靶向人端粒酶逆转录酶T细胞表位肽的治疗性癌症疫苗研究进展.docx

1、1201-第22卷第11期2009年11月医学研究生学报JournalofMedicalPostgraduatesVol.22No.11Nov.2009综述.靶向人端粒酶逆转录酶T细胞表位肽的治疗性癌症疫苗研究进展耿建综述，陈龙邦审校（南京军区南京总医院肿瘤内科，江苏南京210002）摘要：人端粒酶逆转录酶（hTERT）是人端粒酶的催化亚单位,正常成熟组织中基本无表达，而在多数恶性肿瘤中高表达，而使其成为恶性肿瘤特异性疫苗免疫治疗的首选抗原。T细胞表位肽疫苗是用抗原的T细胞表位制备的疫苗，在肿瘤免疫治疗中有其独特的优势。hTERT的T细胞表位肽疫苗可诱导机体产生特异性免疫应答，在小鼠体内显示了

2、抗肿瘤效应，并12进入人体试验阶段，显示出较好的应用前景。文中就hTERT的T细胞表位肽疫苗在恶性肿瘤中的免疫治疗的研究进展作一综述。关键词：癌症疫苗；人端粒酸逆转录陋；T细胞表位中图分类号：R730.51文献标识码：A文章编号：1008-8199（2009）11-120145CancertherapeuticvaccinestargetinghTERT-derivedT-cellepitopepeptide：AdvancesinresearchesGENGJianreviewing,CHENIx)ng-bangchecking(DepartmentofMedicalOncology,Jinl

3、ingHospital,Nanjing210002,Jiangsu,China)Abstract：Humantelomerasereversetranscriptase(hTERT),acatalyticsubunitoftelomerase,ishighlyexpressedinavastmajorityofcancercells,butnolinmostnormaladultcells,whichmakesitabroadlyapplicablemoleculartargetforcancerimmunotherapy.Tcellepitope-basedvaccinesmakeuseof

4、T-ccllepitopesfromtumorantigensyandhaveitsownuniqueadvantagesincancerimmunotherapy.TheT-cellepitopepeptidevaccinederivedfromhTERTcanefficientlyevokespecificcytotoxicTlymphocytes(CTL)responses,andhasexhibiteditsanti-tumoreffectinvivoinmice.Nowithasalreadybeenputintoexperimentonhumanbeingsanddisplayed

5、agoodapplicationprospect.Keywords：Cancervaccine；hTERT；T-cellepitope收稿日期：2009-02-23；修订日期：2009-09-15基金项目：国家自然科学基金资助项日（批准号=30872979）作者简介：耿建（I979-）,女，江苏滨海人，主治医师,医学博k研究生，从小肿瘤内科专业,、通讯作者：陈龙邦（1955-）,男，江苏盐城人，主任医师，医学博上.博上研究生导师.从事肿痛内科专业。E-mail：Dr.chenlb163.coni。引言治疗性癌症疫苗是目前恶性肿瘤免疫治疗的重要方向之一，生物信息学的发展及其在T细胞表位的鉴定中的

6、应用推动着T细胞表位肽疫苗的发展。人端粒酶逆转录酶（humantelomerasereversetranscriptase,hTERT）是端粒酶的催化活性亚基，被认为是端粒酶激活的主要限制因素85%以上的肿瘤细胞中高表达hTERT,而正常成熟组织的细胞很少表达。hTERT在肿瘤中的广泛表达使得人们把hTERT作为肿瘤相关抗原（tumorassociatedantigen,TAA）,ft恶性肿瘤的免疫治疗中有着较好的应用前景。本文就基于hTEKTT细胞表位的治疗性癌症疫苗作一综述。1 hTERT生物学特性人端粒酶具有逆转录酶的活性，包括3个组成部分:人端粒酶RNA,人端粒酶相关蛋白1和hETRT

7、'"。端粒酶以自身RNA为模板，在hTERT的催化卜'，合成端粒重复序列并连接到染色体末端,延K或稳定了随着细胞分裂而进行性缩短的端粒,维持细胞无限增殖的能力。在端粒前的激活过程中，hTERT基因在细胞中的表达是决定端粒酶活性关键的限速步骤，是细胞永生化及肿瘤发生的关键步骤。如:hTERT及活化的ras癌基因和SV40大T抗原基因引入人胚肾细胞(humanembryonickidney,HEK)或人成纤维细胞，可成功地在体外使这2类正常的人细胞直接转化成肿瘤细胞。恶性肿瘤组织中hTERT的阳性率达到85%-95%，而良性肿瘤和正常组织的端粒酶活性检出率仅为4%左右，因

8、此,hTERT被认为是一种广谱肿瘤相关抗原。hTERT虽是自身抗原，但具有较强的免疫原性，机体对其的免疫耐受并不完全，在体内肿瘤形成过程中，肿瘤相关抗原hTERT特异的T细胞既没完全消除，也没有产生不可逆的耐受，通过适当的手段和途径，hTERT特异的T细胞可以被诱导参与肿瘤的免疫治疗。如体外将肿瘤细胞的仝基因组mRNA或hTERTmRNA转染入树突状细胞，均可诱导出hTERT特异性的细胞毒性T细胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL)克隆6ohTERT是与肿瘤生长密切相关的基因产物，在以hTERT为靶点的肿瘤免疫治疗中，肿瘤细胞如为逃避免疫监视而卜调hTERT的表达，肿瘤细胞的端

9、粒缩短，细胞调亡，这一变化本身就可以使肿瘤生长抑制，所以hTERT是肿瘤免疫治疗的理想靶位。2 hTERTT细胞表位靶向肿瘤抗原的肿瘤免疫治疗的方式多种多样，肿瘤抗原T细胞表位肽疫苗因其易于制备、操作简单，所以多采用这种方式进行肿瘤免疫治疗的体内、体外实验。使用T细胞表位肽作为疫苗的前提是鉴定抗原的T细胞表位,T细胞表位指的是抗原户的免疫活性区，即经过抗原递呈细胞(antigenprocesscell,APC)加工处理，继而与MHC分了结合并最终呈递给T细胞受体(TCR)结合,并能使T细胞活化，引起有效免疫应答的短肽区域。hTERT的多个T细胞表位已被鉴定，具体见表1,这些表位可分为两大类,C

10、D8T细胞表位和CD4,T细胞表位。HLA-A2是最常见的HLA基因型，约50%的白种人、亚洲人和西班牙人及33%的非洲人和美洲人具有这种表型，所以HLA-A2限制性的CD"T细胞表位在肿瘤免疫治疗中有很大的应用价值。1999年,Vonderheide等最先发现源于hTERT的HLA-A2限制性CD8+T细胞表位九肽1540°其后，多个不同研究机构的实验均证实,1540可与MHC1类分子紧密结合并递呈在细胞表面，特异性激活CTL后溶解杀伤hTERT的肿瘤细胞W°。虽然后来Parkhurst等报道,1540特异性的CTL细胞克隆不能识别hTERT*HLA-A2的肿瘤

11、细胞，推测该肽段在细胞蛋白前体中被剪切掉，故不能与MUCI结合、递呈到肿瘤细胞表面。但最近运用质谱分析法，已可直接从原发灶的肿瘤细胞和K562的HLA-A2的抗原结合槽中分离出1540表位肽。正常人的外周血rt,hTERT特异的CTL的前体细胞的数抵仍被认为是很低的或者至少是目前的免疫学检测方法检测不到的。但在肿瘤患者的外周血中，悄况则完全不同，如从慢性粒细胞性白血病、前列腺癌、多发性骨髓瘤I等肿瘤患者的外周血单个核细胞中都可以检测到大玷的1540表位肽特异性的淋巴细胞，占细胞毒性T淋巴细胞(CD8)总数的1%,并且这些hTERT特异的CTL而以识别并杀伤表达1540表位肽的靶细胞，表】hTE

12、RT的HLA限制性T细胞表位肽Table1hTERT-TderivedTcellepitodes表位序列HLA参考文献1540ILAKFLHWLA28R865RLVDDFU.VA29572YaYIFFYRKSVA2(16988YaYIQVNSLQTVA216R38aRLCPQGWRVA228K973KLFGVLR侦A3129|V324VYAETKHFLA24L30V46IVYCKVRACLA24301Y325YAETKHKLYAl(3IJMlMPRAPRCRAB732jA4APRCRAVRSLB7321A68APSFRQVSCLB732JR277KPAEEATSLB732R342RPSFIJS

13、LB732R35IRPSLTCARRLB7321.1123IJDFKTILB7TI088TYVPLLGSL'A2415C845CYGDMENKLA2415A167AYQVCCPPLA2415L766LTD1QPYMRQFVAHLDR4、DRII、DR15119R672KPGLLGASVLGLDDIDKLDK7J)R1518E6I1EAKPALLTSRLRFIPK泛宿主性202l除HL/VA2夕卜，hTERT其他HLA表型：HLA-A1、-A3、-A24及87(具体见表1)的限制性的T细胞表位肽也相继被证实。这些表位肽均能够被某一HLA分子所识别和提呈，激活CTL,以抗原特异性的和MHC

14、限制性的方式杀伤hTERT，的肿瘤细胞。如:Mizukoshi等"们报道,72例肝癌患者均存在对5个源于hTERT的HLA-A24限制性表位肽的CTL细胞反应，超过12%的患者对其中某一条肽有特异性的CTL细胞反应，从中分离的CTL分泌IFN-),溶解杀伤hTERT*HLA-A24*的肿瘤细胞。因hTERT是自身抗原，免疫耐受可以使机体免于产生自身免疫反应，这一点却成了用人工多肽在体内诱导CTL的障碍。免疫耐受主要针对与MHC分子的高亲和力的多肽，MHC低亲和力的肽，与MHC形成不稳定夏合物，nJ能会逃避机体耐受机制的控制。但天然的低亲和力表位肽很难激发相应的T细胞应答，而对表位进行

15、修饰，在不改变表位肽和TCR结合的特异性的同时，增加“肽-MHC1”的亲和性却可以激发针对天然低亲和性表位的免疫应答，并产生高活性的CT"因此，选择低亲和力的多肽，经过适当改造后再进行抗肿瘤免疫治疗,也是抗肿瘤免疫治疗的有效途径。运用突变，用酪氨酸替换低亲和力的野生型肽的第一位氨基酸，可以明显提高表位肽的亲和力和免疫原性，并旦不改变表位的抗原特异性。如572Y和988Yt，6,7能有效诱导hTERT特异性且有杀伤力的CTL,对多种骨髓瘤和黑色素瘤细胞有杀伤作用，并推测肿瘤患者体内能自发产生这些突变的野生型表位。.CD4+T细胞在抗肿瘤免疫反应的激发和维持中起到非常关键的作用，因为无论

16、是抗体的产生还是CTL的增殖都需要:CD4T细胞的辅助。hTEKT不仅具有CD8T细胞表位,还具有CD4T细胞表位，如R672、L7.66和E61118-21此3个CD4*T细胞表位可以hTERT特异性的和MHCD限制性的方式诱导CD4细胞反应。hTERTmRNA体外转染入DC体外也能诱导CD4+细胞反应。3hTERTT细胞表位肽的临床应用基于hTERTT细胞表位肽癌症疫苗在体内能克服免疫耐受和激发抗肿瘤T细胞反应这一假说和前期成功的体外实验，目前已有多个国家进行了用hTERTT细胞表位肽治疗晚期恶性肿瘤的临床试验。2004年美国DanaFarber癌症研究所报道了hTERTT细胞表位肽最早的

17、临床I期试验凶。自体DC负载1540抗原肽和锁眼形血蓝蛋白，治疗7位HLA-A2*的晚期乳腺癌和前列腺癌患者。4例产生针对hTERT的特异性CTL,其中1例部分缓解,没有观察到明显的自身免疫反应，为其n期临床试验奠定了基础。2006年美国Abramson癌症研究所也报道了1540抗原肽的临床试验。该试验对已有转移的19例HLA-A2+女性乳腺癌患者反复皮下接种乳化于山小星蒜碱(Montanide)抗原肽疫苗同时注射粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocytemacrophagecolonystimulating,GM-CSF)o试验观察到68%的患者有相应的免疫反应，外周血肿瘤浸润淋巴细

18、胞(Tumorinfiltratinglymphocytes,TIL)明显增加并且4%13%CD8+TIL是特异性针对1540抗底肽。部分患者肿瘤部位有疼痛症状，相应部位的病理学观察到肿瘤细胞凋亡。体外试验也发现，诱导、增殖的hTERT特异性的CD8*细胞产生IFN-7和溶解肿瘤细胞。具有里程碑意义的是该研究证实hTERT特异性的CD8+细胞反应率和这些患者的总生存期相关。但有趣的是,美国国家肿瘤研究所，同样用乳化于辅剂山小星蒜碱Montanide1540抗原肽注射治疗转移性肿瘤，但同期没有注射GM-CSF,尽管有50%的患者被观察到可诱导【540特异性的CD8,细胞反应且无毒，但体外实验证实

19、，这些特异性的CTL不能溶解杀伤内源性表达端粒酶的肿瘤细胞，且这项治疗也没有观察到任何临床益处O在挪威的NorwegianRadium医院，进行了旨在同时诱导CD4和CD8反应的基于hTERT抗原肽的I期临床研究'冲。在26例非小细胞肺癌患者体内同时注射了这2种人工合成多肽：I540、E611和GM-CSF。这些患者中只有一小部分是HLA-A2+o患者对这项治疗均能耐受，也没有观察到明显的副作用,46%的患者身上诱导出了针对E611的CD4的反应，还有1名患者在治疗后达到CR»在同一医院的第2项I期临床研究发现】，对不可切除的胰腺癌患者只注射E611和GM.CSF,63%的患

20、者可诱导出特异性的T细胞反应，且出现免疫反应的患者的中位生存期要明显高于没有出现免疫反应的患者。同期,Dana2Farl)er肿瘤研究所也进行了利用hTERT低亲和力肽对HLA-A2+恶性肿瘤患者的靶向免疫研究。19个化疗后复发的羽和进展期晚期恶性肿瘤患者及另22个晚期非小细胞肺癌25患者反复皮下接种乳化于辅剂山小星蒜碱Mon-tani(le572Y抗原肽疫苗。大部分患者被观察到有T细胞反应并且无不良反应。在晚期非小细胞肺癌患者中，产生免疫反应的患者的总生存期是30个月，而没免疫反应的总生存期只有是4个月。另CaliforniaSanDiego大学的研究者将1540抗原肽和572Y抗原肽负载F

21、自身B细胞治疗15例晚期前列腺癌患者,免疫反应也被观察到且无不良反应'街。4展望伴随者肿瘤免疫基础研究的进展，肿瘤T细胞表位肽疫苗的研究也是日新月异。疫苗的安全性和有效性将成为未来研究的敢大课题。虽然心、肺、肾、肝以及大脑中不表达hTERT,但造血干细胞、激活的淋巴细胞、生殖细胞以及一些表皮细胞存在hTERT的表达M,理论上这将导致一些自体免疫反应和免疫耐受然而实验证明：尽管上述正常细胞表达有MHCI类分子，但hTERT特异的CTL不能杀伤外周血CD34*细胞，不裂解活化的T细胞,对外周循环的B细胞也没有影响B9】。尽管目前没有关于hTERT自体免疫的报道，但有关hTERT在肿瘤患者体

22、内免疫的安全问题仍需进一步观察研究。目前抗肿瘤免疫反应仍比抗病毒感染免疫反应低1()倍以上，究其原因，既有机体因素也有痛体因素)。随着对肿瘤免疫机制的认识和hTERT的研究的进-步深入，以及在抗原表位的设计、免疫接种策略的优化、免疫反应监测方法的标准化和疫苗接种患者的选择等方面的进-步完善,hTERT必将衍生出有效的肿瘤疫苗，甚至肿瘤免疫预防°参考文献：1IJNF,KocherHM,SalakoMA,elal.Anovelfunctionofcolony-stimulatingfactor1receptorinhTERTimmortalizationofhumanepithelial

23、cellsJJ.Oncogene,2(X)9,28(5)：773-780.2 KaranikasV,TsochasS,BoukasK.etal.Co-cxprrssion,)at-tcmsoftumor-asMiciatedantigengenesbynon-smalicelllungcarcinomas:implicationsforimmunotherapyJ.CancerBiolThcr.2008,7(3):345-352.3 王建英，范明明.帏凤蛆，等.人乳头状痛病能感染及端粒解hTERT表达与宫颈痛关系的研究进展J.医学研究生学报.2008,21(12):1321-1324.4 Me

24、tzgerR,VallbohmcrD,Muiler-TidowC,eial.Increasedhumantelomerasereversetranscriplasr(hTERT)mRNAexpressionbutnottelomeraseactivityisrelatedtosurvivalincurativclyresectednon-RmallcelllungcancerJ.AnticancerRes,2009,29(4)：I157-I162.5 HahnWC,CounterCM.IqndbcrgAS.etal.Creationofhumantumourcellswithdefinedge

25、neticelementsfJ.Nature,1999,400(6743):46468.、6HeiserA,MauriceMA,YanceyDR,elal.Inductionofpolyclonalpn»4atecancer-specificCTI-usingdendriticcellstransfectedwithamplifiedtumorRNAJ.JImmunol.2001.166(5)：2953-2960.7 HerbertB.PittsAE.BakerSItrtal.Inhibitionofhumantelomeraseinimmortalhumancellsleadsto

26、progressivetelomereshorteningandcel)deathJ.ProcNadAcadSciUSA,1999,96(25) :14276-14281.8 VonderheideRH.HahnWC.SchultzeJL.etal.ThettdomerasecatalyticsubunitisawidelyexpressedtumorassocialcdantigenrecognizedbycytotoxicTlymphocytesJ.Immunity,1999,1()(6) :673-679.9MirutvB,HippJ.FiratH.etal.CytotoxicTcell

27、immunityagainsttelomerasereversetranscriptaseinhumans|J|.ProcNatlAcadSciUSA,2000,97(9)：47964801.10 DupontJ,LatoucheJB,MaC,etal.Artificialantigen-presentingcellstransducedwithtelomeraseefficientlyexpandcpitopc-speciGc,humanleukocyteantigen-restrictedcytotoxicTcellsJ.CancerRes.2005,65(12):5417-5427.11

28、ParkhurstMR.RileyJP,IgarashiT.elal.ImmunizationofpatientswiththehTERT：540-548peptideinducespeptide-reactiveTlymphocytesthatdonotrecognizetumorsendogenouslyexpress-ingteloinerascJ.ClinCancerRes.200410(14)；4688-4698.12GannageM,Abe)M,MichallrtAS,etal.Exvivocharacterizationofmulticpitopictumor-specificC

29、D8Tcellsinpatientswithchronicmyeloidleukemia：implicationsforvaccinedevelopmentandadoptivecellularimmunothcrapylJ.JImmunol,2005,174(f2)：«2IO-«2I8.(13FilaciG,FravrgaM,ScltiM,dal.FrequencyoftelomerasespecificCl)8TlymphocytesinpatientswithcancerJ.Blood,2006t107(4):1505-1512.14JMaeckerB,vonBerg

30、welt-BaildonMS,AndersonKS.etal.RarrnaturallyoccurringimmuneresponsesIothreeepitopesfromthewidelyexprwedtumourantigenshTERTandCYP1BlinmultiplemyelomapatientsJ：ClinExpImmunol.2005,141(3)：558-562.!5MizukcnJiiE,NakamotoY,MamkawaY,etal.CytotoxicTcellresponsestohumantelomeraserevenuetranscriptaseinpatient

31、swithhepatocellularcarcinomaJ.Hepatology,2006,43(6)：1284-1294.16 ScardinoA,GrosDA,AlvesP,etal.HER-2/neuandhTERTcrypticepitopesasnoveltargetsforbmadspectrumtumorimmunotherapyJJ.JImmunol.2002,168(11):5900-5906.17 HeniandrzJ,Garcia-PonsF,IxmeYC,clal.IdentiGcationofahumantelomerasereversetranscriptasepe

32、ptideoflowaffinityforHLAA2.1thatinducescytotoxicTlymphocytesandmediateslysisoftumorcelhJ.ProcNatlAcadSciUSA,2002,99(19):12275-12280.18：SrhroemR,HuangXF,HammerJ.etal.IdentificationofHLAl)K7-rcstricl<xlepilopesfromhumantelomerasereversetran-scriplasrrecognizedbyCD4*Thdpcrccll»J.CancerRes,2002,

33、62(9)：2600-2605.19 Sc'hrocraR.ShenLvRollinsL,etal.Humantelonwniscreversetranscriptase-specificT-helperresponsesinducedbypmmiscuousmajorhistocompatibilitycomplexclassIl-restrictedepitopesJ.ClinCancerRes,2003,9(13)-47434755.20 BrunsvigPF,AamdalS,GjertsenMKtetal.Telomerasepeptidevaccination:aphaseI

34、/IIstudyinpatientswithnon-sniallcelllungcancerJ.CancerImmuno)Immunothcr,2006.55(12)：1553-1564.21KokhaeiP,PalmaMtMansionL,elal.Telomerase(hTERT611-626)servesasatumorantigeninB-cellchroniclymphocytic*leukemiaandgeneralenspontaneouslyantileukemic,cytotoxicTcellsJ.ExpHematolt2007t35(2)：2973O4.22 Vonderh

35、eideRH,DomchekSM,SchuhzeJL.elal.Vaccinationofcancerpati(*nlsagainsttelomeraseinducesfunctionalanliturrMirCD8*TlymphocytesIJ.ClinCancerRes,2004,10(3)：828-839.23 BernhardtSL,GjertsenMK,TrachselS,etal.Telomerasepeptidevaccinationofpatientswithnon-resectahlepancreaticcancer:AdoseescalatingphaseI/IIstudy

36、J.BrJCancer.2006,95(11) :1474-1482.24 MavroudisD,BolonakisI.CometS,etal.AphaseIstudyoftheoptimizedcrjpticpeptideTERT(572y)inpatientswithadvancedmalignanciesJ.Oncology,2006,70(4)：306-314._25BolonakiI,KotsakisA.PapadimitrakiE,etal.Vaccinationofpatientswithadvancednon-small-celllungcancerwithanoptimize

37、dcryptichumantelomerasereversetranscriptasepeptideJ.JClinOncol,2007,25(19)：2727-2734.26 Cortez-GonzalezX,ZanettiM.Telomeraseimmunityfrombenchtobedside:roundoneJJ.JTranslMed,2007,5：12.27 DrakeCG,JaffeeE,PardollDM.MechanismsofimmuneevasionbytumorsJ.AdvImmunol,2006.90:51-81.28JThomM.WangM,KloverprisH,e

38、tal.IdentificationofanewhTERT-derivedHLA-A*0201restricted,naturallyprocessedCTLepitopeJ.CancerImmunolImmunother,2007,56(11)：1755-1763."29VonderheideRH,AndersonKS,HahnWC,etal.CharacterizationofHLA-A3-restrictedcytotoxicTlymphocytesreactiveagainstthewidelyexpressedtumorantigentelomeraseJ.ClinCanc

39、erRes,2001,7(ll)：3343-3348.30AraiJ,YasukawaM,OhminamiH,etal.Identificationofhumantelomerasereversetranscripuc-dcnvedpeptidesthatinduceHLA-A24-restrictedantileukemiacytotoxicTlymphocytesJ.Blood,2001,97(9)：2903-2907.31SchreuraMW,KueterEW,ScholtenKB,ela!.Identifirstionofapotentialhumantelomerasereverse

40、transcriptase-derived,HLA-Al-restrictedcytotoxicT-iymphocyteepitopeJ.CancerImmunolImmunoiher,2005,54(7)：703-712.32 Adotevi0,MollierK,NeuveutC,etal.ImmunogenicHLA-B0702-restrictedepitopesderivedfromhumantelomerasereversetranscriptasethatelicitantitumorcytotoxicT-cellresponsesJ.ClinCancerRes,2006,12(1

41、0)：3158-3167.33 Cortez-GonzalezX,SidneyJ,Adotevi0,etal.ImmunogenicHLA-B7-restrictedpeptidesofhTRTfJ.IntImmunol,2006,18(12) :1707-1718.134朱圣明，王艳薄，陈晓禾，等.人端粒酶催化亚单位启动子驱动的EGFP真核表达载体的构建及在肺癌细胞的表达J.医学研究生学报.2007,20(2)：123-127.(责任编辑：李风华；英文编辑：罗永合)(上接争1200页)_20IvanovII,McKenzieBS,ZhouL,etal.llieorphannuclearrec

42、eptorRORgammatdirectsthedifTerrntiationprogramofproin-flammatoryII17+ThelpercellsfJ.Cell,2006,126(6)：1121-1133.21 MathurAN.ChangHC,ZisoulisDC,etal.SFAT3andSTAT4directdevelopmentofIL-17-secretingThcellsJ.JImmunol,2007,178：490M907.22 Ku<»tncrRE,TaftDW,HanuiA,etal.IdentificationoftheII.-17recep

43、torrelatedmoleculeIL-I7RCasthereceptorfor1L-17FJ.JImmunol,2007,179(8)：5462-5473.23 WrightJF,CuoY,QuaziA,etal.IdentiGcationofaninterleukinI7F/17AheterodimerinactivatedhumanCIJ4*TcellsJ.JBiolChem,2007,282(18)：13447-13455.24 ZhengY,DanilenkoDM,ValdezP,elal.Interlcukin-22,aTH17cytokine,mediatesIL-23-induceddermalinflammationandacanthosisj.Nature,2007,445(7128)：648-651.25ChungY,YangX,ChangSH,etal.ExpressionandregulationofIL-22inthelL-17-producingCl)4*TlymphocytesfJj.CellRes,2006,16(11):902-907.26ZcnewiczLA,YancopoulosCl),ValenzuelaDM,etal.IL-22bulnotIL-17providesprotectiontohe