产ESBLs肠杆菌科细菌感染治疗

1、产ESBLs肠杆菌科细菌感染治疗Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8. 394.97 95.96 97.43CHINET 2010-2012肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌 最需关注的最需关注的 -内酰胺酶是内酰胺酶是ESBLs ESBLs是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制是肠杆菌科细菌最重要的耐药机制超广谱超广谱 -内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶高产头孢菌素酶(AmpC酶酶)极少数菌株产碳青霉烯酶极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶碳青霉烯酶KPC)MDRXDR or PDR超广谱超广谱 -内酰胺酶（内酰胺酶（extended

2、spectrum -lactamases，ESBLs）是一类由质粒介导的是一类由质粒介导的2be类类 -内酰胺酶，能水解氧亚氨基内酰胺酶，能水解氧亚氨基- 内酰胺内酰胺抗生素，大多数能被抗生素，大多数能被 -内酰胺酶抑制剂如克拉维酸（内酰胺酶抑制剂如克拉维酸（CA）所抑）所抑制。制。头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等Common ESBL producers:Klebsiella pneumoniae Escherichia coliProteus mirabilisEnterobacter cloacaeNon-typhoidal Salmonella (in so

3、me countries) First described in Germany (1983) and France (1985) among Klebsiella sppPseudomonas aeruginosaAcinetobacter baumannii PER-type and OXA-type enzymes are more common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter spp.ESBLs are rare in:社区获得感染社区获得感染ESBLsESBLs流行情况流行情况2002-20032002-2003年年中国中国7 7

4、个地区个地区社区获得性感染病社区获得性感染病人分离的革兰阴性人分离的革兰阴性菌共菌共20992099株株肠杆菌科细菌肠杆菌科细菌产产ESBLsAll(1651)E. coli(953)Klebsiella(357)EnterobacterCitrobacter, Serratia (175)ESBL +?1617?Imipenem0000Ertapenem0000Cefotaxime14.714.415.425.1Ceftazidime(5.9)(2.7)(8.1)20.0Pip/taz9.57.113.221.7Ciprofloxacin40.850.625.222.9Antimicrob

5、Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8. ESBLs an emerging problemGlasswell et al, Healthcare-associated Infection and Antimicrobial Resistance Dept & Antimicrobial Resistance Monitoring and Reference Laboratory, Health Protection Agency, Colindale, London2,292 Isolates, 49%17%9%6%4%3%1%11%Escherichi

6、a coliEscherichia coliKlebsiella pneumoniaeKlebsiella pneumoniaePseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosaEnterobacter cloacaeEnterobacter cloacaeAcinetobacter baumanniiAcinetobacter baumanniiCitrobacter freundiiCitrobacter freundiiStenotrophomonas maltophiliaStenotrophomonas maltophiliaothersothe

7、rs腹腔社区感染肠杆菌科细菌产腹腔社区感染肠杆菌科细菌产ESBLsAsia-Pacific Region（SMART 2007） 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs发生率发生率SMART, 2002-2012, IAI, ChinaData not published北京协和医院杨启文教授提供北京协和医院杨启文教授提供大肠埃希菌大肠埃希菌ESBLs发生率发生率(HA vs CA)P0.001P=0.001北京协和医院杨启文教授提供北京协和医院杨启文教授提供肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌ESBLs发生率发生率(HA vs CA)P=0.177P=0.404P=0.181北京

8、协和医院杨启文教授提供北京协和医院杨启文教授提供15产产ESBLs比例（比例（Chinet监测监测2005-2012）我国耐药监测我国耐药监测ESBLsESBLs的发生率的发生率（主要是院内分离菌）（主要是院内分离菌） % Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES.CMSS 2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,897904 year产产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加（菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析）分析）产产ESBLsESBL

9、s菌株与不产菌株与不产ESBLsESBLs菌株血行感染菌株血行感染死亡率比较的死亡率比较的MetaMeta分析分析 包括包括1616个研究个研究 产产ESBLsESBLs菌株菌菌株菌血症死亡率显血症死亡率显著增加著增加(pooled RR 1.85, 95% CI 1.392.47, P MICs 40%以上以上产产ESBLs菌株血行感染：菌株血行感染：不同抗菌药物不同抗菌药物经验性治疗疗效比较经验性治疗疗效比较Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素产产ESBLs菌株血行感染：菌株血行感染：不同抗菌药物不同抗菌药物经验

10、性治疗疗效比较经验性治疗疗效比较不同抗菌药物治疗方案不同抗菌药物治疗方案30天天病死率病死率比比较较 ：Thirty-day mortality rates 碳青霉烯类碳青霉烯类 12.9% (8 of 62) 头孢菌素头孢菌素 26.9% (7 of 26) 氨基糖苷类氨基糖苷类26.9% (7 of 26)选择选择碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素作为作为产产ESBLs菌株感染的经验菌株感染的经验性治疗的合理性！性治疗的合理性！Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia

11、 coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581存活率存活率耐药性逐年增加耐药性逐年增加- -CRABCRAB是是2121世纪的耐药哨兵事世纪的耐药哨兵事 件，是件，是2121世纪的世纪的MRSAMRSA%year耐药性耐药性(CHINET数据；不动杆菌）数据；不动杆菌）31The Increasing Resistance R

12、ates of Carbapenems in Enterobacteriaceae(CHINET Program: CHINA 2005-2012)EnterobacteriaceaeK. pneumoniae 32 轻中度感染：可选择头孢哌酮轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林舒巴坦，哌拉西林/他唑他唑巴坦巴坦 需加大剂量使用：头孢哌酮需加大剂量使用：头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦2g/3g，q8h；哌拉西；哌拉西林林/他唑巴坦他唑巴坦4.5h，q6h 其他其他-内酰胺内酰胺/-内酰胺酶复合制剂不推荐使用内酰胺酶复合制剂不推荐使用产产ESBLs菌株感染菌株感染不同抗菌药物不同抗菌药物经验性治

13、疗疗效比较经验性治疗疗效比较 内酰胺酶抑制剂合剂内酰胺酶抑制剂合剂 需要高的剂量（需要高的剂量（PK/PD参数的要求）参数的要求） 存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的AmpC酶酶 （3-5%）不作为产不作为产ESBLs菌株菌株严重感染病人治疗的首选严重感染病人治疗的首选！ （近（近10%病人疗效不佳）病人疗效不佳） Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469MIC：64mg/LMIC：16mg/LMIC：32mg/L来自张菁教授来自张菁教授抗菌药物对产抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性菌抗菌活性3.0 Q12h3

14、.0 Q8h8 218 430 817% 1615% 322% 6410% 耐药耐药36对对ESBL稳定，不被水解稳定，不被水解临床疗效不够理想临床疗效不够理想p外膜孔蛋白表达下降外膜孔蛋白表达下降p诱导或高产诱导或高产AmpC酶酶不建议作为产不建议作为产ESBL菌株感染一线菌株感染一线治疗治疗可用于产可用于产ESBL细菌感染的降阶梯治细菌感染的降阶梯治疗疗 Int J Antimicrob Agents 2008;31:467-71Korean J Lab Med 2008 Dec; 28(06) 401-412 产产ESBLs菌株感染：菌株感染：不同抗菌药物不同抗菌药物经验性治疗疗效比较经

15、验性治疗疗效比较氟喹诺酮类氟喹诺酮类部分临床研究证实环丙沙星治疗产部分临床研究证实环丙沙星治疗产ESBLs菌株感染的有效性菌株感染的有效性但产但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！ 中国台湾，中国台湾，20% 20% 的产的产ESBLESBL肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药 亚洲其他地区的产亚洲其他地区的产ESBLsESBLs菌株环丙沙星耐药率很高菌株环丙沙星耐药率很高 美国，产美国，产ESBLsESBLs合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如19991999年年1515家医院中家医院中的的3434肺

16、克产肺克产ESBLsESBLs，其中仅，其中仅4242对环丙沙星敏感对环丙沙星敏感 尤其是中国大陆尤其是中国大陆（产（产ESBLsESBLs菌株菌株70%70%以上耐药）以上耐药）Bell JM, et al. Prevalence of extended spectrum b-lactamase (ESBL)-producing clinical isolates in the Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (19989

17、9). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:1938. Yu WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 2002; 40:46669.Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide outbreak of exten

18、ded-spectrum b-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:83441.Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial

19、 Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581Susceptible：MIC=8u

20、g/mlMICs =8 ug/ml折点？折点？AgentsCLSI-S19 (2009)CLSI-S20 (2010)SItRSIRCefazolin81632124Cefotaxime816-3264124Ceftizoxime816-3264124Ceftriaxone816-3264124Ceftazidime816324816Aztreonam816324816头孢吡肟头孢吡肟头孢呋辛头孢呋辛 菌素菌素拉氧头孢拉氧头孢 标准标准2010CTXFEPCAZATMEUCASTS1S1S1S1R2R4R4R4CLSIS1S8S4S4R4R32R16R16头孢吡肟头孢吡肟 v体外往往敏感，但是

21、体外往往敏感，但是 多个回顾性分析显示，头孢吡肟失败率为多个回顾性分析显示，头孢吡肟失败率为 232383%,83%,尤其当产尤其当产ESBLsESBLs菌株菌株MICs 1 mg/ml.MICs 1 mg/ml. 一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南一项随机单盲多中心试验显示，亚胺培南/ /西司他丁西司他丁 (0.5 g q6h (0.5 g q6h i.v.) i.v.) 明显由于头孢吡肟明显由于头孢吡肟 (2 g q8h i.v. ) (2 g q8h i.v. ) 用于治疗用于治疗ICUICU患者的院内肺患者的院内肺炎炎 加大剂量（加大剂量（4 46 g administered as

22、 a continuous infusion or 2 g 6 g administered as a continuous infusion or 2 g q6-8h with prolonged infusionq6-8h with prolonged infusion）或联合阿米卡星可改善疗效）或联合阿米卡星可改善疗效 头孢吡肟并不是治疗产头孢吡肟并不是治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染的最佳选择，尤其是严重感染肠杆菌科细菌感染的最佳选择，尤其是严重感染Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:4594691. 注重注重ESBLs危险因素的评估；危险因

23、素的评估；2. 选择药物时结合病情严重程度进行选择选择药物时结合病情严重程度进行选择（分层）；（分层）；3、使用合适剂量（选择复合制剂时，剂量、使用合适剂量（选择复合制剂时，剂量应加大应加大)。Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.危险因素和预后危险因素和预后 西班牙西班牙13家三甲医院家三甲医院2004.102006.16000，000病人病人产产ESBL大肠埃希菌引起社区发作性败血大肠埃希菌引起社区发作性败血症危险因素的多变量分析症危险因素的多变量分析Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.影响预后的因素影响预后

24、的因素Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637sepsis：感染（确诊或拟诊）存在且合并：感染（确诊或拟诊）存在且合并全身感染表现全身感染表现severe sepsis：sepsis+继发于感染的急性继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注器官功能不全或组织低灌注septic shock：severe sepsis+液体复苏不液体复苏不能改善的持续低血压能改善的持续低血压52一般变量一般变量体温体温38.3或或90气急气急精神状态改变精神状态改变显著浮肿或液体正平衡显著浮肿或液体正平衡（

25、20ml/kg/24h）无糖尿病病人高血糖无糖尿病病人高血糖（7.7mmol/l）炎症变量炎症变量WBC增多或减少（增多或减少（12000/ul或或10%CRP2倍以上倍以上PCT2倍以上倍以上血流动力学变量血流动力学变量低动脉压：低动脉压：SBP90mmHg，MAP40mmHg器官功能障碍变量器官功能障碍变量低氧血症低氧血症PaO2/FiO2300急性少尿（急性少尿（2h液体复苏后尿量液体复苏后尿量44.2umol/l凝血功能异常（凝血功能异常（INR1.5或或APTT60s肠梗阻（无肠鸣音）肠梗阻（无肠鸣音）血小板减少（血小板减少（70umol/L）组织灌注变量组织灌注变量高乳酸血症（高乳

26、酸血症（1mmol/L）毛细血管再灌注下降毛细血管再灌注下降Crit Care Med. 2013 Feb;41(2):580-637. 定义：定义：sepsis导致的组织低灌注或器官功能障碍（以下任一条由导致的组织低灌注或器官功能障碍（以下任一条由感染导致）感染导致）v Sepsis导致的低血压：导致的低血压：SBP90mmHg，MAP40mmHgv 乳酸升高乳酸升高v少尿：少尿：2h液体复苏后尿量液体复苏后尿量0.5ml/kg/hv急性肺损伤（无肺炎）：急性肺损伤（无肺炎）： PaO2/FiO2250v 急性肺损伤（肺炎）：急性肺损伤（肺炎）： PaO2/FiO2176.8umol/lv

27、TB34.2umol/Lv 血小板血小板1.554severe sepsis：sepsis+继发于感染的急性继发于感染的急性器官功能不全或组织低灌注器官功能不全或组织低灌注septic shock：severe sepsis+液体复苏不液体复苏不能改善的持续低血压能改善的持续低血压Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637Adapted from SCCM ACCP Consensus Guidelinesshock56意识障碍意识障碍呼吸频率呼吸频率30 次次/分分少尿，尿量少尿，尿量20 ml / h 或或 80 ml /4h 或并发急性肾功能衰竭需要透析治疗或

28、并发急性肾功能衰竭需要透析治疗动脉收缩压动脉收缩压90 mmHgPaO2 60 mmHg，PaO2/ FiO250%并发脓毒性休克并发脓毒性休克呼吸衰竭：动脉血气分析呼吸衰竭：动脉血气分析PaO250 mmHg，PaO2/ FiO2300消化道出血、抽搐、肺外感染（消化道出血、抽搐、肺外感染（ 包括败血症）包括败血症） 、休克及弥漫性血管内凝、休克及弥漫性血管内凝1. 严重感染的病人：碳青霉烯类；严重感染的病人：碳青霉烯类；2. 轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深等），应用时剂量应加大；疗效不佳深等），应用时剂量应加大；疗效不佳 时可改碳青霉烯类；时可改碳青霉烯类；3. 头霉素也可应用，但耐药比国外严重；头霉素也可应用，但耐药比国外严重；4. 环丙沙星环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星左右耐药；阿米卡星50%左右耐药。左右耐药。p 患者曹患者曹，女，女，70岁，岁，p发热、呕吐伴腹泻发热、呕吐伴腹泻2天，就诊肠道门诊天，就诊肠道门诊p血常规：血常规：WBC 22.4*109/L，N 93.7%p CRP:2