虚拟结肠镜及计算机辅助检测2

1、虚拟结肠镜(CTC)及计算机辅助诊断(CAD)综述1.前言在发达的国家，结肠癌是癌症相关死亡的首要原因。结肠癌统计表明，在美国，2000年有130,200新病例被确诊，其中56,300人因此而死亡。在英国，1999年新发现35,600个病例，到2001年16,170人死亡于结肠癌。在爱尔兰，1998-2000年期间有2,720例死于结肠癌，爱尔兰的医学统计表明，结肠癌是妇女癌症相关致死的第二大原因，是男子癌症相关致死的第三大原因。通常情况下，结肠癌是由息肉发展而来，息肉是有结肠软组织异常增长形成的，随着时间的推移息肉有可能发生癌变。息肉的生长过程是缓慢的（发生息肉癌变可能需要数年），通过内窥镜

2、早期检测和清除息肉已被证明能够有效的减少结肠癌死亡率1。传统结肠镜(conventional colonoscopy, CC)是目前公认的筛选和确诊结肠肿瘤的金标准，但因其是一种侵入性检查，病人常不易接受2。1994年Vining等3首先提出了仿真结肠镜检查技术，此后结肠成像(CT colonography, CTC)技术得到很快的发展。2. CTC的应用价值CTC可显示肠腔内壁和黏膜皱襞，可观察起源于结肠袋内、结肠半月襞近侧面和盲肠内侧壁上的病变（如息肉、肿瘤）等，能较全面地观察结肠肿瘤、息肉等病变的形状、大小及密度等形态特征，可显示结肠壁的厚度，鉴别起源于结肠壁内、外的占位抑或外来压迫性肿

3、块2，其应用价值可以从以下四个方面说明：(1)CTC 用于结肠息肉性病变的诊断以目前公认的CC为金标准，大多数关于结肠癌高危人群的研究显示对于检测直径10mm 的结肠息肉病变CTC具有较高的敏感性和特异性，与CC法相近似， 而对直径5mm的病变， 其敏感性较低。(2) CTC用于结肠癌的术前分期结肠癌的术前分期对治疗手段的合理选择、手术方案的制订都具有重要意义。常规CT术前分期的准确度不高，较小的但已转移的淋巴结常难以检出，且不易与血管影区分。研究发现增强CTC能准确地测量淋巴结大小，结合MR技术可更容易地把淋巴结和血管影区分开，使N分期的准确度从单纯横断面CT时的59%提高到80%；此外，全

4、腹部的CTC检查也能发现远处转移病灶。(3)CTC检查易被病人接受CTC属无创性检查，毋需使用镇静剂。而CC具有一定的创伤性，不宜被大多数人接受，且伴有0.1%的肠穿孔和0.02%的死亡率。而CTC则不存在这些问题，副作用比CC小，因而较受病人欢迎。(4)对结肠检查成功率高CC可因不能通过肠道闭塞部或弯曲部而造成检查不完全或失败，且有90%以上结肠镜检查不完全者，CTC检查可成功地显示以前未观察到的结肠部位。CTC 可从直肠到盲肠及从盲肠到直肠2个相反方向观察，对可疑病变进行远侧面、近侧面、正面及斜面多方向观察。对梗阻性肠癌病人在内窥镜检查无法越过病变段时，可显示狭窄上方肠腔情况，全结肠的腔内

5、检查成功率高。此外，CTC 还可同时观察到肠管外的情况，以鉴别是否系腔外肿物向腔内突出以及局部侵犯、远处转移的情况，这对结肠癌的分期有重要意义。发现结肠外病变亦是CTC独具的优势，在一组息肉高危人群中，近半数的病例有结肠外异常发现，其中11%具有临床重要意义，包括肺结节、腹部主动脉瘤、肾癌和肠疝。3.CTC的关键技术虚拟内窥镜(CTC)它把虚拟的视点置人肠腔内部，利用图像三维重建技术对视点前方的组织进行动态的显示。主要包括以下关键技术：(1)结肠漫游路径的提取。在CT 结肠虚拟内窥中，需要生成一条路径，作为漫游路径，实现自动导航。在自动导航的过程中，观察结肠内表面上是否存在病灶（如息肉等），医

6、生可以标记出有可能是息肉或异常的区域，并对这些区域做进一步的检查和分析。常见的结肠漫游路径提取算法有手工标定法、拓扑细化法、最短路径法和距离变换法等。(2)虚拟切开。结肠虚拟切开包括“立方体虚拟切开的方式来显示360 度的三维全景和切开在一个平面上显示的整个结肠二维全景。通过切开的二维平面，医生在屏幕上一次或多次浏览就可以了解整个结肠内表面的情况，从而可以快速了解结肠内表面息肉的数量以及在切开前结肠中的大概位置。在临床虚拟内窥镜观察过程中，这种切开的效果不能代替虚拟内窥镜的观察，其临床意义为医生可以快速浏览。目前虚拟切开的常用算法有:基于“电场”投影，表面正形投影，光线投影，非线性投影等。 (

7、3)绘制方法4。主要分为面绘制与体绘制，前者多基于Marching Cube方法，具有处理数据量小，容易达到实时显示和交互操作的优点。通过对数据的预处理，能有效抑制噪声导致的器官表面的粗糙与不规则，在评价管腔狭窄与突人管腔内部的肿块方面，面绘制得到的结果与纤维内窥镜对比差别不大。然而该方法要构造等值面，导致三维数据场中许多数据被丢失，其中包括一些形状特征不明显，亮度有变化的软组织数据，所以在对细节的观察方面效果不佳。后者多基于光线投射法的透视体绘制技术，该方法利用了数据场中的所有数据，能真实再现那些细微又对诊断疾病很有价值的信息，同时可以利用透明度的不同和光照效果把各组织器官之间的层次和深度表

8、现出来，良好的显示特征形状模糊不清的器官和组织。缺点在于每幅图像都要进行光线跟踪的运算，图像显示速度较慢。 目前关于虚拟结肠镜可视化方面的研究还包括， Zhuoshi Wei5-6通过检测褶皱来提取结肠带，结肠带是虚拟导航和配准的重要解剖学标记 ；Krishna Chaitanya Gurijala7 提取结肠标记来指导虚拟切开和结肠表面分割；Wei Zeng8采用投影几何的方法进行俯卧位和仰卧位配准，来加快息肉的检测速度，降低假阳率；Joseph Marino9 提出一种保持形状的虚拟切开；Masahiro Oda10提出俯卧位和仰卧位同步显示，Dongqing Chen11提出一种新的在结

9、肠内快速飞行的方法， 将结肠分成两半，两半各指定一个照相机，结肠可视表面积达97%。4.CAD的诊断价值作为CTC的辅助手段，计算机辅助检测(computeraided detection，CAD)从原始轴位图像中自动检测并标记病变的位置供读片医生进一步诊断。CAD对结肠疾病诊断的优势主要体现在12：作为辅助读片手段，可提高放射科医生对肿块的检出能力；降低不同读片者间诊断能力的差异。CAD能够降低读片者在检出小息肉方面的感性错误，而造成这些感性错误的原因可能是：阅片时遗漏了被正常组织掩盖的小息肉或形态变化较大的息肉；CTC检查时由于视觉效果的缺失不能对黏膜颜色变化进行判断；大量图像使读片者感到

10、单调，容易漏诊。读片者的诊断能力不仅受其掌握的技能和经验影响，还与精神状态和读片时间的长短有关，即使一位读片者可在多数病例中检出同一类型息肉，但同一读片者在不同的环境中可能会漏检该类息肉。CAD的应用克服了这种读片者间和读片者自身的不一致性，提供了客观一致的结果。研究证明CAD可明显提高读片者诊断的准确度，尤其对于经验不足的医师，可显著提高其诊断能力。芝加哥大学在72例接受CAD检查的患者中，检出14例有直径5 mm的息肉21个，敏感度95，每位患者敏感度为100%。国际健康中心报道CAD检出息肉的敏感度为90，40例患者中检出20例有直径3 mm息肉39个。Gasthuisberg医科大学采

11、用CAD在18例患者中检出9例5 mm以上息肉15个，敏感度80，其中多数病例使用了残便标记方法，说明CAD在检出息肉方面具有较高的敏感度。通常CAD对于直径6 mm息肉检出的敏感度在70100，而CTC数据统计分析显示对于直径10 mm及直径69 mm息肉的敏感度分别是88和84，在检出敏感度方面CAD可与读片者相媲美。5.CAD的系统组成一般CAD检查方案由三部分组成：分割提取结肠组织；检测可疑病变；病变分类。如下图所示： 图1 CAD系统(1) 结肠组织分割结肠组织分割的目的是将结肠壁从CT序列图像中准确提取出来，用于后续的处理及检测，其结果的好坏直接影响CAD系统的性能。由于肠腔内主要

12、是空气，其CT密度分布与软组织有很大区别，较易分开。但由于肠壁皱褶及粪便、液体等残留物的存在，给结肠的有效分割带来很大的困难。结肠组织分割面临的问题13-16：a.由于结肠塌陷，分割的结肠区域不连续，产生的原因有结肠痉挛，结肠膨胀不充分等；b. 残便标记带来的一系列困难；c.复杂的结肠结构和拓扑形态影响分割的准确性和速度。之所以要进行残便标记是因为，和光学结肠镜一样，为了得到可信的结肠病变检测，合适的肠道准备也是必须的。残便会覆盖病变部位(阻碍检测)，或者与息肉类似(引起假阳)。残便可以通过泻药来清理，但是服用泻药清肠也是给病人带来不适感的原因之一，对残便标记可以最大程度的减小使用泻药清理肠道

13、。但是对残便标记给CAD的应用带来几个技术难题17。a.伪增强的影响(PEH)。在非标记残便的CTC中，息肉的CT值500HU。PEH的影响随着量的不同，厚度的不同，对比剂的发散密度的不同呈现极大的不同，即使在同一个结肠两个不同的区域。b.标记物会影响形状和纹理特征的计算。理想的情况下，标记物区域的体素应该是空气的。但是空气的CT值比软组织的还低，对比剂的CT值比软组织高，相对于被空气覆盖的软组织，被标记物覆盖的软组织是负图像区域,CT值的这种变化会改变梯度和局部表面主曲率的方向。c.标记物和PEH给结肠提取带来困难。因为塌陷区域将结肠腔分成几个不连续的部分，有些甚至被分割很远。尽管可视区域和

14、塌陷区域可以再连接在一起，但是一部分小肠会被包括进来。标记物的存在会使结肠的提取进一步复杂化，因为由于PEH使得结肠和小肠的薄壁变得不可见，这会导致结肠和小肠相互连接在一起。在残便标记的CTC中，结肠通常和小肠通过开通的回盲瓣连接在一起，通过在回盲瓣的标记物用来追踪结肠腔，会直达小肠。d.骨结构和对比剂有相似的CT值，由于PEH骨结构和对比剂相连，区分对比剂和骨结构成为一个难题。为了清除残便，最简单的办法就是采用阈值分割的方法清除残便。但是由于部分容积效应的影响(PVE)，采用这种简单的方法会在空气和标记物之间形成一个薄层(ATB)，如图2所示。为了减轻这个影响，Lakare18根据图像的剖面

15、模式不同，来检测到这个薄层；Zail19利用形态学和线性滤波器来减轻这个影响；Chen20利用梯度信息；而以Liang21-24为首的研究团队则是利用统计学信息为PVE建模，假设每个体素都是由空气、标记物、肌肉、软组织组成，采用最大期望法(EM)估计出每种物质的含量；Serlie25-26则是用三种物质过渡模型区分空气、软组织和标记物；Ronbald27则是采用改进的区域生长和模糊连接来越过ATB。为了校正标记物对周围组织的伪增强(PEH)，Janne Nappi17提出一种校正标记物伪增强的方法；Ronbald 28采用一种尺度不变的发散校正方法来分割标记物区域。 图2 空气-标记物边界(A

16、TB) 图3 结肠和小肠的位置关系 由于包括空气的器官除了结肠，还有肺和胃；包含标记物的组织除了结肠，还有小肠。为了提取完整的结肠，必须去除肺和小肠,其位置关系如图3所示。去肺采用的准则29：a.肺上有很多的血管，在横断面上表现为很多的小圆洞；b.肺在解剖结构上是连续的，因而在相邻的层上有交叠，其交叠的程度可以用阈值Tr衡量。去小肠的准则有：a.小肠比结肠的长，比结肠细;b.在冠状面，结肠围绕在小肠的外面;为了提取完整的结肠，还可以通过计算结肠的路径来去肺和小肠，与提取结肠的中心线很类似，只是不要求所有的点都在结肠的中心上。(2)疑似区域检测息肉通常为球形或帽状贴于肠壁，而皱襞呈延长的脊状结构

17、，结肠壁为大的几乎扁平的杯状结构，可根据不同的形状特点区分息肉、皱襞和结肠壁，如图4。CTC-CAD问题的早期研究工作是Vining30开展的，他把息肉定义为结肠壁的异常增厚。随后的研究者利用曲率来检测息肉，Summers31在黏膜表面计算每一点的平均曲率，Yoshida and Nappi 32利用形状指数和曲率来找到最初的候选息肉。Kim 33采用的是海森矩阵的特征值。不是在体数据上计算曲率，Sundaram 34在代表结肠的网格上直接进行几何处理。Van Ravesteijn 35在等式中计算第二主曲率，在网格上显式的或者在图像上隐式的识别息肉。Jerebko 36则是对结肠腔内突起对象

18、分析曲率模式的对称性。其他的研究者演绎出解析形状模型来近似结肠的局部几何特性37，或者评估反投影表面法向量交叠的程度38-39。这些方法的几何假设前提是：息肉呈球状或者椭球状，褶皱呈细长或者圆柱状。但是实际的息肉和褶皱在形状上的不同是很微妙的，而且实际的息肉和褶皱与假设模型在尺寸和形状也有一定的不同。所以除了形状参数，研究者还对息肉的其他特征进行分析，比如有研究者对展开结肠的电子活检图像的纹理模式进行分析40，Greg 29除了分析形状特征，还分析了灰度特征、纹理特征、体特征等。图4 息肉和褶皱的形状指数(3)息肉分类结肠CAD初始的应用时相当简单的机器学习算法分辨出病变模式和非病变模式。采用

19、的分类器有线性判别分析（LDA）41，二次判别分析41，多层感知器（特别流行的人工神经网络(ANN)42以及支持向量机(SVM)43-44等。最近Dundar45 设计optimized cascade classifiers，采用与-或框架最小化目标函数。Suzuki 46扩展了Yoshida 的方法 47 采用大规模的人工神经网络来降低假阳率。Liu 48采用多种学习技术，包括扩散映射和局部线性嵌入进行降维，同时结合支持向量机。Tu 49 设计 probabilistic boosting tree组成Adaboost分类器进行息肉自动检测，而不需要结肠分割。 CAD检测息肉面临的挑战之一

20、就在不降低敏感度的前提下，去假阳。研究表明12约45的假阳性结果是由于皱襞和结肠弯曲部形成的假肿瘤改变所致。形成假肿瘤改变的情况包括乙状结肠边缘锐利的皱襞、自结肠壁向腔内突出的皱襞、两个聚集的皱襞、结肠弯曲部的皱襞边缘以及结肠内未被展开的皱襞。另外，约20假阳性结果由残便造成，这也是读片者误诊的主要原因；约15假阳性结果是由残留在小肠和胃内的物质造成；约10由回盲瓣造成，可根据回盲瓣特征性的位置和特有的外观加以区分；其他假阳性发现还包括直肠内的插管、运动伪影等。大量的假阳会混淆放射科医生解释图片，降低工作效率，是使其对CAD作为一个有用工具失去信心。因此在保持高敏感度的同时，去假阳很重要。目前

21、已有很多去除假阳性的方法，总体可以分为三类50：一类基于特征分类器的方法；一类基于像素/体素机器学习的方法，另一类是基于非机器学习的方法。基于特征分类器的方法，是指在设计分类器的时候就考虑特征如何选，分类器如何设计来降低假阳。计算形状特征，如何形状指数、曲度都与曲率相关，传统的方法采用核方法，会产生一些不期望的高曲率，V.F. van Ravesteijn51采用水平集的方法对其重计算；Hongbin Zhu52采用Knutsson mapping的方法进行估计。在分类器的设计上，设计的分类器有最优cascade分类器29,贝叶斯人工神经网络Bayesian neural network (B

22、NN)17等。最近随着计算能力的显著提高，基于像素/体素的机器学习（PML）出现在医学图像分析中，它是直接利用像素/体素，而不是分割区域的特征，作为输入信息的。因此特征计算或者分割就不是必须的了。由于PML避免了不准确的特征计算和分割，在性能上潜在的要比基于特征的分类器高。其代表方法有大规模人工神经网络A massive-training artificial neural network (MTANN)53 ，将支持向量退化support vector regression (SVR)引入到大规模人工神经网络(MTANN)，又提出了大规模训练支持向量退化a massive-training

23、SVR (MTSVR)54。基于非机器学习的方法有，55将俯卧位和仰卧位相对应降低假阳；56在结肠分割和候选息肉特征分析中采用以特征为指导的分析。还有一类研究者降低假阳某一特殊的类型。57采用3DMTANN区分息肉和直肠插管。直肠插管是引起假阳的一个主要原因。尽管直肠插管是显而易见的假阳，如果CAD不能识别如此明显的假阳，放射科医生会失去对CAD作为一个有用帮手的信心。58采用基于图像分割的方法去除由直肠插管引起的假阳，他们的方法是找到直肠插管内的洞，外推这个轴，然后采用带条件的形态学膨胀方法分割出直肠插管。该方法能够标记出72%的直肠管，降低9.2%的假阳。59采用一种方法降低由于回盲瓣引起

24、的假阳，它们的方法能够减少61%的由于会盲管引起的假阳。60则是利用全局形状模型来检测直肠插管。6.面临的挑战12,61(1) CT扫描参数 目前CAD程序中所应用的CT扫描参数适合读片者读取CTC数据检出息肉，但这种参数的设置对CAD可能并非最佳。对CAD而言，CT扫描参数可被调至最小放射剂量并采用最少的层数进行快速扫描。然而，低剂量曝光和低长轴分辨力可能会增加图像噪声，影响CAD检出水平。目前只有少量关于CT检查参数的设定对CAD检出能力影响的研究。Shi62等采用与临床病例相似的层厚，通过对体模的研究发现层厚影响息肉检出能力：当使用薄层时，检出小于lO mm息肉敏感度明显提高；而对于息肉

25、直径大于10mm的敏感度则无变化。 (2)体位 对比同一患者仰卧位和俯卧位扫描图像非常重要，可区分息肉和残便，提高诊断的准确度。息肉无论仰卧还是俯卧位都停留在结肠的同一位置，而残便是可移动的。为使CAD能够发现这种移动，在仰卧位和俯卧位之间建立位置对应关系非常必要.结肠可大幅度变形，并且当体位变化时一部分结肠会发生移动，所以以结肠中心线为基准，可对仰卧位和俯卧位图像进行对比研究。(3)粪便标记和数字清洁肠道 通过口服钡剂或水溶性碘标记粪便和残液后对其进行减影，可去除大部分被标记的残便和液体，但是因为减少肠道清洁准备将会残留大量粪便，部分可被很好地标记，部分可能不会完全被标记，因此电子清肠仍然是

26、CAD研究的一个重要课题。考虑到服用泻药给病人带来的不适感及潜在的危害，已经有研究者开始研究不服用泻药进行电子清肠15,63。(4)减少假阳 目前CAD系统的高敏感度是以高假阳率为代价的，因此在保持高敏感度的同时，提高特异度是提高CAD性能一个及其重要的方面。另外提高检测小息肉的敏感度，也将引起越来越多研究者的注意。参考文献：1 Tarik A. Chowdhury, Paul F. Whelan, Senior Member, et al. A Fully Automatic CAD-CTC System Based on Curvature Analysis for Standard an

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