制剂、包材和辅料关联审评培训 20150710

1、制剂、辅料与包材关联审评简介制剂、辅料与包材关联审评简介2015.7.101药药用原用原辅辅料料备备案管理案管理规规定（征求意定（征求意见见稿）稿） 为进一步加强药用原辅材料的管理，CFDA2010年9月16日发布药用原辅材料备案管理规定药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）。 2011年11月30日发布关于再次征求关于再次征求药用原辅材料备案管药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）理规定（征求意见稿）意见的通知。意见的通知。 但至今为止并无正式稿件发出，预计2015年讲出台实际性举措，不再单独对包材和辅料进行注册审批，而是在药品不再单独对包材和辅料进行注册审批，而是在药品制剂申报的同时进行关

2、联审评，即欧美国家的制剂申报的同时进行关联审评，即欧美国家的DMFDMF制度制度。 进行关联审评和药用原辅材料登记备案即DMF管理制度，是基于将制剂看成由原料、辅料和包材组成的统一整体考虑，意味着加强了制剂生产企业对辅料的检验以及对供应加强了制剂生产企业对辅料的检验以及对供应商审计的责任商审计的责任，提高了审评效率。2第一章第一章 总则总则 第二条在中华人民共和国境内用于药品制剂注册和已批准上市药品制剂注册和已批准上市药品制剂的原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材药品制剂的原料药、中药提取物、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器的原辅材料料和容器的原辅材料进行备案，适用于本规定

3、。第三条药用原辅材料备案，是指用于药品制剂注册用于药品制剂注册和已批准上市药品制剂的原辅材料的生产厂商的原辅材料的生产厂商，通过药品监督管理部门建立的药用原辅材料备案信息平台，按照要求提交原辅材料相关信息按照要求提交原辅材料相关信息的过程。第四条原料药、直接接触药品的包装材料和容器，按照原料药、直接接触药品的包装材料和容器，按照药品药品注册管理办法注册管理办法、直接接触药品的包装材料和容器管理办法直接接触药品的包装材料和容器管理办法实行实行注册管理，同时实行备案管理。注册管理，同时实行备案管理。注射用辅料和新型辅料注射用辅料和新型辅料也按此管理。也按此管理。第五条国家食品药品监督管理局负责建立

4、统一的药用原辅材料备案信息平台，信息平台实行国家局和省级局分级管理。国家食品药品监督管理局药品审评中心负责药用原辅材料备案信息平台的维护。3第二章基本要求第二章基本要求第六条境内生产的药用原辅材料的备案信息应当由合法的生产企业提交。境外生产的药用原辅材料的备案信息应当由境外合法厂商驻中国境内办事机构或者由其委托的中国境内代理机构提交。第七条药用原辅材料厂商应当如实提交备案信息，对所提交信息的真实性负责。备案信息可作为药品制剂企业审计和药品监督管理部门监督检查的依据。第八条药用原辅材料厂商应当接受使用该原辅材料的药品制剂药用原辅材料厂商应当接受使用该原辅材料的药品制剂厂商的审计和药品监督管理部门

5、的监督检查厂商的审计和药品监督管理部门的监督检查。第九条药品制剂厂商应当与制剂所使用的原辅材料厂商签订合同，明确各自的责任，并对所使用的药用原辅材料负有审计责任。第十条药品监督管理部门对通过药用原辅材料平台提交的备案信息，不单独进行审核不单独进行审核。第十一条药品监督管理部门的工作人员应当对申请人提交的药用原辅材料备案信息负有保密的义务。4第三章第三章备备案信息的提交和案信息的提交和变变更更第十二条用于药品制剂注册和已批准上市药品制剂的药用原辅材料的厂商，应当通过药用原辅材料备案信息平台提交原辅材料的信息。用于已批准上市药品制剂的原辅材料，可以在规定的时间内进行备案，备案时应提供使用该原辅材料

6、的制剂情况。首次用于药品制剂的原辅材料，可首次用于药品制剂的原辅材料，可以在与其相链接的制剂注册申请提交后以在与其相链接的制剂注册申请提交后20日内进行备案日内进行备案。第十三条原辅材料厂商提交的原辅材料备案信息应当包括生产过程生产过程中使用的起始物料、中间产物、生产工艺、质量指标、检验方法等中使用的起始物料、中间产物、生产工艺、质量指标、检验方法等内容。第十四条药用原辅材料备案完成后，备案信息平台自动赋予备案号第十五条药用原辅材料厂商应当对起始物料、中间产物和生产过程等进行质量控制，对外购的起始物料和中间产物，应当对供应商资质和生对外购的起始物料和中间产物，应当对供应商资质和生产质量保证体系

7、等进行审计，形成审计报告并作为备案信息一并提交产质量保证体系等进行审计，形成审计报告并作为备案信息一并提交。第十六条药用原辅材料生产发生变更时，原辅材料厂商应当进行相应的研究，评估其变更对该原辅材料质量的影响，及时变更备案信息，包括变更研究资料和评估报告，同时通知使用该原辅材料的药品制剂厂商。第十七条当药用原辅材料备案信息发生变更时，备案信息将作相应的变更，同时备案号加注变更的标记。第十八条药品制剂厂商应当及时了解制剂所使用的原辅材料的变更情况，对原辅材料变更带来的影响进行研究和评估，并根据相关规定进行制剂的变更申报。同时应当对变更后的原辅材料进行审计。5第四章第四章备备案信息的使用案信息的使

8、用第十九条药品制剂申请人申报注册时，在按照相关规定提交申报资药品制剂申请人申报注册时，在按照相关规定提交申报资料的同时，应当提交所使用原辅材料的备案情况及备案号。料的同时，应当提交所使用原辅材料的备案情况及备案号。对于原辅对于原辅材料未进行备案的，该制剂申请不予受理材料未进行备案的，该制剂申请不予受理。第二十条省、自治区、直辖市药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局行政受理服务中心，在送交制剂注册申报资料至国家食品药品监督管理局药品审评中心的同时，将所使用原辅材料备案信息链接发送至药品审评中心。第二十一条国家食品药品监督管理局药品审评中心审评药品制剂注册申请时，应将药品制剂使用原辅材料的备案

9、信息作为制剂申报将药品制剂使用原辅材料的备案信息作为制剂申报资料的一部分用于审评资料的一部分用于审评。第二十二条药品制剂研究机构和生产企业应当对选用的药用原药品制剂研究机构和生产企业应当对选用的药用原辅材料进行充分的研究和验证，同时还应对原辅材料供应商资质和生辅材料进行充分的研究和验证，同时还应对原辅材料供应商资质和生产质量保证体系审计，形成产质量保证体系审计，形成供应商审计报告供应商审计报告。必要时，可直接对原料药的起始物料和中间产物等进行审计。第二十三条药品监督管理部门对已批准上市的药品制剂进行监督检查时，应当根据备案信息对生产所使用的原辅材料进行溯源检查6 第五章第五章备备案信息的管理案

10、信息的管理 第二十四条药用原辅材料备案信息由公开信息和非公开信息公开信息和非公开信息和备案号组成和备案号组成。公开信息可供公众查询。第二十五条生产药品制剂所使用的原辅材料应当与原辅材料备案信息始终保持一致。第二十六条药品制剂企业在审计药用原辅材料中发现实际情况和备案内容不符，应当主动停止使用该原辅材料进行制剂注册申请和生产使用。第二十七条药品监督管理部门在监督检查中发现药用原辅材料药品监督管理部门在监督检查中发现药用原辅材料备案信息弄虚作假的，将撤销该备案信息和备案号，五年内不再接受备案信息弄虚作假的，将撤销该备案信息和备案号，五年内不再接受该企业原辅材料的备案。该企业原辅材料的备案。第二十八

11、条药品制剂注册申请和药品制剂生产不得使用已撤销备案的原辅材料。第二十九条药用原辅材料备案信息无任何制剂链接使用的，其药用原辅材料备案信息无任何制剂链接使用的，其备案信息予以注销。备案信息予以注销。7DMF: Drug Master File, 译为译为“药品主文件药品主文件”。它是由供应商提交给FDA（美国食品药品监督管理局）的一份保密文件，包括药品生产、加工、包装和储存过程中的使用的设备，工艺和材料的详细信息。当制剂生产商使用的原料成分不是自己生产的，就需要其供应商提供有关原料成分的所要求的各种信息供FDA评审使用。但原料成分供应生产商一般不愿意将自己产品的有关信息透露给非官方的第三方。为了

12、解决这一问题，FDA建立了DMF程序，允许在原料成分的供应商不愿意将自己产品的有关信息透露给允许在原料成分的供应商不愿意将自己产品的有关信息透露给非官方的第三方时，制剂生产商注册需要的有关信息，可由原料成分的供应非官方的第三方时，制剂生产商注册需要的有关信息，可由原料成分的供应商自己以商自己以DMFDMF文件的形式直接提交给文件的形式直接提交给FDAFDA，以支持药品申请的审评，以支持药品申请的审评。DMF简简介介8在在FDA发布的发布的DMF指南指南中，中，DMF分为以下五个类型：分为以下五个类型： I I型，生产地点、厂房设施、操作步骤和人员；（型，生产地点、厂房设施、操作步骤和人员；（2

13、0002000年年7 7月月1212日已取消）日已取消）IIII型，原料药、原料药中间体、生产前述物质使用的原材料，或药品；型，原料药、原料药中间体、生产前述物质使用的原材料，或药品；IIIIII型，包装物料；型，包装物料；IVIV型，赋形剂、着色剂、香料、香精，或生产这些物质的原材料；型，赋形剂、着色剂、香料、香精，或生产这些物质的原材料；V V型，型，FDAFDA接受的其它信息接受的其它信息 （原料药生产企业向（原料药生产企业向FDAFDA申报的申报的DMFDMF文件属于文件属于IIII型。）型。）分分类类9其它：其它： 欧欧 盟：盟： 仅有一种仅有一种DMF，即，即 EDMF 加拿大：加

14、拿大： 有四种类型的有四种类型的DMF 第一类：药品物质第一类：药品物质 第二类：包装材料第二类：包装材料 第三类：赋形剂第三类：赋形剂 第四类：剂型第四类：剂型 分分类类10在在美国美国，整个，整个DMF文件均被视为机密保存文件均被视为机密保存. 该产品的部分该产品的部分DMF摘要资料摘要资料也许会提供给客户，此部分的也许会提供给客户，此部分的DMF资料称为资料称为“技术资料档技术资料档”.在在欧盟欧盟的的EDMF及及加拿大加拿大的的DMF分为分为公开公开及及保密管制保密管制两个部分两个部分.公开部分（或非机密及申请者部分）（公开部分（或非机密及申请者部分）（Applicants Part）

15、包含产品之包含产品之非机密资料：如产品规格，测试方法，性质，稳定性等，当非机密资料：如产品规格，测试方法，性质，稳定性等，当DMF之产品之产品被使用时，所有的使用者均会收到该产品被使用时，所有的使用者均会收到该产品DMF发档的公开部份资料，让发档的公开部份资料，让使用者对此产品能有相当的知识与了解使用者对此产品能有相当的知识与了解.不公开部份（管制或机密部份）（不公开部份（管制或机密部份）（Restricted Part）包括所有的机密资包括所有的机密资料，如合成路径的详细资料，本部份仅提供给官方权责单位料，如合成路径的详细资料，本部份仅提供给官方权责单位.各各类类DMF的差的差别别11DMF

16、注注册册流程流程12A = ActiveI = InactiveN = Not an assigned numberP = DMF Pending Filing ReviewDMF Inactive 的原因的原因（1）Closed by FDA 法规要求，法规要求，DMF持有者每年要递交年度报告更新其注册的持有者每年要递交年度报告更新其注册的DMF。如果。如果DMF文件文件 在三年内没有进行任何修订或递交年度报告，在三年内没有进行任何修订或递交年度报告，FDA将启动关闭程序。将启动关闭程序。（2） Closed by the holder如果持有者有意要关闭如果持有者有意要关闭DMF文件，应向

17、文件，应向DMF Staff递交一份申请说明关闭的原因，递交一份申请说明关闭的原因，同时申请中应包含同时申请中应包含 一份声明表明持有者已履行其应尽的责任。一份声明表明持有者已履行其应尽的责任。（3）overdue for updateFDA发出发出ONL（Overdue Notification Letter, 过期通知）后过期通知）后90天，在天，在DMF Holder回复激活文件之前，回复激活文件之前，DMF文件也处于文件也处于inactive的状态。的状态。DMF的的状态状态13DMF文件文件内内容容DMF文件的书写均采用文件的书写均采用CTD（Common Technical Doc

18、ument）格式。格式。背景：背景：2001年年8月，月，ICH（International conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use） “人用药品注册技术要求国际协调会人用药品注册技术要求国际协调会”发行文件发行文件 M4Q Common Technical Document （通用技术文件）（通用技术文件），其目的是为组织递交给药政管理部门的申，其目的是为组织递交给药政管理部门的申请文件提供了一个通用技术文件格式。该格式已被美

19、国、日本、欧洲联盟三方请文件提供了一个通用技术文件格式。该格式已被美国、日本、欧洲联盟三方的政府药品管理部门和制药行业接受。的政府药品管理部门和制药行业接受。14DMF文件文件内内容容15DMF文件文件内内容容CTD的主要内容的主要内容 模块模块1：行政描述信息（不属于：行政描述信息（不属于CTD） 模块模块2：通用技术文件总结（专家报告）：通用技术文件总结（专家报告） 模块模块3：质量：质量 模块模块4：非临床研究报告：非临床研究报告 模块模块5：临床研究报告：临床研究报告16DMF文件文件内内容容1.REGIONAL ADMINISTRATIVE INFORMATION （区域行政信息）（

20、区域行政信息） 主要包括：主要包括：DMF持有者，总部，制造地委托检测单位（如有），持有者，总部，制造地委托检测单位（如有）， 代理情况代理情况2. COMMON TECHNICAL DOCUMENT SUMMARIES 通用技术文件总结通用技术文件总结 （专家报告）（专家报告） 应该由有资格的人员，对应该由有资格的人员，对DMF文件所涉及到的药品的主要概况，包文件所涉及到的药品的主要概况，包 括工艺、物料、包装、稳定性、杂质等内容的概述。括工艺、物料、包装、稳定性、杂质等内容的概述。 欧洲要求由欧盟承认其资格的专家撰写。欧洲要求由欧盟承认其资格的专家撰写。17DMF文件文件内内容容3. QU

21、ALITY18DMF文件文件内内容容3.2.S.1 General Information 基本信息基本信息3.2.S.1.1 Nomenclature 命名命名 主要包括：主要包括：CAS号，化学名等号，化学名等 19DMF文件文件内内容容3.2.S.1 General Information 基本信息基本信息3.2.S.1.2 Structure 结构（主要包括：分子式，分子量等）结构（主要包括：分子式，分子量等）3.2.S.1.3 General properties 基本理化性质基本理化性质主要包括：外观，溶解性，主要包括：外观，溶解性，pH，熔点，沸点，比旋度，异构体，结晶性等，熔点

22、，沸点，比旋度，异构体，结晶性等 20DMF文件文件内内容容3.2.S.2Manufacture生产生产3.2.S.2.1Manufacturer Information 生产商信息生产商信息 主要包括：名称，地址，地理位置等主要包括：名称，地址，地理位置等 21DMF文件文件内内容容3.2.S.2.2Description of Manufacturing Process and Process Controls 生产工艺和工艺控制描述生产工艺和工艺控制描述 主要包括：主要包括： 工艺介绍：生产历史，生产规模，批量，混批批量，工艺介绍：生产历史，生产规模，批量，混批批量， 收率，规格，级别收

23、率，规格，级别 反应方程式反应方程式 工艺流程图工艺流程图 工艺中使用的溶剂工艺中使用的溶剂 详细工艺描述详细工艺描述 22DMF文件文件内内容容3.2.S.2.3Control of Materials物料控制物料控制 主要包括：主要包括： 原料名称原料名称 原料级别原料级别 原料供应商原料供应商 原料规格标准原料规格标准 原料检测方法原料检测方法 关键原料清单关键原料清单 关键原料供应商报告单关键原料供应商报告单 原料复测期清单原料复测期清单3.2.S.2.4Controls of Critical Steps and Intermediates 关键工序，中间体控制关键工序，中间体控制

24、主要包括：主要包括： 中间体规格标准中间体规格标准 中间体检测方法中间体检测方法 中间控制规格标准中间控制规格标准 中间控制检测方法中间控制检测方法23DMF文件文件内内容容3.2.S.2.5Process Validation and/or Evaluation 工艺验证工艺验证 不必附在不必附在DMF中，在中，在FDA现场审计时要准备好。现场审计时要准备好。 3.2.S.2.6Manufacturing Process Development 工艺研发报告工艺研发报告 要求：包括从小试，中试到大生产的所有试验记录，要求：包括从小试，中试到大生产的所有试验记录， 工艺沿革历史，关键工艺工艺沿

25、革历史，关键工艺 参数的确定，质量参数的确定，质量 规格和方法的确立等内容。规格和方法的确立等内容。24DMF文件文件内内容容3.2.S.3Characterization结构确认的信息结构确认的信息3.2.S.3.1Elucidation of Structure and Other Characteristics （结构和其它性质的说明）（结构和其它性质的说明）主要包括：主要包括：目的，介绍目的，介绍产品代号，工艺规程号产品代号，工艺规程号基本结构，理化性质基本结构，理化性质样品，标准品号，来源样品，标准品号，来源结构确认数据结构确认数据（ IR，UV，MS，NMR等）等）仪器，检测条件仪

26、器，检测条件 结论结论 25DMF文件文件内内容容3.2.S.3.2Impurities杂质杂质主要包括：主要包括：杂质研究工作杂质研究工作 开发杂质研究检测方法开发杂质研究检测方法 与发明商的制剂对比与发明商的制剂对比 与与USP或其他官方承认的标准品对比或其他官方承认的标准品对比 降解研究降解研究 杂质追踪杂质追踪 杂质的分离，鉴别，合成杂质的分离，鉴别，合成 杂质研究总结报告杂质研究总结报告 产品，工艺，检测方法号产品，工艺，检测方法号 目的，介绍目的，介绍 参考文献参考文献 检测方法检测方法 工艺杂质工艺杂质 降解研究结果降解研究结果 稳定性试验杂质检测结果稳定性试验杂质检测结果 26

27、DMF文件文件内内容容3.2.S.4 Control of the Substance 成品控制成品控制3.2.S.4.1 Specification标准标准3.2.S.4.2 Analytical Procedures分析方法分析方法主要包括：主要包括： 产品代码，级别产品代码，级别 分子式，分子量，化学名等基本性质分子式，分子量，化学名等基本性质 仪器，色谱条件，系统适用性，进样顺序、数量，计算，图谱仪器，色谱条件，系统适用性，进样顺序、数量，计算，图谱 溶液配制溶液配制 储存期，储存条件等储存期，储存条件等27DMF文件文件内内容容3.2.S.4.3Validation of Analy

28、tical Procedures分析方法验证分析方法验证 主要包括：主要包括： 检测分析方法验证检测分析方法验证SOP 分析方法验证方案分析方法验证方案 分析方法验证报告分析方法验证报告28DMF文件文件内内容容3.2.S.4.4Batch Analysis 批分析批分析 分析至少三个批号的成品检测结果分析至少三个批号的成品检测结果 3.2.S.4.5Justification of Specification成品规格标准设定说明成品规格标准设定说明主要阐述设定成品质量标准及检测方法的法规依据或可以被官方接受的其他依据。主要阐述设定成品质量标准及检测方法的法规依据或可以被官方接受的其他依据。杂

29、质及溶剂残留等项目的标准设定应有验证报告及数据的支持。杂质及溶剂残留等项目的标准设定应有验证报告及数据的支持。 29DMF文件文件内内容容3.2.S.5 Reference Standards or Materials 标准品或物质标准品或物质 主要包括：主要包括：代码，工艺，检测方法代码，工艺，检测方法目的，介绍目的，介绍参考文献参考文献内控标准品的来源，批号，制备过程内控标准品的来源，批号，制备过程结构确认结构确认含量确认方法，结果含量确认方法，结果结论（含量，使用及储存要求）结论（含量，使用及储存要求）附件（批记录，报告单，图谱，标签）附件（批记录，报告单，图谱，标签） 30DMF文件文

30、件内内容容3.2.S.6 Container Closure System 包装系统包装系统主要包括：主要包括：Description of packaging material 包装材料描述包装材料描述 Specification of packing material 包装材料规格标准包装材料规格标准 Suitability of packaging material 包装材料适应性包装材料适应性 Product labels 产品标签产品标签31DMF文件文件内内容容3.2.S.7Stability Tests 稳定性试验稳定性试验3.2.S.7.1 Stability Summary

31、and Conclusions 稳定性试验概述和结论稳定性试验概述和结论3.2.S.7.2 Post-Approval Stability Protocol and Stability Commitment 批准后的稳定性试验方案和稳定性承诺批准后的稳定性试验方案和稳定性承诺3.2.S.7.3 Stability Data 稳定性数据稳定性数据32QbD（quality by design）简简介介 Definition “A systematic approach to development that begins with predefined objectives and emphas

32、izes product and process understanding and process control, based on sound science and quality risk management.” “在充分的科学依据和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法。” 美国美国FDAFDA为面向为面向2121世纪之医药世纪之医药cGMPscGMPs，于，于20042004年首次提出年首次提出QbDQbDICHICH于于20052005年出版的年出版的Q8, Q9, 2008Q8, Q9, 2008年出版的年出版的 Q10

33、Q10中也有相关条中也有相关条款款美国美国FDA FDA 希望到希望到20132013年年1 1月，所有月，所有ANDAANDA生产企业都能采用生产企业都能采用QbDQbD333435QTPP36 临床预期用途 给药途径、剂型（释药系统）、容器密封系统 药品质量属性 外观、标识、强度、含量、均匀度、纯度/杂质、稳定性以及其它 活性成分的释放和特性对药代动力学的影响（安全性和有效性） 溶解和扩散特性 药学等效和生物等效 参考上市药品的分析（批准基础概要） 临床使用、药动学、药物释放、物理化学特征 产品标签/管理CQA 药品关键质量属性，是指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、

34、范围或分布，保证预期的产品质量 即看其是否对药物的安全性和有效性产生重要影响 药品关键质量属性，是指可以受制造或生产工艺影响的药品质量属性例如，鉴别和剂型影响药物安全性和有效性，但受工艺影响较小，判定为非CQA。而粒径、包封率等既影响药物安全有效性，又受工艺条件影响较大，判定为CQA。37381. 确定所有可能对药品CQA产生影响的主药和辅料2. 采用risk management方法来确定高风险主药和辅料3. 确定研究这些属性的水平或范围4. 采用DoE来设计实验方法5. 进行实验研究6. 分析实验数据，确定这些属性合适的范围（设计空间design space）处处方方优优化的步化的步骤骤

35、39 关键物料属性（Critical Material Attribute，CMA) 指某种物料（主药、辅料）的物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，以保证主药、辅料以及其它工艺材料达到预期质量 关键工艺参数（Critical Process Parameter，CPP) 是指该工艺参数的变异会对产品关键质量属性产生影响，从而需要监测或控制以确保该工艺生产出预期的质量关键关键物料物料属属性和性和关键关键工工艺参数艺参数CMACMA、CPP CPP and CQAand CQA之间的关系之间的关系 40药品生产操作单元CMACMACQACQA输入物料输入物料输出产品输出

36、产品CPPCPP如果一种输出物料成为另一操作单元的输入物料时，它输出时的关键质量属性就可能变成输入时的关键物料属性411. 确定所有可能影响生产工艺的工艺参数和物料属性2. 利用风险评估的方法确定高风险参数和/或属性3. 确定这些高风险参数和属性的水平和范围4. 采用合适的DOE来设计实验方案5. 开展实验研究6. 分析实验数据，确定哪些工艺参数或物料属性是关键的7. 当一个工艺参数或物料属性发生实质性变化就能导致无法满足预期的关键质量属性时，该工艺参数或物料属性就是至关重要的8. 对于关键参数或属性，应限定可接受的范围（设计空间）。而对于非关键参数或属性，则可接受范围就是研究范围42设计空间

37、设计空间 (ICH Q8) 定义：与保证质量相关的输入变量（如物料属性）和工艺参数的多种组合及其相互作用 在设计空间范围内的操作不作为变更（在日常的监管中不再进行审批）。在设计空间范围之外进行的操作都算作变更，一般需由监管部门进行审批 设计空间是由申请人提出，并提交给监管部门进行评估和审批43实验设计实验设计(Design of Experiments ,DOE) 是指结构化、有组织的方法来确定因素对过程的影响和过程对该因素反应之间的关系 DOE的应用 初始处方和工艺的设计范围初始处方和工艺的设计范围 优化产品或工艺优化产品或工艺 确定设计空间，包括多元关系确定设计空间，包括多元关系44实验设计的方法实验设计的方法(1) (1) 选择实验设计（如全因子，d-最优化等） (2) (2) 进行随机试验进