抗肿瘤靶向微粒给药系统的研究进展

1、抗肿瘤靶向微粒给药系统的研究进展        【关键词】  微粒给药系统;靶向制剂;抗肿瘤药物化疗是恶性肿瘤的一种重要措施，但是抗肿瘤药在体内呈全身性分布，肿瘤组织内很难达到有效药物浓度，且自身又不具备辨别正常细胞与肿瘤细胞的能力，因此，在杀灭癌细胞的同时也损伤了正常细胞，造成全身毒性反应，如骨髓抑制等，常常导致化疗失败。近年来，抗肿瘤药物的靶向性传递研究越来越受到人们的重视。靶向给药系统(targeting drug delivery systems,TADS)是指药物载体通过局部或全身血液循环而使药

2、物选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构并在该靶部位发挥治疗作用的给药系统，近年来靶向给药系统的研究已经成为国内外药剂学研究的重点之一。靶向制剂可以提高药物的溶出度和稳定性，增加药物对靶细胞的指向性，降低对正常细胞的毒性，使药物具有药理活性的专一性，减少剂量，提高药物制剂的生物利用度，适于临床运用1。近年来，提高抗癌药物的局部浓度及对癌细胞的选择性，减少全身的毒副反应方面的研究取得了明显的进展2。本文就近年来抗肿瘤靶向药物给药载体的体内分析研究作一简要综述。1 脂质体脂质体(liposomes)是一种由磷脂双分子层构成的、具有类细胞结构的脂质囊泡，作为药物载体，可以改变被包封药物

3、的体内分布、提高药物治疗指数、减少给药剂量和降低药物毒性，体内易降解、无毒、无免疫原性，已广泛用作包载各类药物尤其是抗肿瘤药物的载体。脂质体作为抗肿瘤药物载体具有免疫原性小、无毒、缓慢释放、持续时间长、无免疫原性定向分布的靶向等特点，可提高治疗指数，降低毒副作用3。将单克隆抗体与脂质体一起可构建成免疫脂质体，经单抗与靶细胞抗原抗体特异性结合，可将脂质体靶向到特定细胞和器官。但免疫脂质体表面单抗应达到一定数目，并且保持足够的导靶活性才能发挥作用。Yanagie等4将抗癌胚抗原(CEA)单抗制备成免疫脂质体，可与细胞表面带有CEA的人胰腺癌细胞选择性结合，应用这种免疫脂质体携带药物向瘤内注射，其抑

4、瘤效果较普通脂质体明显增强，且能破坏正常组织与癌组织交界处的恶性细胞。Goren等5将叶酸通过酰胺键连接在阿霉素长循环脂质体中PEG链的末端制备了主动靶向脂质体，静脉注射到患有M109HiFR肿瘤的BALB/c小鼠体内。检测结果表明：与阿霉素相比，叶酸阿霉素长循环脂质体靶向性明显，治疗组与对照组的复发率分别为10%和65%。Saul等6制备了叶酸和mAb225 (表皮生长因子受体的单克隆抗体)联合介导的主动靶向长循环脂质体，并以KB细胞(同时表达叶酸受体和表皮生长因子受体)为模型进行体外细胞毒性实验。将KB细胞、封闭叶酸受体的KB细胞、封闭表皮生长因子受体的KB细胞、两受体均被封闭的KB细胞培

5、养在96孔板中，24 h后分别加入阿霉素长循环脂质体、叶酸阿霉素长循环脂质体，mAb225阿霉素长循环脂质体及叶酸与mAb225联合介导的长循环脂质体。结果表明:与单一介导的脂质体相比，联合介导的主动靶向长循环脂质体保留了相近的细胞毒作用，同时其选择性增强，能明显降低不良反应。抗肿瘤药物脂质体制剂对肿瘤组织具有靶向性和缓释性，在肿瘤组织能保持较高的药物浓度，持续作用时间长，全身分布药量较少，减少了抗肿瘤药物的不良反应，显示了其特有的优越性。但由于脂质体的制备和质量控制工艺要求较高，导致其较难实现产业化生产，大多研究尚停留在实验室阶段，所以如何实现脂质体制剂的产业化生产应成为今后研究的方向。&#

6、160;  2 微球微球(microsphere,MS)是指药物溶解或分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体，属于基质型骨架微粒。微球的粒径可小至几微米大到几百微米，有成孔性微球、双层微球等各种结构形式。通过将具有较大副作用的药物(如抗肿瘤药物)置于微球内，在靶器官局部释放可达到保护药物、延缓药物的释放、减少给药次数、减小剂量和增加疗效的目的7。药物制成微球后，因其对特定器官和组织的靶向性及微粒中药物释放的缓释性，已经成为近年来靶向制剂和缓控释制剂研究的热点。Alexiou等8使氧化铁核包覆一层淀粉聚合物壳，通过淀粉衍生物的磷酸基团结合米托蒽醌药物，成功用于左后肢VX2鳞状上皮细胞

7、患有癌症的雌性新西兰白兔的治疗。结果表明：利用磁靶向给药系统，仅需全身剂量的20%，经历16 d后，即可完全消除该肿瘤，且未发现任何不良反应;但若将米托蒽醌用传统的股动脉给药方式治疗，至少需75%的全身剂量才能完全消除肿瘤，且不良反应大，如出现左后肢萎缩、脱毛、溃疡及皮肤发炎等不良症状。同时该工作组也指出铁磁流体不仅可以汇聚于癌症组织，而且还能进入肿瘤细胞内发挥作用。Goodwin等9研究了阿霉素磁性微球肝动脉栓塞和药物抗肿瘤疗法的毒性，建立了猪的肝癌模型。结果显示肝癌细胞的坏死程度与栓塞程度成正比，阿霉素不能在全身自由循环而成功地被控制在靶区。但当微球作为靶向载体时，则希望制备的微球在到达靶

8、器官前没有药物释出，而到达靶器官后，有一定的释药速度并保持一定时间，此时明显的突释效应或者达不到缓释效果则会严重影响这类制剂的使用效果。可以通过如下方法来增强微球的控释能力：改变聚合物的相对分子质量、种类或改变制备方法以调节释药速度;将水溶性药物制成前药或先加工成微粉，以减少水溶性药物突释;另外在热固化及化学固化过程中，增加固化温度、固化时间及骨架交联度以减慢释药;添加附加剂，如在外水相中加入盐、糖、L精氨酸等或在内水相中加入吐温等以降低突释10,11。3 纳米粒纳米粒(nanoparticles)是由高分子材料组成的骨架实体，药物溶解、包裹于其中或者吸附在实体上。纳米粒具有靶向性，能直接向靶

9、器官、靶细胞或细胞内靶结构输送药物，同时具有缓释、保护药物、提高疗效、降低毒副作用等优点，对治疗各种肿瘤疾病具有特殊意义。Shen等12研究了不同粒径阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的肝靶向效应，其中粒径为100150 nm的纳米粒有良好的肝靶向性和缓释药物的作用。阿霉素在制成纳米粒子后，对肝脾表现出明显的靶向性，而血液、心、肺、肾的药物分布减少，在体外及体内的试验研究中，其对肝癌的抑制效应都显著增强13。刘海等14将叶酸与牛血清白蛋白偶联制备得包裹有药物的叶酸偶联白蛋白纳米粒，实验结果表明，叶酸偶联白蛋白纳米粒在肝癌小鼠体内可立即到达癌组织部位，并且峰浓度明显高于其他组，证明其具有肿瘤靶向性。

10、包裹有砒霜的叶酸偶联白蛋白纳米粒组小鼠生存期较包裹有砒霜的白蛋白纳米粒显著延长，也从侧面证实叶酸偶联白蛋白纳米粒对肿瘤组织的靶向性可能是通过叶酸介导的。也有研究表明，叶酸偶联米托蒽醌白蛋白纳米粒是一种有潜力的抗肿瘤药物的载体，可靶向于高表达叶酸受体的肿瘤15。4 微囊微型包囊技术(microencapsulation)是近30年来应用于药物的新工艺、新技术。成囊的制备过程称为微型包囊术，简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料为囊材作为囊膜，将固体药物或液体药物做囊心物包裹而成药库型微小胶囊称微囊(microcapsule)。药物微囊化后可达到缓控释目的，使药物浓集于靶器官,制备靶向制剂。周

11、孙英等16以5氟尿嘧啶为抗肿瘤药物模型，壳聚糖为药物载体，Fe3O4为磁性核，通过荷阴离子的三聚磷酸钠和壳聚糖离子凝胶化反应，制备了具有磁响应性、缓释、可控等性能的5氟尿嘧啶壳聚糖纳米微囊。结果表明，5氟尿嘧啶壳聚糖纳米微囊具有较好的缓释和靶向作用，有希望作为新型药物载体用于靶向给药系统。5 微乳微乳(microemulsion,ME)是由乳化剂、助乳化剂、油相和水相组成的澄明或带乳光的热力学稳定体系，其粒径多在10100 nm之间。微乳是一种理想的靶向缓释药物的载体，将药物制备成微乳制剂，可减少药物在正常组织中的不必要分布，同时提高病变部位血药浓度，减小药物毒性，提高生物利用度。微乳的这种分

12、布方式有利于药物在体内的利用，并具有靶向性17。去甲斑蝥素被制成微乳之后，具有较强的肝靶向性，同时还可明显减少去甲斑蝥素在肾脏中的分布，从而降低其对肾脏的毒性作用。体外细胞毒性试验结果表明，微乳对肝脏肿瘤细胞具有较强的亲和性和靶向释药性18。Valduga等19用连有低密度脂蛋白的富含胆固醇的微乳(LDE)作为抗肿瘤药物依托泊苷的载体。因肿瘤细胞表面过量表达低密度脂蛋白受体，所以LDE-依托泊苷油酸盐可被肿瘤细胞选择性的摄取。因依托泊苷油酸盐的连接牢固，药物的毒性很小，而不影响药物抑制细胞增生的活性。即LDE可以降低毒性和将依托泊苷靶向输送到肿瘤组织。1    &

13、#160;    6 聚合物胶束聚合物胶束(polymer micelle)是由两亲性聚合物在水溶液中自发形成的一种自组装结构，粒径一般小于100 nm，具有载药量高、载药范围广、稳定性好、体内滞留时间长等特点，可提高药物稳定性和生物利用度，减轻不良反应，还可在表面连接具有特异性识别功能的靶向分子，实现主动靶向给药20,21。Yoo等22采用对酸敏感的接头将阿霉素连接在聚合物胶束上，制备了pH值敏感的聚合物胶束复合物。利用肿瘤组织局部微环境偏酸的生理特点，当药物复合物到达肿瘤部位，阿霉素便从聚合物胶束中水解下来，从而提高阿霉素在肿瘤细胞中的浓度，增加其疗

14、效。许向阳等23对壳聚糖的活性氨基进行修饰，制备了两亲性的N正辛基N琥珀酰基壳聚糖(OSC)，体外抗肿瘤活性实验表明，OSC载药胶束对K562及HepG2肿瘤细胞的细胞毒作用均强于阿霉素，这是由于阿霉素是以扩散的方式进入细胞，而OSC载药胶束则是通过内吞的方式进入细胞，为进一步开发OSC载药胶束及其临床研究奠定了基础。另外，You等24将PTX包裹在一种由硬脂酸修饰的壳聚糖低聚体(CSSC)胶束中，这种胶束能提高PTX 包封率和载药量，并使其缓慢释放。肿瘤细胞和耐药细胞对载药胶束的内吞作用和胞内滞留作用，使PTX 在细胞内浓度增加，毒性提高，耐药性被逆转。7 结语目前，各种靶向给药载体的研究已

15、经取得了很大进展，靶向给药系统是当前药学发展的一个重要领域。通过PEG长循环、物理靶向、pH敏感材料、免疫靶向等手段达到组织靶向及细胞靶向特别时抗肿瘤靶向方面已有较多且确切的研究成果，并在整体动物水平得到了较好的验证。微粒给药系统的兴起与发展，为攻克肿瘤带来了新的希望，特别是在肝癌中，微粒具有很好的肝脏靶向性、缓释性及本身的可修饰性，可以使药物在肝脏的浓度明显提高，疗效显著增强，药物的毒副作用也明显减轻。相信在不久的将来，微粒给药系统会成为抗肿瘤靶向研究的热点，为靶向制剂的深入研究和应用开辟一个新的时代。【】  1 伍三兰，黄璞，陈华庭.脑靶向给药载体的研究进展J.药学杂志，2008

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