从骨关节炎指南变迁看NSAIDs在OA治疗中意义

1、从骨关节炎指南变迁看NSAIDs在OA治疗中意义症状 关节疼痛及压痛晨僵关节摩擦音（感）关节活动受限骨关节炎是一种常见的关节疾病。以关节软骨的变性、破坏和骨质增生为特征的慢性关节病。与衰老、炎症等有关。骨关节炎骨关节炎炎症实验室检查：伴滑膜炎者CRP 、ESR升高X线：软骨下骨质硬化、软骨下囊性变及骨赘形成骨关节炎诊断及治疗指南. 中华医学会风湿病学会2010.IL-1在OA发病机制中起重要作用p骨关节炎治疗目标：减轻疼痛，改善功能。骨关节炎治疗目标：减轻疼痛，改善功能。p大部分干预会有一些潜在的不良反应，尤其是介入或手术治大部分干预会有一些潜在的不良反应，尤其是介入或手术治疗。应尽量采取不良

2、反应发生率低的治疗方式以降低风险，疗。应尽量采取不良反应发生率低的治疗方式以降低风险，改善疗效和医患关系。改善疗效和医患关系。骨关节炎(膝)指南在不断更新201420132012201020072003OARSINICEAAOSEULARACREULAR中华医学会风湿病学分会中华医学会骨科学分会p2013年年5月，美国骨科医师学会（月，美国骨科医师学会（AAOS）基于现有科研和临床研究的系统）基于现有科研和临床研究的系统性评价，在综合多方意见基础上，对膝关节骨关节炎（性评价，在综合多方意见基础上，对膝关节骨关节炎（OA）指南进行了更）指南进行了更新。本次更新是继新。本次更新是继2008年年AA

3、OS的的OA第一版指南发布后的首次更新，其中第一版指南发布后的首次更新，其中提出了颇多颠覆临床观念的建议，成为提出了颇多颠覆临床观念的建议，成为2年来临床医生讨论和争议的热点。年来临床医生讨论和争议的热点。p英国国家卫生与临床优化研究所（英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）OA治疗指南在治疗指南在2008年发布后，于年发布后，于2014年进行了更新。年进行了更新。NICE指南在很多观点上与指南在很多观点上与AAOS不谋而合。不谋而合。6美国骨科医师学会（美国骨科医师学会（AAOS）发布第二版膝关节骨关节炎治疗指南发布第二版膝关节骨关节炎治疗指南美国骨科医师学会（AAOS）成立于1933年，

4、会员分布于世界各地，均为骨科医生。AAOS年会开办学术活动和教学课程，涉及范围极为广泛，是世界上规模最大的骨科会议AAOS杂志为美国骨科医师学会官方杂志2013年5月18由AAOS董事会审议通过：AAOS继2008年发表第一版膝关节治疗指南后，于2013年9月在AAOS杂志线发表第二版指南J Am Acad Orthop Surg. 2013 Sep;21(9):577-9. doi: 10.5435/JAAOS-21-09-577.膝关节骨关节炎治疗询证指南第二版p 指南中术语含义的变化指南中术语含义的变化p 指南中膝指南中膝OAOA药物治疗建议的变化药物治疗建议的变化p 为什么强烈推荐使用

5、为什么强烈推荐使用NSAIDsNSAIDs治疗膝治疗膝OAOAp 备受争议的氨基葡萄糖备受争议的氨基葡萄糖AAOS版第一版指南中某些治疗意见为第一版指南中某些治疗意见为“不推荐不推荐”时是暗示其可能时是暗示其可能“有害有害”。新版指南中的新版指南中的“不推荐不推荐”和和“不建议不建议”仅是暗示该条款临床仅是暗示该条款临床有效性的证据不足。有效性的证据不足。本指南中推荐级别为本指南中推荐级别为“强强”的条款指支持该治疗的循证医学证据质的条款指支持该治疗的循证医学证据质量等级很高量等级很高“中等中等”指该治疗带来的益处超过潜在的损害指该治疗带来的益处超过潜在的损害如果潜在的损害明显超过治疗的益处则

6、为中度不推荐如果潜在的损害明显超过治疗的益处则为中度不推荐“专家共识专家共识”指尽管没有相关符合本指南的研究证据，但专家们认为该指尽管没有相关符合本指南的研究证据，但专家们认为该项治疗有益。项治疗有益。“不确定不确定”指目前没有相关证据指目前没有相关证据 “条件”推荐或不推荐：例如“减少体重”对于对于BMI25BMI25的症状性膝关节炎患者的症状性膝关节炎患者建议减肥建议减肥推荐等级为中等推荐等级为中等 AAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Pr

7、actice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline Sum

8、maryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Practice Guideline SummaryAAOS Clinical Pr

9、actice Guideline Summaryp 指南中术语含义的变化指南中术语含义的变化p 指南中膝指南中膝OAOA药物治疗建议的变化药物治疗建议的变化p 为什么强烈推荐使用为什么强烈推荐使用NSAIDsNSAIDs治疗膝治疗膝OAOAp 备受争议的氨基葡萄糖备受争议的氨基葡萄糖所有版本中均强调改变生活和锻炼方式的重要性新版中放在首要位置 2003 EULAR对膝骨关节炎患者药物治疗的推荐推荐内容（针对膝骨关节炎患者）对乙酰氨基酚是首先尝试使用的口服镇痛药物，如果成功的话，首选长期口服镇痛药物对乙酰氨基酚治疗无反应的患者应当考虑NSAIDs。对于胃肠道风险增加的患者，应当应用非选择性NSA

10、IDs和有效的胃保护剂，或选择性COX-2抑制剂应用NSAIDs，包括COX-2选择性抑制剂存在禁忌症，无效和/或耐受差的患者，阿片类药物联合或不联合对乙酰氨基酚是有用的选择SYSADOA（氨基葡萄糖硫酸盐，硫酸软骨素，ASU，双醋瑞因和透明质酸）有改善症状的作用，可能调节结构关节腔内注射长效皮质类固醇的适用于膝关节疼痛突然加剧，尤其是伴有积液的患者Jordan KM, et al. Ann Rheum Dis. 2003 Dec;62(12):1145-55.中国骨关节炎诊治指南对药物治疗的推荐：2007-10药物治疗推荐药物控制症状的药物口服药对乙酰氨基酚、口服NSAIDs、阿片类药物注射

11、药糖皮质激素、透明质酸、NSAIDs局部外用药NSAIDs、辣椒碱骨关节炎慢作用药及软骨保护剂氨基葡萄糖、硫酸软骨素、双醋瑞因、多西环素、双磷酸盐、维生素A、C、E、D中华医学会风湿病学分会. 骨关节炎诊断及治疗指南. 中华风湿病学杂志. 2010;14(6):416-419.中华医学会骨科学分会.骨关节炎诊治指南(2007年版). 中华骨科杂志. 2007;27(10):793-796. 2012 ACR对膝骨关节炎患者药物治疗的推荐有条件的推荐应用对乙酰氨基酚、口服NSAIDs、局部应用NSAIDs、曲马多、关节注射糖皮质激素硫酸软骨素、氨基葡萄糖、局部应用辣椒素关节腔应用透明质酸、度洛西

12、汀、阿片类镇痛药有条件的推荐不能应用无推荐Hochberg MC, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Apr;64(4):465-74.2013 AAOS对OA患者药物治疗的推荐推荐内容（针对症状性膝关节骨关节炎患者）推荐等级不建议使用氨基葡萄糖和软骨素强烈推荐口服或局部使用非甾体抗炎药或曲马多强烈既不赞成也不反对他们使用对乙酰基酚、阿片类药物以及其他镇痛处理不确定既不赞成也不反对他们使用关节腔内注射糖皮质激素不确定不建议使用透明质酸强烈既不赞成也不反对他们使用关节腔内注射生长因子和/或富血小板血浆不确定The American Academy

13、 of Orthopaedic Surgeons .Treatment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline. 2nd edition.2014 NICE对OA药物治疗的推荐（1）治疗类别推荐内容营养药品OA的治疗不能使用氨基葡(萄)糖或软骨素产品口服镇痛药除核心治疗外，医疗人员应当给予对乙酰氨基酚缓解疼痛；可能需要规律的服用。在应用口服NSAID、COX-2抑制剂或阿片类药物前应当考虑对乙酰氨基酚和/或局部NSAID。如果对乙酰氨基酚或局部应用NSAID不足以缓解OA患者的疼痛，应当考虑加用阿片类镇痛药。应当考虑评估风

14、险和获益，尤其是在老年患者中局部治疗对膝或手骨关节炎患者而言，除核心治疗外，考虑应用局部NSAIDs缓解疼痛。在口服NSAIDs，COX-2抑制剂或阿片类药物前应当考虑应用局部NSAIDs和/或乙酰氨基酚局部应用辣椒素应被视为膝或手骨关节炎核心治疗的一种辅助不能使用发红剂治疗骨关节炎NICE（National Institute for Health and Clinical Excellence)：Osteoarthritis Care and management in adults（Issued: February 2014）2014 NICE对OA药物治疗的推荐（2）治疗类别推荐内容N

15、SAIDs和高选择性COX-2抑制剂对乙酰氨基酚或局部应用NSAIDs缓解OA患者的疼痛无效时，应当考虑应用口服NSAID/COX-2抑制剂替代对乙酰氨基酚或局部应用NSAID不能完全缓解OA患者的疼痛时，应当在对乙酰氨基酚基础上加用口服NSAID/COX-2抑制剂应用最低有效剂量的口服NSAID/COX-2抑制剂治疗尽可能短的时间当采用口服NSAID/COX-2抑制剂治疗时，首选标准NSAID或COX-2抑制剂（不是依托考昔 60mg）。在每个病例中，需要共同处方PPI（质子泵抑制剂），选择一个最低成本的PPI关节内注射治疗对缓解骨关节炎患者的中重度疼痛而言，关节内注射皮质类固醇应被视为核心

16、治疗的一种辅助不能应用关节内注射透明质酸治疗OANICE（National Institute for Health and Clinical Excellence)：Osteoarthritis Care and management in adults（Issued: February 2014） 指南的不完全一致皮质类固醇膝部注射 ACR条件性推荐；AAOS折中； OARSI无合并症时使用透明质酸的应用 ACR、OARSI不明确；AAOS反对NSAIDs的应用 ACR、OARSI条件性推荐；AAOS强烈推荐软骨素的应用 ACR不推荐；AAOS不建议使用；OARSI不确定指南对骨关节炎患者

17、药物治疗推荐变迁2003EULAR中国指南2012ACR2013 AAOS2014 NICE2014 OARSI口服或局部使用NSAIDs对乙酰氨基酚曲马多*-*阿片类药物氨基葡萄糖和/或硫酸软骨素关节腔内注射糖皮质激素透明质酸*曲马多包含在阿片类药物中介绍，所以推荐等同于阿片类药物：推荐； ：不推荐； ：不确定； -：未提及OA指南对氨基葡萄糖和/或硫酸软骨素的推荐2014 OARSI2014 NICE2013AAOS2012 ACR中国指南2003EULAR：推荐； ：不推荐； ：不确定； -：未提及为什么在最新发表的指南中，均不推荐氨基葡萄糖和/或硫酸软骨素？氨基葡萄糖、硫酸软骨素单用或

18、联合不能有效减少膝骨关节炎患者的疼痛安慰剂氨基葡萄糖硫酸软骨素氨基葡萄糖+硫酸软骨素塞来昔布WOMAC疼痛评分下降20%的患者比例（%）70.1P=0.30P=0.17P=0.09P=0.008Clegg DO, et al. N Engl J Med. 2006 Feb 23;354(8):795-808.一项多中心、随机、双盲、安慰剂和西乐葆对照研究，评价氨基葡萄糖/硫酸软骨素治疗骨关节炎患者膝盖疼痛的疗效和安全性，共纳入1583例患者。氨基葡萄糖、硫酸软骨素单用或联合不能改善膝骨关节炎患者的功能安慰剂氨基葡萄糖硫酸软骨素氨基葡萄糖+硫酸软骨素塞来昔布WOMAC功能评分和基线相比的变化Cl

19、egg DO, et al. N Engl J Med. 2006 Feb 23;354(8):795-808.P=0.87P=0.78P=0.10P=0.03一项多中心、随机、双盲、安慰剂和西乐葆对照研究，评价氨基葡萄糖/硫酸软骨素治疗骨关节炎患者膝盖疼痛的疗效和安全性，共纳入1583例患者。p 指南中术语含义的变化指南中术语含义的变化p 指南中膝指南中膝OAOA药物治疗建议的变化药物治疗建议的变化p 为什么强烈推荐使用为什么强烈推荐使用NSAIDsNSAIDs治疗膝治疗膝OAOAp 备受争议的氨基葡萄糖备受争议的氨基葡萄糖 OA指南对NSAIDs的推荐2014 OARSI2014 NICE

20、2013AAOS2012 ACR中国指南2003EULAR：推荐； ：不推荐； ：不确定； -：未提及为什么指南一致推荐NSAIDs？ AAOS推荐NSAIDs治疗OA的支持证据研究终点指标19项安慰剂对照研究3个高质量（strong）14个中质量（moderate）202个终点指标171个有利于NSAIDsThe American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline. 2nd edition.Meta分析显示口服NSAIDs可以改善

21、OA患者的疼痛The American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline. 2nd edition. AAOS推荐COX-2抑制剂治疗OA的支持证据126个终点指标（和安慰剂对照）114个有利于COX-2抑制剂The American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline.

22、2nd edition. 荟萃分析显示COX-2抑制剂治疗髋和/或膝骨关节炎有效Lee C, et al. Arthritis Rheum. 2005 Aug 15;53(4):510-8.注：研究纳入了其他COX-2抑制剂，在此只列举了celecoxib的meta分析图每例骨关节炎患者平均每月复发次数42%P60岁2有症状的消化道溃疡史3消化不良史4使用高剂量NSAID*5使用2种NSAIDs*6使用低剂量阿司匹林7使用糖皮质激素LOGICA研究对3293名需要使用NSAIDs治疗的骨关节炎患者进行胃肠道风险评估，将NSAIDs相关的胃肠道风险分为3级胃肠道风险分级：-高风险：有胃肠道出血史

23、、使用抗凝剂或存在3种右表中的危险因素-中等风险：具备右表中任何1项危险因素-低风险：不具备右表中任何危险因素Angel Lanas, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1453-1458.*高剂量NSAID：NSAID用于治疗关节炎患者疼痛的最大推荐剂量，如双氯芬酸150 mg/d，醋氯芬酸100 mg/d；美洛昔康15 mg/d；奈普生1000 mg/d；吡罗昔康20 mg/d；布洛芬1800 mg/d *使用2种NSAIDs ：可包括低剂量阿司匹林 抗凝剂：为华法林或双香豆素使用NSAIDs前应先评估胃肠道风险p 指南中术语含义的变化指南中术语含义的变化p 指南中

24、膝指南中膝OAOA药物治疗建议的变化药物治疗建议的变化p 为什么强烈推荐使用为什么强烈推荐使用NSAIDsNSAIDs治疗膝治疗膝OAOAp 备受争议的氨基葡萄糖备受争议的氨基葡萄糖1促合成作用软骨基质生物合成的底物，促进软骨细胞的生物合成和细胞外沉淀1,2；提高人软骨细胞合成蛋白聚糖的基因表达3,4；2抗分解作用抑制软骨基质分解酶活性(基质降解酶、胶原酶、磷脂酶A2、软骨蛋白聚糖酶)5-6；增加软骨细胞对纤维连接蛋白的亲和力7；3抗炎作用降低关节滑液内IL-1水平8抑制前列腺素类物质合成9-10抑制氧自由基生成9-10抑制溶酶体酶活性9-10抑制NO合成11Source: 1 Pharmac

25、ol Res Commun, 1978; 10: 557569; 2 Osteoarthritis Cartilage,1998; 6: 427434 3 Osteoarthritis Cartilage, 2000; 8:207212 4 Osteoarthritis Cartilage, 1997; 5: 72 5 Arthritis Rheum, 1999; 42: S253 6 Biochem J, 1998; 335: 59-66 7 Osteoarthritis Cartilage; 1998; 6: 393399 8 XIV European League against Rhe

26、umatism Congress, Glasgow, June 1999 9 Arzneimittelforschung, 1991; 41: 157161 10 Arzneimittelforschung, 1991; 41: 542545 11 Osteoarthritis Cartilage; 1998; 6: 393399硫酸氨基葡萄糖药理作用BRUYERE O,PAVELKA K,ROVATIL C,et al,Glucosam ine sulfate reducesosteoarthritis progression in postmenopausal women with kne

27、e osteoarthritis：evidence fron two 3-year studiesJ.Menopause,2004,11(2)：138-143.THIE N M, PRASAD N G, MAJOR P W, Evaluation of glucosamine sulfate compared to ibuprofen for the treatment of temporomand joint osteoarthritis:a randomized double blind controlled 3 month clinicalJ.J Rheumatol, 2001,28(6

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31、续服用硫酸氨基葡萄糖年的研究结果提示，连续服用硫酸氨基葡萄糖3 3年后，与对照组的病人相年后，与对照组的病人相比，氨基葡萄糖能够维持患病关节的关节间隙保持不变，而对照组病人的患病关节间比，氨基葡萄糖能够维持患病关节的关节间隙保持不变，而对照组病人的患病关节间隙显著狭窄。该研究结果表明硫酸氨基葡萄糖能够阻断骨关节炎的进展。隙显著狭窄。该研究结果表明硫酸氨基葡萄糖能够阻断骨关节炎的进展。1.Reginster Y-J et al ，Long-term effects of Glucosamine sulfate on osteoarthritis progression: a randomized

32、, placebo-controlled, clinical trial ，The Lancet, Vol357, Jan 27, 2001, P251-2562.A 3-year Randomized, Placebo-controlled, Double-blind Study，Arch Intern Med.2002:162:2113-2123不支持硫酸氨基葡萄糖的文献不支持硫酸氨基葡萄糖的文献BIGGEEBA ,BLNNCM, MCALNDON TE, et al ,Low levels of human serum glucosam ine after ingestion of gl

33、ucosam ine sulphate relative to capability for peripheral effectivenessJ.Ann Rheum Dis , 2006,65(2):222-226.CLEGGDO, REDADJ, HARRISHCL, Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in bination for painful knee osteosrthritisJ. N Engl J Med, 2006,354(8):795-808.MCALNDONT, FORMICAM, LAVALLEYM, et al,

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38、的硫酸氨基葡萄糖在髋关节的临床实验，为期2年，共计222名患者参与，安慰剂组和硫酸氨基葡萄糖组未安慰剂组和硫酸氨基葡萄糖组未见统计学差异。见统计学差异。支持盐酸氨基葡萄糖文献支持盐酸氨基葡萄糖文献HOUPT J B , MCMLLAN R, WEN C, et al, Effect of glucosamine hydrochloride in the treatment of pain of osteoarthritis of the kneeJ, J Rheumatol, 1999,26(11):2423-2430.QILGX, WENG X S,ZHANG K ,et al, A mul

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