第36章甲状腺和抗甲状腺激素

1、济 宁 医 学 院教 案2013 2014学年第1学期所在单位 济宁医学院 教 研 室 药理学教研室 课程名称 药理学 授课对象2011级临床、口腔专升本 授课教师 李军 职 称 讲师 教材名称药理学第7版2013年 11月 2日教案首页章节第三十六章甲状腺激素与抗甲状腺药讲授内容第一节 甲状腺激素第二节 抗甲状腺药物第三节 促甲状腺激素与促甲状腺激素的临床应用学时分配1.5学时教学目的了解甲状腺激素的生物合成及其分泌与调节。掌握甲状腺激素和抗甲状腺药物的作用原理、临床应用、不良反应与用药注意事项。教学重点甲状腺素的合成、分泌与调节、药理作用和临床应用。抗甲状腺药的作用机制、临床应用及主要不良

2、反应。常用药物：丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑、卡比马唑、碘及碘化物、放射性碘及受体阻断药的特点。教学难点抗甲状腺药的作用机制与甲状腺素合成的关系。硫脲类与碘制剂的作用特点，临床应用、不良反应。小剂量碘与大剂量碘对合成甲状腺素的影响。教学方法演示法·讲授法·比较法·提问法·多媒体辅助教学法教具准备计算机多媒体设备、自制课件、Powerpoint软件教学参考资料药理学杨宝峰 人民卫生出版社药理学杨世杰 人民卫生出版社医用药理学杨藻宸 人民卫生出版社生理学姚泰 人民卫生出版社教学后记教学过程教师活动教学内容学生活动备注【复习】【导入新课】【插入图片】【幻灯片放映】【讲

3、述】【幻灯片放映】【引入图片】【幻灯片放映】【引入图片】【幻灯片放映】【讲述】【幻灯片放映】【讲述】【幻灯片放映】【讲述】【幻灯片放映】【讲述】【讲述】【幻灯片放映】【讲述】【幻灯片放映】【讲述】【设问】【讲述】【幻灯片放映】【幻灯片放映】【设问】简单回顾上节课讲述的糖皮质激素的作用、用途、主要不良反应及用法和疗程。第三十六章甲状腺激素和抗甲状腺药甲状腺激素（thyroid hormones）是由甲状腺滤泡上皮细胞所分泌的，维持机体正常代谢和生长发育所必需的激素。甲状腺功能低下或亢进，均会引起各种临床症状，需应用甲状腺激素或抗甲状腺药治疗。v 甲状腺功能低下呆小症、粘液性水肿v 甲状腺功能过强

4、甲亢第一节甲状腺激素Thyroid hormones包括甲状腺素（thyroxine, T4）和三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine, T3），由甲状腺合成和分泌。【构效关系】【甲状腺激素的合成、贮存、分泌及调节】1. 碘的摄取甲状腺具有高度摄碘和浓集碘的能力，腺泡细胞靠碘泵主动摄取血液中的碘化物。正常成人每日需碘量约为100g150g，儿童50g，婴儿20g40g，孕妇需要量相应增加。正常人每日摄入的碘约一半由甲状腺摄取，甲状腺中碘化物浓度为血浆中浓度的2050倍，甲亢时可达250倍。食物含碘量高时，甲状腺摄碘能力下降，缺碘时摄碘能力增高。摄碘率是衡量甲状腺功能的指标之一。2.

5、 合成摄入的碘化物在腺泡上皮细胞经过氧化物酶作用被氧化成较高氧化状态的活性碘（I0或I+），活性碘与甲状腺球蛋白（thyroglobulin，TG）上的酪氨酸残基结合，生成一碘酪氨酸（monoiodotyrosine，MIT）和二碘酪氨酸（diiodotyrosine，DIT）。在过氧化物酶作用下，两个DIT缩合而生成T4，一个DIT和一个MIT缩合则生成T3。合成的T4、T3贮存于滤泡腔的胶质中，T4和T3的比例取决于碘的供应情况，正常时T4较多，缺碘时则T3所占比例增大。3. 释放在蛋白水解酶作用下，TG分解并释出T4、T3进入血液。正常人每日分泌T4与T3量分别为70g90g和15g30

6、g，外周组织中部分T4脱碘转化成T3，正常情况下血浆T4、T3浓度分别为4.5g11g/100ml和60g180g/100ml。20%的T3直接由甲状腺分泌，其余80%由外周T4转化而成。4. 调节垂体分泌的促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）促进thyroid hormones合成和分泌的全过程，而TSH的分泌又受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH）的调节。应激状态、环境温度改变和某些疾病都通过TRH影响甲状腺功能。另一方面，血中T4和T3浓度对TSH和TRH的释放均有负反馈调节作用。

7、【药理作用】1维持正常生长发育 Thyroid hormones为人体正常生长发育所必需，能促进蛋白质合成及骨骼、中枢神经系统的生长发育，thyroid hormones分泌不足或过量都可引发疾病。如因缺碘、母体应用抗甲状腺药物等所致甲状腺功能不足时，可使胎儿或婴幼儿神经细胞轴突和树突形成发生障碍，神经髓鞘形成延缓，引起呆小病（克汀病 cretinism），表现为身体矮小，肢体粗短，智力低下；成人甲状腺功能低下者，可引起水钠潴留，细胞间液增加，大量粘蛋白沉积于皮下组织，产生粘液性水肿，表现为中枢神经兴奋性降低，记忆力减退等。近年来还发现T4、T3与早产儿的多种疾病有关，如T4、T3可加速胎儿肺

8、发育，新生儿呼吸窘迫综合征常与T4、T3不足有关。2促进代谢 Thyroid hormones能维持蛋白质、糖、脂肪正常代谢，促进物质氧化，使耗氧量增加，基础代谢率升高，产热量增多。甲亢时，常有怕热多汗、疲乏无力、消瘦等症状。甲状腺功能低下时，基础代谢率降低，产热减少，病人畏寒怕冷。3提高机体交感肾上腺系统的感受性 T4、T3能提高机体对儿茶酚胺类的反应性，因而在甲亢时出现神经过敏、多言好动、紧张忧虑、焦躁易怒、失眠不安等症状，严重者可发生甲亢性心脏病，表现为心律失常、心脏增大或心力衰竭、血压升高等。【作用机制】Thyroid hormones的作用是通过激活其核特异性T3受体所介导。该受体是

9、c-erb原癌基因的同源受体之一，分为和两种类型。广泛分布于激素效应器官如垂体、肝、肾、心脏、骨骼肌、肺和肠等，在不同组织中两型受体比例不同，作用也不一致。T4、T3通过扩散或主动转运进入细胞，T4经脱碘转化成T3后进入细胞核与特异性T3受体结合，调节基因转录，影响蛋白质合成而发挥效应。许多因素可影响T3受体数目，如饥饿、营养不良、糖尿病、尿毒症等均可使其数目减少。T4与T3受体的亲和力仅为T3的1/10，且与受体结合后并不影响基因表达。因此，T4可能为前体激素（prohormone）。【体内过程】口服易吸收，与血浆蛋白的结合率高达99%以上，但T3与蛋白的亲和力低于T4，T3游离量是T4的1

10、0倍。故T3作用快、强、短；T4作用慢、弱、久。每天用药一次。T3的活性是T4的5倍，是甲状腺激素是活性型。主要经肝脏代谢，肾脏排泄。【临床应用】主要用于甲状腺功能减退症的替代治疗。1.呆小病预防为主：孕妇应摄入足够量的碘化物，避免使用抑制胎儿甲状腺功能的药物。早诊断：新生儿普查，检查血TH水平；早治疗：甲状腺片口服，小量开始，逐渐至足量，好转后给予维持量。有效者需终身治疗。2.粘液性水肿（1）小剂量开始，逐渐增加至足量。（2）粘液性水肿昏迷者，应静脉注射大剂量T3，病人清醒后改用口服。（3）垂体功能低下者先用糖皮质激素，再用甲状腺激素。3.单纯性甲状腺肿缺碘者应补碘。无明显病因者，常用适量甲

11、状腺激素，早期应用可使腺体缩小，疗效明显。4.T3抑制试验对摄碘率高的病人作鉴别诊断用。病人口服T360g 100g共6d，重复作131I摄碘试验。单纯性甲状腺肿患者，其摄碘抑制率应超过服T3前的50%以上，而甲亢患者其抑制率低于50%。【不良反应】长期应用引起甲亢，诱发老年人和心脏病患者的心绞痛和心肌梗死。第二节抗甲状腺药用于治疗甲亢，能暂时或长期控制其症状的药物统称为抗甲状腺药（antithyroid drugs）。目前常用的有硫脲类、碘和碘化物、放射性碘和受体阻断药等4类。一、硫脲类硫脲类（thioureas）是常用的抗甲状腺药，可分为两类：硫氧嘧啶类：包括甲硫氧嘧啶（MTU）、丙硫氧嘧

12、啶（PTU）；咪唑类（imidazoles），包括甲巯咪唑（thiamazole,他巴唑tapazole）、卡比马唑（carbimazole）。【药理作用】1.抗甲状腺作用(1)作为过氧化物酶的底物被氧化，从而抑制过氧化物酶，阻止酪氨酸的碘化及耦联。(2)对已形成的甲状腺激素无影响.(3)用药后期，由于甲状腺激素减少，使TSH分泌增加，而致腺体增大充血，重者出现压迫症状。2.丙基硫氧嘧啶还可抑制T4脱碘转化为T3。迅速控制血清中生物活性较高的T3水平，故可作为甲状腺危象和重症甲亢的首选药物。3.免疫抑制作用 Thioureas有轻度的免疫抑制作用，能轻度抑制免疫球蛋白的合成，使血液循环中甲状腺

13、刺激性免疫球蛋白（thyroid stimulating immunoglobulin，TSI）下降。故对自身免疫性甲亢除能控制高代谢症状外，还具有一定的病因治疗作用。【体内过程】1.口服吸收迅速，体内分布广，主要在肝脏内代谢。2.甲巯咪唑在甲状腺组织中的药物浓度可维持16-24小时，其疗效与甲状腺内药物浓度有关。3.卡比马唑甲巯咪唑方有活性【临床应用】1.甲亢的内科治疗（1）适用于轻度、不适于手术和放射性碘治疗的甲亢患者，如儿童、青少年及术后复发而不适于放射性碘治疗者，也可作为放射性碘治疗的辅助疗法。（2）开始治疗时应给大剂量，对thyroid hormones的合成产生最大的抑制作用，13

14、个月后，症状明显减轻，当基础代谢率接近正常时，药量即可递减，直至维持量，疗程12年。如遇有感染或其他应激时可临时酌加剂量。内科治疗可使40%70%患者获得痊愈。停药后复发率较高，约为60%70%。为了降低复发率，可用T3抑制试验监测疗效，若摄碘率能被T3明显抑制，则表示垂体和甲状腺功能已恢复，可停用药物。2.甲亢手术术前准备（1）对需作甲状腺次全切除手术的病人，手术前服用thioureas，如可用propylthiouraci或methylthiouracil 300mg/d600mg/d，连续服用至甲状腺功能恢复正常，以减少麻醉和手术后的并发症及术后甲状腺危象的产生。（2）但因用药后TSH分

15、泌增多，使甲状腺体增生和血管增生。因此，需在手术前两周加服大剂量碘剂使甲状腺缩小、变硬，减少充血，便于手术进行。3.甲状腺危象的辅助治疗甲亢患者由于精神刺激、感染、手术、外伤等诱因，使thyroid hormones突然大量释放入血，导致病情恶化，患者出现高热、心力衰竭、肺水肿、电解质紊乱等而危及生命，称甲状腺危象。应使用大剂量碘剂阻止甲状腺激素的释放和对症治疗，其次用大剂量propylthiouracil作辅助治疗，剂量为800 mg/d1000 mg/d，不超过一周，好转后改用维持量。若与受体阻断药合用则疗效更好。甲状腺危象与肾上腺危象的不同？【不良反应】发生率为3%-12%，以methy

16、lthiouracil发生率较高。1一般反应多为胃肠道反应，表现为厌食、呕吐、腹痛、腹泻等；还有头痛、关节痛和眩晕等。2过敏反应皮疹、发热、荨麻疹等轻度过敏反应较常见，停药后可自行消退；少数可发生剥脱性皮炎等严重过敏反应，需用glucocorticoids处理。3粒细胞缺乏症为最严重反应，发生率为0.3%0.6%，老年人较易发生。多在用药后23个月发生，应定期检查血象，白细胞低于4000/mm3应密切随访，低于3000/mm3应立即停药。4甲状腺肿和甲状腺功能减退为用药剂量过大所致，发生率有增高趋势。一般多不严重，及时停药后可自愈，必要时可考虑替代疗法。甲状腺癌、结节性甲状腺肿等病人禁用。二、

17、碘和碘化物碘（iodine）是人体内必需的微量元素之一，正常人每日需碘100g 150g。目前常用复方碘口服液（liguor iodine Co），又称卢戈液（Lugols solution），含碘5%、碘化钾10%，也可单用碘化钾或碘化钠。【药理作用】 Iodine和iodide是治疗甲状腺疾病的最古老的药物。口服碘剂后，因剂量不同产生两种不同的作用。1.小剂量碘剂促进thyroid hormones合成 Iodine是thyroid hormones合成的原料，甲状腺具有浓集iodine的能力，甲状腺内含iodine量约为人体总iodine量的80%。当iodine摄入量不足时，thyro

18、id hormones合成减少，反馈性地使TSH分泌增多，刺激甲状腺组织增生性肥大，称为单纯性甲状腺肿（地方性甲状腺肿）。2.大剂量碘剂产生抗甲状腺作用每日用量超过6mg，则发挥抗甲状腺作用。大剂量的iodine能抑制thyroid hormones的释放，通过抑制TG水解酶，使thyroid hormones不能和TG解离；其次，可通过抑制过氧化物酶，影响酪氨酸碘化和碘化酪氨酸的缩合，使T4、T3合成减少；此外，大剂量的碘剂能抑制垂体分泌TSH，使甲状腺缩小。大剂量iodine的抗甲状腺作用快而强，用药后12 d起效，1015 d达最大效应。此时若继续用药，反使iodine的摄取受抑制，胞内

19、碘离子浓度下降，而失去抗甲状腺效应，甲亢的症状又可复发。因此，碘剂不能单独用于甲亢的内科治疗。【临床应用】1.单纯性甲状腺肿预防：碘盐治疗：患者早期用碘化钾（每日10mg）或复方碘溶液（每日0.1-0.5ml)疗效好，晚期疗效差。2.甲亢手术前准备在thioureas药物控制症状的基础上，于术前二周加用liguor iodine Co，以纠正hioureas引起的腺体增生、充血，有利于手术进行并减少出血。3.甲状腺危象大剂量的碘剂可阻止甲状腺激素的释放，可用碘化钾0.5g加于10%葡萄糖溶液中静脉滴注，每8h一次，也可用liguor iodine Co，一般24h即可充分发挥作用，并在两周内逐

20、渐停服。需同时配合服用thioureas药物。甲状腺危象如何进行治疗？【不良反应】1过敏反应给药后立即或几小时内发生，表现为皮疹、药热、皮炎、血管神经性水肿，严重者可因上呼吸道黏膜水肿及喉头水肿而窒息。停药后即可消退，必要时给予抗过敏治疗。2慢性iodine中毒长期应用可出现咽喉烧灼感、流涎、鼻炎和结膜刺激症状等，停药后可消退。3诱发甲状腺功能紊乱久用可诱发甲亢。Iodine能进入乳汁并能通过胎盘，引起新生儿甲状腺肿，严重者可压迫气管而致命，故孕妇与哺乳妇女慎用。三、放射性碘【药理作用】 131I被甲状腺摄取，并可产生射线和射线。射线约占99%，射程仅0.5mm2mm，其辐射作用局限于甲状腺内，使腺泡上皮破坏、萎缩、减少激素的分泌。射线占1%，可在体外测得，用作甲状腺功能测定。【临床应用】1甲亢治疗 由于放射性物质对人体具有广泛影响，故应严格限制其适应证。适用于不宜手术、手术后复发或其他药物无效者及过敏者。131I的剂量对疗效和远期并发症有决定性影响，通常按估计的甲状腺重量和最高摄碘率计算，但个体差异较大。131I作用缓慢，一般于用药后一个月开始见效，经34个月可达大疗效。见效前需加用其他抗甲状腺药控制症状。2.甲状腺摄碘功能测定 小剂量131I可用于测定甲状腺摄碘功能。【不良反应】 剂量过大