浅论肿瘤化疗增敏剂的研究现状及应用进展

1、浅论肿瘤化疗增敏剂的研究现状及应用进展         【关键词】  化疗增敏；肿瘤   恶性肿瘤是危害人类健康的重大疾病之一。目前对于恶性肿瘤的治疗，主要采取以手术治疗、放射治疗、化学治疗等相结合的综合治疗方式。尽管细胞毒性药物使许多肿瘤患者获益，部分肿瘤甚至可以通过化疗治愈，并且分子靶向治疗药物、生物反应调节剂、肿瘤血管生成抑制剂等研究迅猛发展，但由于肿瘤细胞的原发性和获得性耐药、抗肿瘤药物毒性致使用浓度较低，减少杀伤活性等因素，现今化学治疗的疗效仍难以让人满意。化疗增敏或多药耐药

2、逆转作用是指采用微小剂量的该种物质与化疗药物合用即能使化疗效果有显着提高1。现今的化疗增敏剂主要包括：(1)多药耐药（Multidrug Resistance，MDR）逆转剂；(2)乏氧细胞杀伤剂；(3)基因制剂；(4)中药及其提取物；(5)其他药物。现将化疗增敏剂的研究现状和应用进展作如下综述。1  MDR逆转剂    MDR指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他许多结构不同、作用机制不同的抗肿瘤药物亦产生交叉抗药性2。现已证实有效的MDR抑制剂主要有以下几点。1.1  P-gp逆转剂 这类药物通过竞争与P-gp结合，使化疗药物在细

3、胞内累积，从而提高化疗药物在肿瘤细胞中的浓度以逆转耐药。最早用于临床的第一代P-gp逆转剂包括维拉帕米、环孢菌素A等，但由于其在体内所需血药浓度过高，缺乏靶向性，从而限制了其临床应用。通过对第一代逆转剂的结构进行改造后合成了第二代逆转剂，包括右维拉帕米（dexverapamil）、环孢菌素A的同系物PSC833等。这些药物对P-gp的作用较第一代强，毒性反应有所降低，但这些药物在同化疗药合用时，其药物间相互作用相当复杂，临床上难以确定安全有效的给药剂量。第三代P-gp逆转剂包括tariquidar和zosuquida等，他们具有逆转活性高，不影响化疗药的使用等优点，目前处于临床研究阶段2。1.

4、2  GSH/GST抑制剂GSH可增加肿瘤细胞对抗肿瘤药物的代谢和运输能力，从而使肿瘤细胞产生耐药3。GSH/GST抑制剂通过降低细胞内GSH的浓度或者抑制其活性以逆转MDR，这类药物包括：丁硫氨酸亚砜胺(buthionine sulfoximine，BSO)、依他尼酸（Ethacrynic Acid，EA）、吲哚美辛等。研究表明，BSO本身无明显的抗肿瘤作用，且毒性很低，在与多种化疗药联用时可通过降低细胞内GSH含量明显增强抗肿瘤药物的细胞毒作用，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制P-gp、mdr1mRNA的表达，抵抗Bcl-2介导的肿瘤耐药4-6。依他尼酸及其衍生物可明显抑制GST活性，降低

5、细胞内GSH的浓度，抑制MRP1和MRP2的表达，以逆转MDR7-8。吲哚美辛可抑制-谷氨酰半胱氨酸合成酶在细胞中的表达，从而降低细胞中GSH及其类似物的含量，增强了阿霉素和长春新碱的细胞毒性9。1.3  PKC抑制剂 这类抑制剂包括选择性的PKC抑制剂和非选择性的PKC抑制剂，如：Go.6976、enzastaurin、myr-PKc等。研究表明，PKC抑制剂通过抑制PKC的活性，降低mdr1的磷酸化，从而减少mdr1的表达以逆转肿瘤耐药10-11。2  乏氧细胞杀伤剂   大量实验研究表明，实体瘤内存在乏氧细胞，实体瘤微环境缺血缺氧致使肿瘤

6、细胞对许多化疗药物产生抗性。甘氨双唑钠是我国自主研发的硝基咪唑类放化疗增敏剂，它选择性作用于乏氧细胞，增加乏氧细胞的DNA损伤，并抑制其潜在的致死性损伤和亚致死性损伤的修复。叶红等12研究发现，甘氨双唑钠联合顺铂可提高宫颈癌细胞的化疗敏感性，降低化疗药物使用剂量。Kaijian Lei等13临床试验研究证实，甘氨双唑钠联合紫杉醇加卡铂化疗晚期卵巢癌有化疗增敏作用。3  基因制剂   许多基因制剂可以提高化疗药物的敏感性，并且具有靶向性高、低毒、疗效显着等特点。   癌基因MDM2定位于12q13-14区，通过调节p53的功能而对肿瘤细胞的生长、

7、分化、浸润、转移、凋亡和肿瘤微血管生成等各方面有重要作用。MDM2抑制剂Nutlin-3可活化p53，抑制肿瘤细胞的生长14，并通过抑制P-gp和MRP-1以逆转肿瘤耐药15。   E1A基因具有抑癌作用，在肿瘤发生和发展具有重要的调节作用。E1A基因能提高多种肿瘤细胞的化疗敏感性，其作用机制可能是E1A基因上调PP2A/C，抑制某些癌基因的表达；抑制Survivin蛋白的表达，激活caspase-3蛋白的表达，使细胞周期再分布16-17。4  中  药   许多中药都具有抗肿瘤、提高机体免疫力等功能，中药作为化疗增敏剂具有毒性低，机

8、体耐受力好等优点。许多中药都被证实具有化疗增敏作用，如白藜芦醇、甲基莲心碱、康莱特注射液等。   白藜芦醇是一种多酚类化合物，具有抗炎、抗氧化、抑制肿瘤细胞增殖、转移等生物学活性。研究发现白藜芦醇能显着降低HIF-l和多药耐药相关基因mdr1、MRP1的表达，并具有浓度依赖性18-19。   甲基莲心碱是从植物莲的胚芽中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱，具有较强的钙拮抗活性。研究表明：甲基莲心碱可阻断耐药细胞的药物外排，对多种人肿瘤细胞株具有化疗增敏作用20-21。   康莱特注射液是从薏苡仁中提取有效成分而制成的新型抗肿瘤药物，在与化

9、疗药物联用时可提高多种化疗药物的疗效，降低其毒性反应。研究表明康莱特注射液能够阻断肿瘤细胞有丝分裂，诱导肿瘤细胞凋亡，增加Fas/Apo-1基因的表达，抑制Bel-2的表达，抑制微血管生成以逆转肿瘤细胞的多药耐药22。上述研究表明，中药作为化疗增敏剂具有广泛的临床价值和应用前景，中药的化疗增敏作用效果、作用机制以及疗效关系都值得进一步深入的进行研究。5  其  他5.1  非类固醇类激素 一些非类固醇类激素，如米非司酮（mifepristone）、三苯氧胺（Tamoxifen）及其衍生物等，可增加多种肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。米非司酮是一种孕激素和糖皮

10、质激素拮抗剂，研究发现，米非司酮能够逆转卵巢癌、胃癌、白血病等耐药细胞的多药耐药，且米非司酮同柔红霉素、长春新碱、顺铂等多种化疗药具有协同作用，其机制与降低MRP和P-gp水平，调节凋亡相关蛋白bcl-2、Bax、caspase-3的表达，降低GcS mRNA有关23-25。非类固醇类抗雌激素药物如三苯氧胺、替米利芬（tesmilifene）、托瑞米芬（Toremifene），在多种肿瘤模型中显示能够逆转肿瘤细胞化疗耐药，其逆转作用与其拮抗作用无关，可能同下调耐药株mdr1 RNA表达无关，但能够明显降低P-gp蛋白的表达以逆转耐药26-27。5.2  PI3K/Akt/mTOR抑制

11、剂 磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信号通路的活化通过多种机制调节肿瘤细胞的增殖、存活，在肿瘤细胞生长、转移及对治疗的敏感性中起重要作用。PI3K/Akt/mTOR抑制剂主要包括雷帕霉素（rapamycin）、temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001)和deforolimus (AP23573)。研究发现，PI3K/Akt/mTOR抑制剂可提高顺铂、吉西他滨、紫杉醇、卡铂、阿霉素等药物对多种肿瘤细胞抑制作用的敏感性，显着提高化疗效果。临床试验研究证实，PI3K/Akt/mTOR抑制剂联合化疗

12、药应用时不影响化疗药的药物代谢动力学，患者耐受性好28。         6  结  语   恶性肿瘤的发病机制非常复杂，虽然新型抗肿瘤药物、基因制剂、细胞通路制剂等的发展为肿瘤治疗带来了新的希望，但要达到真正治愈肿瘤还需要一个漫长的过程，化疗药物在肿瘤的治疗中仍处于重要地位。提高化疗药物的疗效，降低其毒副反应是根治肿瘤的重要措施。因此，低毒高效的化疗增敏剂具有广泛的应用前景和较高的应用价值，加快化疗增敏剂的开发和研究将会为肿瘤治愈带来新的希望。【参考文献】  Li

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