EGFR突变患者选择

1、.1EGFR突变患者，临床如何更合理选择突变患者，临床如何更合理选择治疗策略？治疗策略？华中科技大学协和医院肿瘤中心刘 莉.2 肺腺癌驱动基因的发现历程肺腺癌驱动基因的发现历程 2007 肺腺癌不再是一个疾病，而是一组疾病，需要分类治疗肺腺癌不再是一个疾病，而是一组疾病，需要分类治疗 关键是分子基因的检测关键是分子基因的检测2015.3中国肺腺癌驱动基因特点：中国肺腺癌驱动基因特点：EGFR突变突变率高率高An and Wu. PLoS ONE 2012 Shi Y, et al. J Thorac Oncol 2014Han Baohui, et al. 2015 ELCC 96O.4200

2、4年发现EGFR敏感突变1978发现EGFR2009年BRAF突变2005年T790M 突变EMT2006年Her-2突变2007年ALK融合基因2008年CTCS中检测到T790M突变关键发现关键发现治疗发展治疗发展FDA/cFDA批准的治疗批准的治疗研发中的药研发中的药物物2003年吉非替尼上市（有条件）2004年厄洛替尼上市（二线）20013年厄洛替尼一线阿法替尼2011年埃克替尼上市克唑替尼上市2014年AZD9291CO 16862014年埃克替尼一线Ceritinib20152015年AZD92912013年发现ROS1、 RET重排 NSCLC靶向治疗发展历程靶向治疗发展历程20

3、11年阿法替尼+ 西妥西单抗（I期）.5EGFR-TKI治疗开启精准之路治疗开启精准之路INTACTIDEALISELV-15-32INTERESTBR.21TORCHIPASSFirst-SIGNAL OPTIMALEURTACWJTOG3405NEJ002LUX-lung3,6CONVINCE.6EGFR-TKI 二、三线治疗晚期二、三线治疗晚期NSCLC的临床研究的临床研究Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123Kim ES, et al. Lancet. 2008;372(9652):1809-18.Hirsch FR, et al.

4、J Clin Oncol 2006; 24(31):5034-42.Sun Y, et al. 2013 Lancet Oncology .7EGFR-TKI是敏感突变患者的标准一线治疗是敏感突变患者的标准一线治疗PFS 在在8.413.1个月个月研究研究N EGFR TKI 类型类型ORR (%)PFS (月月)HR PFSIPASS261吉非替尼吉非替尼71.2 vs 47.39.8 vs 6.40.48First-SIGNAL4284.6 vs 37.58.4 vs 6.70.61WJTOG 340517262.1 vs 32.29.6 vs 6.60.49NEJGSG00222473.

5、7 vs 30.710.8 vs 5.40.30OPTIMAL154厄洛替尼厄洛替尼83 vs 3613.1 vs 4.60.16EURTAC17358 vs 15 9.7 vs 5.20.37LUX-LUNG 3308阿法替尼阿法替尼61 vs 2211.1 vs 6.90.58LUX-LUNG 636466.9 vs 23.011.0 vs 5.60.28CONVINCE280埃克替尼埃克替尼期待期待期待期待期待期待Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo

6、 NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013.8Yuankai Shi, et al. 2015 WCLC ORAL 17.01IIIB/IV肺腺癌病人肺腺癌病人肿瘤组织中肿瘤组织中EGFR突变阳性突变阳性1:1随机分组随机分组分层因素：分层因素：EGFR突变（突变（19/21外显子）外显子）EGFR PS（0-1/2）吸烟状态（不吸烟吸烟状态（不吸烟/吸烟）吸烟）分期（分期（IIIB/IV）凯美纳凯美纳 125mg3次次/日日

7、顺铂顺铂+培美曲塞培美曲塞75mg/m2+500mg/m221天天/周期，周期，4周期周期培美曲塞培美曲塞500mg/m2维持治疗维持治疗主要研究终点：主要研究终点：PFS（独立评审评估）（独立评审评估）次要研究终点：次要研究终点：ORR，DCR，OS，QoL，安全性和耐受性，安全性和耐受性凯美纳对比凯美纳对比PC方案一线治疗方案一线治疗EGFR突变患者突变患者的的III期随机对照研究期随机对照研究.9凯美纳一线凯美纳一线EGFR突变突变CONVINCE研究期待研究期待今年今年ASCO揭晓结果揭晓结果.10ICOGEN研究：EGFR突变型亚组凯美纳OS与PFS时间 (天)凯美纳 (n=29)吉

8、非替尼 (n=39)P=0.761120.2月20.9月月00.81.0生存概率20040060080010000Sun Y, et al. 2012 ASCO Abstract 7559.生存概率时间 (天)6.9月7.8月月00.81.02004006008001000凯美纳 (n=39)吉非替尼 (n=27)P=0.7885突变亚组中位PFS：凯美纳组 vs. 吉非替尼组 (7.8月 vs. 5.3月，P=0.3162)无突变亚组中位PFS：凯美纳组 vs. 吉非替尼组 (2.3月 vs. 2.2月，P=0.1531).11ISAFE研究中EGFR突变

9、患者凯美纳一线疗效分析疗效（疗效（%）56.3%47.1%95.2%91.5%一线治疗一线治疗 N=144二线以上二线以上 N=516治疗线数治疗线数*合合计计CRPRSDPD死死亡亡ORRORRDCRDCR一线一线1441441 1808056564 43 356.3%56.3%95.2%95.2%二线二线3013018 814114112912916167 749.5%49.5%92.4%92.4%三线三线1331331 1606063638 81 145.9%45.9%93.2%93.2%四线以上四线以上82822 23131373712120 040.2%40.2%85.4%85.4%

10、* *5例患者为其他治疗，不列入本项分析例患者为其他治疗，不列入本项分析.12CFDA批准凯美纳用于一线EGFR突变患者适应症.13对于明确的突变阳对于明确的突变阳性患者，首选推荐性患者，首选推荐的应为的应为TKITKI治疗治疗.14哪个EGFR-TKI更好？.15PD-153035， IC50: 0.025nMScience, 1994, 265: 1093-95Parke-DavisGefitinibAstraZenecaErlotinibGenentechIcontinib贝达3个TKI临床上应用PK如何？.16WJOG 5108L：全组：全组PFS (主要终点主要终点)Erlotini

11、b vs. GefitinibN. Katakami, et al. 2014 ASCO Abstract 8041.17厄洛替尼厄洛替尼 150 mg/d qdR1:1lB / 期期NSCLClDNA直接测序直接测序法证明有法证明有EGFR Exon19或或21突突变的变的 18岁的成岁的成年患者年患者N=256PDPDl 主要研究终点主要研究终点: PFSl 次要研究终点：OS，ORR和安全性l 探索性终点：exon19和21突变亚组，以及一线/二线及以上亚组的疗效差异CTONG 0901 Erlotinib vs. GefitinibWu YL, et al. 2015 WCLC Abs

12、tract 2762吉非替尼吉非替尼250mg /d qd.18分组 人数 事件数 中位(月) 时间（月）无疾病进展生存（%）分组 人数 事件数 中位(月) 吉非替尼厄洛替尼无疾病进展生存（%）时间（月）分组 人数 事件数 中位(月) 分组 人数 事件数 中位(月) 吉非替尼厄洛替尼总生存（%）时间（月）时间（月）总生存（%）厄洛替尼与吉非替尼相比未显示更长厄洛替尼与吉非替尼相比未显示更长PFS和和OSE19 与与E21相比未显示相比未显示 更长更长PFS.E19 与与E21相比显示更长相比显示更长OS.Yang JJ, et al. 2015 WCLC ACBD.19安全性：安全性：3级以上

13、级以上AE发生率厄洛替尼（发生率厄洛替尼（4.6%）高于吉非替（）高于吉非替（0%）.20全球第一个直接头对头比较两个全球第一个直接头对头比较两个TKI药物（埃克替尼和吉非替药物（埃克替尼和吉非替尼）在晚期尼）在晚期NSCLC二、三线治疗的疗效和安全性二、三线治疗的疗效和安全性III期临床研究期临床研究2013年年8月月Lancet Oncology online发表发表Lancet Oncology 最新影响因子高达最新影响因子高达25.117，临床肿瘤领域，临床肿瘤领域排名第一排名第一ICOGEN研究：研究：Icotinib vs. Gefitinib.21ICOGEN：研究设计：研究设计

14、Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. .主要终点：主要终点：无进展生存期无进展生存期(PFS)次要终点：次要终点： 总生存期(OS) 客观缓解率(ORR) 疾病控制率(DCR) 疾病进展时间(TTP) 生活质量(QoL) 安全性与耐受性探索性终点：探索性终点： EGFR基因突变主要入组条件主要入组条件 (N=399)l年龄：18 75 岁 lIIIB或 IV期 NSCLCl预期生存12 周l已接受1或2化疗方案 (至少1个含铂)lPS评分2l1g个符合RECIST标准的靶病灶l各器官功能状况良好吉非替尼250 mg qd(n=19

15、9)凯美纳125 mg Tid(n=200)1:1 随机评价凯美纳和吉非替尼治疗既往接受过一个或两个化疗的局部晚期或转移的NSCLC患者的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照III期临床研究.22ICOGEN研究：吉非替尼研究：吉非替尼vs. 埃克替尼埃克替尼 Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. PFS (m)ORR (%)DCR(%)OS(m)TTP(m)*一年一年OS(%)AE (%)FAS(N)突变突变(N)野生野生(N)FAS突变突变野生野生总总AE*腹泻腹泻*凯美纳凯美纳4.6(200)7.8(29)2.

16、4(39)27.6595.175.460.518.5吉非替尼吉非替尼3.4(199)5.3(39)2.2(27)27.2543.174.913.93.658.270.427.6突变和野生：指EGFR突变型和野生型*有统计学显著意义.23不同不同TKI疗效的间接比较亚裔疗效的间接比较亚裔研究INTEREST亚裔亚组V-1532亚裔ISEL亚裔亚组BR21亚裔亚组ICOGEN亚裔亚裔药物吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄洛替尼凯美纳凯美纳ORR (%)-22.51218.927.2中位PFS/TTF (周)-817.6*-18.4中位OS (月)10.411.59.513.613.3

17、*为至治疗失败时间为至治疗失败时间Kim ES,et al. Lancet 2008;372:1809-1818.Maruyama R,et al. JCO 2008;26:4244-4252.Chang A, et al. J Thorac Oncol 2006; 1:847-855.Clark GM, et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 1):405s Abs. 7166.Sun Y, et al. Presented at 2011 WCLC and 2012 ASCO.24TKI药物：安全性的间接比较药物：安全性的间接比较 (所有级别不良事件所有级别不

18、良事件)发生率 (%)ICOGENISELBR21ICOGEN药物吉非替尼吉非替尼厄洛替尼凯美纳凯美纳腹泻27.6275518.5恶心5.017403.0皮疹49.2377640因毒性退出研究4.5552.5Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2095-2103.Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:1527-1537.Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005; 353:123-132.Sun Y, et al. Presented at 2011 WCLC and 2012 A

19、SCO.25临床上应用临床上应用3个个TKI埃克替尼埃克替尼厄洛替尼厄洛替尼吉非替尼吉非替尼疗效相似疗效相似不良反应略有差异不良反应略有差异埃克替尼埃克替尼厄洛替尼厄洛替尼吉非替尼吉非替尼.26.27Co-primary: PFS, TTF and OS at 24 monthsSecondary: ORR, DCR, QoL at 24 monthsLUX-lung 7EGFR M+ NSCLC adenocarcinomaECOG PS 01First-line setting Afatinib 40 mg/day Gefitinib 250 mg/day Randomization 1:

20、1Primary: PFSSecondary: OS, PROLUX-Lung 8Squamous NSCLCECOG PS 01Second-line setting (post chemo)Afatinib 40 mg/day Erlotinib150 mg/dayRandomization 1:1LUX-Lung 7 and LUX-Lung 8 Irreversible versus reversible EGFR blockadeLUX-Lung 7: /ct2/show/NCT01466660?term=1200.123&rank=1

21、;LUX-Lung 8: /ct2/show/NCT01523587?term=1200.125&rank=1;Goss G, et al. Ann Oncol 2012;23(9):ix174, 509TiP.281.00.20.003692712时间时间 (月月)阿法替尼阿法替尼N=398厄洛替尼厄洛替尼N=3972.6(2.0-2.9)1.9(1.9-2.1)0.81(0.69-0.96)0.0103中位中位PFS (月月)(95% CI)HR (95% CI)3985010013930145223973420199171

22、011阿法替尼阿法替尼厄洛替尼厄洛替尼处危险患者处危险患者PFSLUX-Lung 7 and LUX-Lung 8 Irreversible versus reversible EGFR blockadeLUX-Lung 7 afatinib VS gefitinib PFSLUX-Lung 8 afatinib VS erlotinib PFS .29少见突变临床如何处理少见突变临床如何处理.30EGFR突变精确定位突变精确定位: EGFR少见突变少见突变(占占比比812%)Yasuda H et al. Lancet Oncol. 2012. 13(1): e23-31.3167例患者接受

23、阿法替尼治疗例患者接受阿法替尼治疗分三组Lancet Oncol 2015 Published Online June 5, 201520外显子插入突变外显子插入突变18-21外显子少见突变外显子少见突变原发原发T790M突变突变阿法替尼治疗少见突变：阿法替尼治疗少见突变：LUX-lung 2, 3, 6合并分析合并分析75例患者.32Lux-lung2,3,6合并分析：合并分析：阿法替尼治疗少见突变的疗效阿法替尼治疗少见突变的疗效结论：阿法替尼对某些类型某些类型的少见突变是有效的，特别是 G719X, L861G 和和 S768I，但其他类型，特别20 外显子插入及原发T790M突变获益较少

24、Lancet Oncol 2015 Published Online June 5, 2015PFS : 10.7个月个月OS 19.4个月个月.33常见突变合并少见突变常见突变合并少见突变: 第一代第一代TKI 澳大利亚研究：常见突变合并少见突变澳大利亚研究：常见突变合并少见突变(G719X和和L861Q)效果效果 相对于少见突变的腺癌患者，常见突变合并少见突变相对于少见突变的腺癌患者，常见突变合并少见突变(G719X和和L861Q) 对对TKI治疗更加敏感。（治疗更加敏感。（both P0.001） Lohinai Z et al. J Thorac Oncol. 2015. 10(5):

25、 738-46. .34EGFR少见突变小结少见突变小结u常见突变常见突变19 deletion 和和L858R 占占EGFR突变的突变的90%，少，少见突变约占见突变约占10%u少见突变中少见突变中G719X，L861Q和和S768较为常见（较为常见（67%），），对对EGFR-TKI治疗也较敏感，第二代治疗也较敏感，第二代TKI疗效更优。疗效更优。uAfatinib对对T790M突变合并少见突变和突变合并少见突变和20外显子插入突外显子插入突变的疗效较差，变的疗效较差，ORR约为约为15%和和10%，PFS约约23月月.35NCCN指南调整指南调整EGFR敏感突变新添加敏感突变新添加exon20(S7681)，目前指南推荐的，目前指南推荐的EGFR敏感突变包括敏感突变包括19缺缺失和失和21外显子（外显子（L858R,L861),外显子外显子18（G719X，G719），），20(S768I)突变突变 。针对针对TKI敏感的敏感的EGFR突变添加了突变添加了exon20(S768I).36TKI未来面临的问题？.37如何将如何将TKI从姑息治疗到治愈治疗延伸从姑息治疗到治愈治疗延伸 RADIANT研究