplag，日本首次上市，日本首次上市(1993). 治疗改善慢行动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感等缺血症。治疗改善慢行动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感等缺

13、血症。亲核的氮试剂类似碳亲核试剂的方式与亲电试剂起反应(ii) 酰基化酰基化NN(6.7)RXOORXRNO XNH(6.7a)RXORNOHX+ONR+HX(iii)缩合缩合NHHNHHRROORR+OHNRHR-H2ONRR 当分子骨架含有氨基氮时，(也就是以单键与三个不同的原子键合)，正确的切断几乎总是： NNHNH+酰胺的类似切断， 具有酰胺结构的药物 的常用切分方式。NONHOO+NH Lidocaine FGI and disconnection碳-氮双键的普通切断 NOH+NHNOHHNOHHH6.3.2亲电氮和亲核碳亲电氮和亲核碳 就氨基氮而言，这种类型的相互作用并不重要。有两

14、个例外值得注意(没有一个是特别一般的)，就是由烯烃和氮烯形成氮杂环丙烷，以及贝克曼(Beckmann)重排。贝克曼(Beckmann)重排 肟类化合物在酸性介质下重排异构化为胺。R1R2NHOPCl5R1NHR2OR1R2NOHPClClClClClHClR1R2NOPCl4NR1R2NR1R2OH2R2ONR1HH-H+R2OHNR1互变异构R2OHNR1与离去基呈反式的基团迁移重排机理重排机理氮原子亲电试剂 在芳香化合物的化学中，氮原子亲电试剂占据着重要位置: NO2+ 、NO+ used in 引入官能团; ArN2+是最为人所熟知的, for骨架形成反应; ArN2+可与像酚样的富电子

15、芳香体系反应， ArN2+也与烯醇盐和其他稳定的碳负离子反应，ArN2+NN Cl-+OOCH3COONa或 吡啶NNOOHH+HNNOO(80%)硝基化合物：亲电氮 硝基化合物作为亲电氮的来源， 硝基化合物与碳负离子的发生反应如下： H(6.12)ON-ORH-B溶剂HN ROHO-B-N RO-H2O在实际操作中，该法可应用于杂环化学的某些领域。6.3.3亚硝基化合物亚硝基化合物(包括亚硝酸酯包括亚硝酸酯) 亚硝基既可以亲电又可亲核。 亲电性：亲电性：尽管NO键是极性的，而亚硝基还可以看作醛的含氮相似物(也就是有亲电亲电性性的氮)， 亲核性：亲核性：可是氮原子还有一对未共享电子对，从而赋予

16、其一定的亲核性亲核性。亚硝基化合物：亲电物种 大多数具有应用价值的合成方法均涉及到亚硝基化合物用作亲电物种，如：NO+MgBrNOH(48%)碳氮键 另一种切断 该反应预示着碳-氮双键的另一种可能切断方式：NO+(90%)NCNNaOHNNCNHOH-H2ONNCNN+(6.13)NOHNOHHH并不常见CN键的正确切断方式 亚硝基化合物本身往往难以制备，且一旦制得，它们又是具有高度的反应活性而难以处理。 多数情况下，CN键的正确切断方式应为:NOH+NHNOHHNOHHH亚硝酸酯：亚硝化试剂 正像羧酸酯可以作为酰基化试剂一样，亚硝酸酯也是亚硝化试剂：NO-ORONORN OO+NOONaOC

17、2H5ONOONOH(61%)For example： 亚硝化试剂亚硝酸酯亲电胺化(Electrophilic amination)通过亲电胺化可以使氨基试剂直接与亲核试剂反应，从而直接转化氨基给亲核试剂。众所周知氮原子是亲电性很强的原子，含氮原子的试剂，如胺类，都表现出亲核性。还有一些常用的，如硝基，亚硝基等，虽然表现出亲电性，但是反应后还要通过还原才可以得到氨基。而亲电胺化就可以省去这些麻烦，简单说，亲电胺化就是寻找“NH2+” 的等价子。“NH2+”的等价子的等价子6.3.4碳碳-磷键磷键 1. 亲核磷原子的碳-磷键的形成反应. 2. 通过卤化磷与有机金属试剂的反应. 3. 通过类似傅克

18、反应的方法形成碳-磷键. +PCl3AlCl3PClCl(10%)PClCl+MgBr乙醚(53%)P(收率较低)亲电的类似于傅克反应6.4 碳碳-硅键硅键 C-Si bond 是通过亲电的硅原子和亲核碳原子物种之间的反应而形成。 The formation of C-Si bond is used in the protection of hydroxyl group.TBDMSCl, TMSCl Protecting groups of hydroxyl.Si ClSi ClTBDMSiClTMSiCl本章总结本章总结1 形成C-X或可通过亲电的碳原子物种，如碳正离子，和卤离子反应，或可通过亲核的碳与正电荷的卤素物种或卤素自由基反应。 C-O键常常是通过亲电碳物种和氧亲核试剂反应而形成，后者或是阴离子(