正确识别深入研究提高血脂紊乱临床表型的检出率(二)

1、正确识别深入研究提高血脂紊乱临床表型的检出率(二)载脂蛋白C-缺乏症(apoC-缺乏症)apoC- 缺乏症是一种罕见的长染色体隐性遗传性紊乱疾病，发病率约为百万分之一，由此而产生的 乳糜微粒综合症相似于LPL缺乏症引起的症状，其特征是胰腺炎，腹痛反复发作，12h空腹后 其血清呈浑浊状，多发现于儿童和青年人群中。患者血浆甘油三酯水平经常高于11.3mmol/L (1000mg/dl)。型高血脂症患者，血浆中主要积累了大量的乳糜微粒，型高脂血症患者 主要积累的是VLDL，而V型高脂血症患者可能是积累了上述两种脂蛋白的结果。这种高脂蛋 白血症是由于患者血浆中缺乏apoC-引起的。apoC-是LPL的

2、激活剂。由富含甘油三酯脂 蛋白颗粒的积累所引起的病理过程，几乎与LPL缺乏引起的症状完全一致。apoC-缺乏症杂 合子患者的甘油三酯浓度虽稍有升高，但不至于导致胰腺炎的形成。诊断这种缺乏症的存在 与否，需要进行特殊的实验，一种是用载脂蛋白电泳的方法证明血浆中有无apoC-存在， 或者在体外进行实验证明apoC-是否能激活脂蛋白脂肪酶(LPL)，以上两个实验可以证明血 浆中apoC-含量的高低和结构功能是否正常。对于apoC-缺乏症患者临床处理和对原发性 LPL缺乏症患者的处理是一样的，如果患者具有严重的高甘油三酯血症和胰腺炎症状，则必 须进行输血处理。家族性高甘油三脂血症(familial H

3、ypertriglyceridemia)家族性高甘油 三脂血症是长染色体显性遗传性疾病，其特征是血浆中富含甘油三酯的VLDL浓度增加，甘油 三酯升高，但血浆胆固醇浓度不升高。1. 临床特征家族性高甘油三脂血症患者典型的症状是血浆甘油三酯浓度范围在2.35. 6mmol/L(200mg500mg/dl)之间；常伴有低水平的HDL-C，很难观察到甘油三脂水平的急 剧升高 ，但外界危险因子的刺激可能诱导症状加剧。这些因子包括甲状腺功能低下，雌激素治疗， 或者是大量饮酒。症状的加剧与甘油三酯大量的升高有关系，甘油三酯水平高于11.3mmol/L (1000mg/dl)时，则患者处于危险的边缘，可能出现

4、疹状黄色瘤和胰腺炎。肥胖和胰岛素抗 性是具有共性的。目前，虽然认为家族性高甘油三脂血症可以增加患CHD的危险性，但是， 这种相关性的可靠性还有待于更多研究结果的进一步证实。如果高甘油三脂血症的患者伴有 HDL-C明显减少，可能增加其患CHD的危险性。2. 病因家族性高甘油三脂血症是由于在正常水平apoB存在的条件下，VL DL甘油三酯过量产生，导致分泌出大的、富含甘油三酯的VLDL颗粒。继发性紊乱(如胰岛素 抗性)，也可产生大量的VLDL，进而加剧了这种综合症的形成。高甘油三脂血症的一个共同 特征是HDL胆固醇水平过低，这是由于加速了含apoAI脂蛋白的分解代谢造成的结果。目前， 对于家族性高

5、甘油三脂血症的遗传学病因还不甚了解，但是这种疾病是一个长染色体显性缺 失，这表明它是单基因遗传的。颗粒较大而富含甘油三酯的VLDL是否具有致动脉硬化的危险 性目前还不清楚。3. 诊断家族性高甘油三脂血症患者的血浆甘油三酯升高，血浆胆固醇正 常。家族性高甘油三脂血症很难与家族性混合型高脂血症相区分，因为该病症也是由于血浆 VLDL增加而形成的高甘油三脂血症(IV型患者)。单纯测定血浆血脂水平不能有助于区分这些 症状的差异，因为青春发育期之后这两种脂质代谢紊乱不能从血脂水平的差异而加以辨别。 另外，为了便于诊断，可以把患者的血浆放在4冰箱中过夜，以观察血浆的状态，若呈浑 浊状，表示该血样VLDL水

6、平过高。4. 处理对于高甘油三脂血症患者，除了限制饮食中的脂肪以外，还必须 注意是否有继发性紊乱因子存在，象糖尿病、雌激素治疗或是否饮酒。也可以应用降甘油三 酯的药物(Niocin, Gemfibrozil)处理该类患者，但是，因为Niacin可能有损对葡萄糖的耐 受性，所以对具有胰岛素抗性的患者，使用这类药物时要特别引起注意。原发性高密度脂蛋白代谢紊乱目前的研究发现，原发性高密度脂蛋白代 谢紊乱包括以下多种遗传性疾病，它们都可以引起血浆HDL-C水平的降低或增加。表1列出一 些常见的与HDL-C水平变化有关的因素。表1高密度脂蛋白代谢遗传性紊乱与其 相关基因血脂紊乱类型变异基因群体发病率HD

7、L-C浓度典型临床症状角膜浑浊早发性血管病家族性低alpha脂蛋白血症未知约1/4002030mg-+家族性apoA1-apoapoA1或C缺乏症apoA1-apoC罕见5mg+apoA1-MilanoApoA1罕见10mg-LCAT缺乏症LCAT罕见10mg+鱼眼病(Fish-Eye Disease)LCAT罕见10mg+-Tangier Disease未知罕见5mg+CETP缺乏症CETP罕见100mg-1. 家族性低alpha脂蛋白血症长染色体显 性家族 性低alpha脂蛋白血症具有低的HDL-C水平和早发性CHD的危险性。患病成年男人，HDL-C少于 0.8 mmol/L(30 mg/

8、dl)，患病妇女(绝经前)HDL-C少于1.0 mmol/L,(40 mg/dl)，可以作为诊 断的参考标准。对于此类症状，没有特异的生理病症可参考，但测定其家族成员的血脂发现 HDL-C水平均比较低，具有家族遗传性。同时发现他们大多具有早发性CHD。药物治疗的目的 是升高血浆HDL浓度，降低LDL浓度。升高HDL-C的治疗方案包括雌激素治疗，有氧锻炼和服 用药物Niacin或Gemfibrozil。由于用现行的方法难于增加HDL-C的浓度，所以降低LDL-C浓 度可能是最有效的治疗途径。采用降低小密LDL(一种致动脉弱样硬化作用更强的颗粒)的治 疗方案，可能有助于克服由于HDL-C降低带来的

9、危害性。2. 载脂蛋白AI变异引起的低alpha脂蛋白血症apoAI基因的变异可减少 HDL的形成，降低HDL-C水平。apoAI基因的点突变，缺失和在apoAI-apoC-apoA-IV基因 族中的重排都可引起apoAI缺乏症。血浆apoAI缺乏，可使HDL-C降低到0.3 mmol/L(10 mg/dl )以下，可从其早发性CHD黄色瘤和角膜浑浊的表型加以鉴定。用血浆载脂蛋白电泳和DNA序 列分析可进行分子鉴定。目前，虽然有些Statin和Fibrate药物可以升高体内apoAI和HDL-C 水平，但其效果不如降低血浆中非HDL-C的水平。apoAI基因变异的其他罕见类型有apoAI-mi

10、lano，这种变异是由于apoAI的第173位的半胱氨 酸被精氨酸所取代，导致HDL-C水平降低。该变异是长染色体显性遗传，与早发性CHD没有关 系。apoAI的这种变异是否具有预防AS形成的作用，这个家族的成员是否具有某种或某些因 子能够减缓致动脉粥样硬化危险因素(包括遗传性的和环境中的)的作用，还有待于进行深入 地研究。3. 胆固醇酯转移蛋白缺乏症这种遗传综合症是由于血浆CETP活性减弱，HDL-C水平增加 的结果。在人群中该紊乱症状比较罕见。CETP缺乏症的特征是血浆HDL-C水平 明显升高，纯合子可达到2.6 mmol/L(100 mg/dl)以上，杂合子的HDL-C水平有中等程度的升

11、 高。CETP活性的减弱使HDL中的胆固醇酯转移至含apoB脂蛋白的能力降低，有较多的胆固醇 酯滞留在HDL颗粒中，使血浆总胆固醇对HDL-C的比率明显减少。因此，致动脉硬化性LDL-C 的减少和抗动脉硬化HDL-C的增加，两者的综合作用就降低了引发动脉粥样硬化的敏感性。 转基因动物的研究结果也坚持 了CETP和动脉粥样硬化之间的相互关系。实验结果证实，正常小鼠没有高活性的CETP，血浆 HDL-C水平较高，如若把CETP基因转入小鼠，则转基因鼠血浆中LDL-C水平升高，HDL-C水平 降低，增加了动脉粥样硬化形成的敏感性。然而，在高甘油三酯血症的情况下，CETP的表达 可能具有抗动脉粥样硬化

12、的功能。对于CETP的分子鉴定可以采用两种方法，或是在体外测定 CE TP的活性，或是测定DNA序列的变异。截止目前还没有好的方案治疗CETP缺乏症的患者。4. 卵磷脂胆固醇乙酰基转移酶缺乏症(LCAT缺乏症)这是一种非常罕见的长染色体隐性遗 传病，LCAT缺乏可引起角膜浑浊，贫血和肾衰。LCAT缺乏症使胆固醇酯的 转化率降低。导致游离胆固醇积累在脂蛋白的颗粒和循环组织中，其原因主要是使胆固醇的 逆转运发生了障碍。胆固醇积累的主要组织是角膜，红细胞膜和肾小球。在正常情况下，血 浆游离胆固醇的量约占总胆固醇的三分之一，但在LCAT缺乏症患者的血浆中大部分是游离胆 固醇。游离胆固醇在血管组织的积累

13、可导致早发性CHD。目前，还没有可使用的方法以增加 体内LCAT的活性，消除LCAT缺乏症。因此，对于这类患者，建议他们限制食用脂性食物，并 依据症状给予处理。鱼眼病(Fish-Eye Disease)是LCAT缺乏症的一种变异形式。虽然LCAT基因变异引起这种疾病 ，但其病症表型不象典型的LCAT缺乏症那样严重。鱼眼病患者的特征是血浆HDL-C水平较低 ，角膜浑浊，贫血，并有肾脏疾病，但不存在早发性动脉粥样硬化。LCAT缺乏症和鱼眼病表 型之间的区别可以根据LCAT活性存在的位置而加以确定。如果在患者的血浆HDL颗粒和含apo B脂蛋白颗粒上都测不到LCAT活性，那么这种患者就是LCAT缺乏

14、症，如果能在其含apoB的脂 蛋白颗粒上有LCAT缺乏症，而在HDL颗粒上没有LCAT活性，这种患者就是鱼眼病。原发遗传性低脂血症(Primary Genetic Hypolipidemias)包括以下几种病症：一、 家族性低脂蛋白血症家族性低脂蛋白血症是一种长染色体显性apoB代谢 紊乱症状，与血浆总胆固醇和LDL-C水平有关。在apoB代谢紊乱的杂合子患者中LDL-C水平约 相当于正常值的二分之一，而纯合子患者则具有明显的低胆固醇血症，其LDL浓度低于1.3 m mol/L(50 mg/dl)。临床特征家族性低脂蛋白血症杂合子患者大约占人群的五百分之一， 常常是无症状的。但从检查血浆总胆固

15、醇水平变化可引起人们的注意。典型的症状是总胆固 醇水平低于2.6 mmol/L(100 mg/dl)，血浆LDL-C含量减少约二分之一或更多，HDL-C水平正 常或少有增加。血浆甘油三酯水平在一些家族中有所减少。这类疾病的杂合子患者不带有症 状，但是有报告发现他们有脂肪吸收不良症状。这种综合症与长寿有关，可能是由于低脂 蛋白血症者不易患CHD病的原因。低脂蛋白血症纯合子患者是非常罕见的，约占人数的百万分之一。纯合子患者的症状是脂 肪 吸收障碍和血浆胆固醇减少。脂肪吸收障碍使乳糜微粒不能在小肠形成，导致不能吸收脂肪 和脂溶性维生素。维生素E缺乏，进而引发神经性退化性疾病，如色素性视网膜炎和棘细胞

16、 症。由于这类疾病纯合子患者能够产生足够量的截短的apoB异构体而有利于对脂的吸收，所 以这类患者仅出现比较轻微的表型症状。致病原因大部分患者是由于apoB基因突变引起的，已经有大约30个apoB 基因突变被发现，其中大部分是无意义突变或编码框架移位导致形成截短的apoB蛋白质，ap oB基因的这些突变，在一部分人中防碍了含apoB脂蛋白的合成，在另一部分人中则促进了含 ap oB脂蛋白从血浆的清除。血浆中含apoB脂蛋白水平的减少使血浆胆固醇和甘油三酯含量都减 少。虽然大部分已知的低脂蛋白血症是由于apoB基因的变异，但是还可能有其他未知的遗 传因素也可以引起低胆固醇水平。诊断血浆总胆固醇和

17、LDL-C都很低而且是具有长染色体显性遗传的特点。纯合子患者其血 浆胆固醇和甘油三酯极低，婴幼儿伴有脂肪吸收障碍。对纯合子病历的鉴别 诊断应包括区分是否是无脂蛋白血症(Abetalipoproteinemia)或Andersons病(也叫乳糜 微粒滞留病(Chylomicron Retention Disease)。可以在特殊实验室应用凝胶电泳方法分析a poB，或分析DNA序列以检查是否有变异以进行分子鉴定。治疗和预后低脂蛋白血症的患者是无症状的，所以无特殊的治疗方案 。但是，补充脂溶性维生素，特别是维生素E是必要的。纯合子患者应该给予大剂量的维生 素E，口服100 mg300 mg/kg/

18、天。这样可以使组织的维生素E浓度升高，以防止神经性疾病 并发症。为了防止营养缺乏症出现，进行早期诊断和治疗是绝对必要的。二、 无脂蛋白血症(Abetalipoproteinemia)无脂蛋白血症是由MTTP(Micronsomic Tr iglyceride Transfer Protein)缺乏引起的长染色体隐性遗传性疾病，这 种病人的血浆中含有富含apoB的脂蛋白(ApoB-rich lipoprotein)。临床特征无脂蛋白血症是很罕见的，患有该症状的病人约占人群的百 万分之一。临床表型症状相似于纯合子的低脂蛋白血症患者，如小肠吸收脂肪和脂溶性维 生素障碍，出现缺乏维生素E的神经性疾病。脂肪吸收障碍常伴随着血浆胆固醇和甘油三酯 的明显降低。这些症状经常可以在婴儿中发现病因MTTP缺乏引起无脂蛋白血症，MTTP是一种蛋白质，在内质网形成 含apoB的脂蛋白时，MTTP可以把甘油三酯和磷脂运输到新生的含