培养基模拟灌装方案

1、*ml灌装线培育基模拟灌装验证方案 审批审批部门/职务姓名签名日期编写生产部/操作员审核QA/验证组/组长生产部/车间主任生产部/部长设备管理部/部长质量把握部/负责人质量保证部/部长生产管理负责人批准质量管理负责人版本日期 修订缘由 01名目1. 介绍.42.目的.43.范围.44.职责.44.1.生产部职责44.2.质量保证部职责44.3 质量把握部职责44.4.设备部、物资管理部门各职责55.法规和指南.55.1.法规55.2.指南56.参考文件.67.生产工艺描述.77.1.工艺流程图77.2.模拟灌装验证流程图87.2.1模拟灌装过程流程图97.3.生产工艺过程描107.3.1产品生

2、产规模107.3.2生产制度107.3.3生产前检查107.3.4操作前检查107.3.5生产操作107.3.6轧盖107.4.基本原理107.5.工艺：117.6.人员：117.7.设备和器具：117.8.运行频次和周期127.9.运行数量127.10.模拟物料和培育基127.11.密闭和开放系统137.12.风险评估147.13.工艺风险分析167.14.模拟项目187.14.1 模拟灌装过程187.14.2 灌装机各分装器具经灭菌后的无菌组装187.14.3 模拟最多进入灌装间的人数187.14.4 人员干预187.14.5 模拟人员活动197.14.6 模拟最差条件197.15.灌装体

3、积217.16.模拟培育基灌装样品的培育和检查217.17.人员217.18.工艺模拟227.19.取样方案237.20.培育基灌装产品的处理237.21.培育基模拟灌装清洁确认237.21.1 设备的清洁结构、取样位置及测试项目描述237.21.2 样品编号原则258.确认/测试项目.259.偏差处理2610.变更把握2611.附件清单2612.支持性附录清单2613.测试报告.271. 介绍培育基模拟灌装试验是用与实际生产工艺相同的生产环境、条件和操作方法，向模制瓶内灌装经除菌过滤的液体培育基，然后将此模制瓶在适当的条件下培育，确认无菌工艺规程的牢靠性，供应产品无菌性的可信限度达到可接受合

4、格标准的证据，充分验证无菌生产工艺的牢靠性，同时评价生产操作人员的行为规范性。依据风险评估（系统影响性评估）的方法确定培育基模拟灌装试验为直接影响系统，通过风险评估的方法评估了工艺步骤的关键性。本次培育基模拟灌装验证是每条生产线每班次每半年进行一次的7ml灌装线的生产工艺、生产设备、工艺操作等无菌保证力量而进行的确认活动，全部确认活动将依据本方案执行并记录。本次培育基模拟灌装验证7ml灌装线灌装的制品均为非最终灭菌产品。灌装的产品名称、规格如下：灌装线西林瓶规格产品名称（对应投浆量）灌装规格产品最大批量7ml灌装线7ml人免疫球蛋白（1吨）3ml/瓶约20000瓶1.5ml/瓶约40000瓶2

5、. 目的ü 本验证的目的是使用培育基模拟灌装试验来证明7ml灌装线的生产工艺、生产设备、工艺操作等过程、方法和各种程序能够防止微生物污染，本次培育基模拟灌装验证是每条生产线每班次每半年进行一次的确认活动无菌保证力量达到可接受的合格标准。3. 范围本方案适用于7ml灌装线无菌灌装生产工艺过程的模拟，包含：ü 模拟灌装过程中涉及到的生产工艺包括：产品的配制、存储和除菌过滤，西林瓶的清洗灭菌、 免洗胶塞灭菌、分装器具组装、除菌过滤、无菌灌装、压塞、轧盖的全过程。ü 生产所用物料的转移，包括半成品的转移及灭菌后包材、器具等的转移。4. 职责4.1. 生产部职责 ü

6、; 方案编写ü 报告编写ü 方案的执行4.2. 质量保证部职责ü 审核方案ü 保证在执行前全部的先决条件得到满足ü 方案监督执行ü 审核报告4.3. 质量把握部职责ü 检测各项指标是否合格4.4. 设备部、物资管理部门各职责ü 对方案中的相关项目进行帮忙确认4.5. 质量管理负责人职责ü 批准方案ü 批准报告5. 法规和指南为编写本方案，参考了以下法规和指南：5.1. 法规ü 国家食品药品监督管理总局（CFDA ），中国，药品生产质量管理规范（2010年修订），2011年03月5.2.

7、 指南ü EudraLex 第四卷 欧盟药品生产质量管理规范指南医药产品人用及兽用，2008年11月ü 美国食品药品监督管理局，美国，美国FDA行业指南无菌工艺所生产的无菌药品现行药品生产质量管理规范， 2004年9月29日ü 国家药典委员会，中国，中国药典（ChP）2015年版ü 美国药典委员会，美国，美国药典（USP）第34版，2011年ü 欧洲药品质量管理局，欧洲药典 （EP）第7版，2011年ü PIC/S PI 007-5无菌工艺验证ü 无菌灌装产品的工艺模拟，PDA技术报告22，2011年版ü 无菌工艺

8、模拟试验指南（无菌制剂）6. 参考文件为编写本方案，参考了以下文件：文件名称文件编号版本7. 生产工艺描述7.1. 工艺流程图 C级洁净区A/B级洁净区后超滤 A/C级洁净区除菌过滤轧盖分装7.2. 模拟灌装验证流程图选择培育基确定可接受标准模拟灌装前的预备工作（设备、环境、器具、清洗、清洁、消毒、灭菌的确认）培育基的配置、辅料预备模拟灌装培育基无菌性试验环境监测人员培训其次次灯检30-35孵育7天（倒置）第一次灯检20-25孵育7天(正置)依据结果建立验证制度无菌工艺结果评价培育基微生物生长性能试验7.2.1模拟灌装过程流程图参与模拟灌装人员进行第一次正确更衣转移消毒液将分装器具通过层流小车

9、转移至灌装间1对各分装器具进行无菌组装组装完成设备开头自净除菌过滤后QA取样模拟设备故障模拟人为干预项目模拟设备正常灌装设备空转模拟人员正常活动模拟设备中午停机模拟人员中午休息，第一次退出灌装间1模拟正常灌装模拟灌装人员进行其次次正确更衣模拟正常灌装设备空转模拟人员干预项目模拟人员中途其次次退出灌装间1清场，各器具清洁取样模拟灌装完成7.3. 模拟生产工艺过程描7.3.1 模拟产品生产规模：西林瓶规格灌装规格产品批量批号7ml3ml/瓶约20000瓶M1201803027.3.2 生产制度灌装工艺每批次由1个班次执行。具体的工艺操作过程如下。7.3.3 生产前检查在生产前检查环境卫生、设备、公

10、共系统、上批次文件及物料和分装用具。7.3.4 操作前检查包括分装指令的接收和半成品交接确认，生产状态标识的检查。7.3.5 生产操作包括灌装间1操作人员的进入、分装器具组装前环境监测、分装器具的组装、制品除菌过滤、灌装和加塞操作。7.3.6 轧盖制品灌装加塞后经水平传送带传至轧盖间1轧盖输瓶网带，然后开头进行制品轧盖，将刚开头轧盖的制品抽样进行检查，检查合格后正式开头制品轧盖。7.4. 基本原理培育基模拟灌装试验将使用TSB培育基进行模拟灌装及培育，综合考虑生产线上全部潜在的污染风险因素，模拟无菌工艺生产过程，确认TSB培育基是否在工艺过程中被污染。它将模拟无菌工艺生产的操作，并考虑最差状况

11、的模拟，对无菌操作进行挑战。模拟过程中的环境监测的数据也将作为工艺评估的有用信息。无菌工艺模拟主要关注的是工艺、人员、设备和器具。7.5. 工艺：无菌容器具及培育基的转运；ü C/D级环境中包装材料的清洗灭菌及A级洁净区爱护下影响无菌状态的工艺和操作；ü 设备、无菌器具、包材的清洗和灭菌；ü 设备的无菌连接，如灌装机部件灭菌后的装配，灌装针头的连接等；ü 除菌过滤后药液接收；ü 半成品的灌装、加塞过程；ü 加塞后产品的转移；ü 轧盖7.6. 人员：全部参与无菌工艺过程的人员：ü 生产线各个岗位上的操作人员，包括西林

12、瓶清洗灭菌、胶塞及铝盖清洗灭菌、无菌过滤、灌装、轧盖等；ü 质保人员；ü 修理人员。7.7. 设备和器具：ü 与物料直接接触的工艺设备，如灌装机；ü 其他工艺设备：包括洗瓶机、灭菌隧道、轧盖机、湿热灭菌柜等；ü 环境把握设备，包括RABS、层流罩、传递窗；ü 监测系统与仪器，包括尘埃粒子测试仪、浮游菌取样仪等；ü 帮助器具，包括物料传递桶，取样器具等。7.8. 运行频次和周期培育基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行三次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培育基模拟灌装试验。正常生产期间

13、培育基模拟灌装试验应当依据每条生产线每班次每半年进行一次，每次至少一批。本次为培育基模拟灌装试验每半年进行一次的验证，每班次应当进行1次合格试验，即完成1批验证。综合以上信息，模拟灌装方案支配如下：模拟规格参与班次批次信息批号3ml/瓶全部班次1批*每批次工艺模拟时间应涵盖总工艺时间，本次方案模拟灌装时间8小时左右。在灌装过程中除完成各项干预和最差条件模拟外，其余时间应接受以设备低速运转的方法/停机进行时间的等待。7.9. 运行数量本次模拟灌装批量约为20000瓶/次，灌装量3ml/瓶进行模拟，旨在使培育基充分的与生产用的器具、设备充分接触，从而全面检查生产工艺的无菌保证水平。7.10. 模拟

14、物料和培育基7ml灌装线是将产品在无菌保证的条件下进行灌装的过程，主要工艺步骤包括西林瓶的清洗灭菌、免洗胶塞灭菌、无菌过滤、无菌灌装加塞、轧盖等。依据PIC/S PI 007-5无菌工艺验证的建议，无菌工艺模拟所需的培育基需要能支持大范围的微生物生长，也就是能支持诸如枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、黑曲霉和芽孢梭菌等大范围的微生物生长；胰蛋白胨大豆肉汤培育基（TSB）不仅适合于需氧菌的生长，而且适合真菌生长。因此，本次模拟灌装接受TSB培育基作为模拟物料，并进行培育。用TSB培育基模拟物料在灌装机中的灌装过程，然后进行压塞，轧盖等。在工艺模拟过程中，需要对配制好的培育基和灭菌后的培育

15、基进行无菌和促生长力量测试，以确认工艺模拟使用的培育基适合微生物的生长。7.11. 密闭和开放系统本工艺中包含在“密闭”和“开放”系统下的两种操作。有无菌物料暴露的“开放”环节接受A级送风爱护。对开放系统下的操作判定为高风险，每次都要在验证中进行确认；对密闭系统下的操作判定为低风险，可以在验证过程中进行监控即可。序号项目名称密闭/开放当前把握方法风险级别1.西林瓶的清洗开放D级环境低2.铝塑盖清洗开放C级环境低3.隧道灭菌开放A级爱护高4.免洗胶塞灭菌密闭A级爱护低5.铝塑盖灭菌密闭A级爱护低6.灭菌后胶塞转运和添加开放A级爱护高7.灭菌后铝塑盖转运和添加开放C级到A级爱护高8.无菌管道连接开

16、放A级爱护高9.除菌过滤器的连接开放A级爱护高10.陶瓷泵安装开放A级爱护高11.过塞板安装密闭A级爱护高12.压塞盘安装密闭A级爱护高13.胶塞料斗安装开放A级爱护高14.胶塞缓冲斗安装开放A级爱护高15.分液器连接开放A级爱护高16.硅胶管及灌装针头连接开放A级爱护高17.100L缓冲罐的连接开放A级爱护高18.铝盖缓冲斗开放C级到A级爱护低19.除菌过滤密闭A级爱护低20.灌装、加塞过程开放RABS内高21.轧盖过程开放RABS内高7.12. 风险评估需要对培育基模拟灌装试验风险分析时确认的危害进行全面的审查以保证能够确定出全部的潜在风险并对其进行评估。接受故障模式和影响分析（FMEA）

17、的风险工具来进行风险评估，见下表风险评估矩阵。在本方案中风险评估的表达将使用定性描述，如“高”、“中”、“低”。一个风险的判定依靠风险优先性来定义。严峻性(S)严峻性是衡量危害可能后果的一个指标。在此阶段需要对失效的可能后果进行评估。 对失效可能造成的影响进行描述（即使没有失效发生的大的可能性）。下面表格是对分级的说明。对于每个确认的风险均要确定严峻性。严峻性描述高（H）估计会对产品质量产生显著的影响（不符合质量标准）。中（M）估计会对产品质量产生较小的影响（不符合质量标准）。低（L）估计会对产品质量无影响或很微小的影响（质量在标准之内）。注:当潜在关键工艺参数的严峻性被评估为“H”时，该工艺

18、参数被自动升级为关键工艺参数。可能性（P）发生的可能性是列出可能发生的缘由及产生所描述的失效模式的可能性。在现有或类似的设计/过程历史数据可用来评估可能性。了解失效发生的可能性，挂念选择适宜的把握方法对所确定的风险进行把握。描述失效发生的可能性（依据失效来源的描述）。下表列出对于每种确认缘由的可能性分级。可能性描述高（H）发生可能性高。以往阅历表明已经发生过，或者明确知道会发生的，具有较窄的操作范围的。中（M）依据学问推断可能会发生的。操作范围接近于设定范围，或参数范围比较宽，参数本身比较简洁把握。特别状况下才会偏离范围。低（L）没有发生过，且依据学问推断发生概率微小的。操作范围远比设定范围窄

19、，或参数范围比较宽，紧急状况下才会偏离设计空间。风险级别评价将把严峻性和可能性合在一起来评价风险级别。 将接受如下方法来确定风险级别：风险级别可能性低可能性中可能性高严峻性高风险级别2风险级别1风险级别1严峻性中风险级别3风险级别2风险级别1严峻性低风险级别3风险级别3风险级别2可检测性(D)可检测性是基于确定的过程把握/检查将产生缘由在失效前预防或消退的可能性。了解失效的可检测性也可以挂念选择适宜的把握方法对所确定的风险进行把握。失效可以通过自控系统自动检测，或是通过手动方法进行检测。描述失效的可检测性。下表列出对于每种可检测性的分级。可检测性描述高（H）失效能通过设备把握及报警自动发觉，并

20、能自动实行恢复措施。中（M）失效很简洁被操作人员或通过报警方式发觉。低（L）失效不太可能被操作人员或设备把握系统发觉。7.13. 工艺风险分析在生产工艺过程中的很多步骤中会有一些操作对非最终灭菌产品的无菌水平存在关键的影响，通过以下的分析，确定在培育基模拟灌装过程中所需实行的模拟手段和工艺。 基于人免疫球蛋白工艺风险评估报告需要进行无菌工艺模拟验证，工艺的工序或关键把握点在下表中列出。序号工序可能消灭的状况对无菌性影响的风险分析关键性风险把握措施1.西 林瓶 的清 洗灭 菌西林瓶的清洗、灭菌不合格直接影响产品无菌性关键的洗瓶机和灭菌隧道的PQ已完成2.免 洗胶 塞灭 菌胶塞灭菌不合格直接影响产

21、品无菌性关键的胶塞灭菌后检查打包所用呼吸袋边上的灭菌指示带是否变色湿热灭菌柜的PQ已完成3.除菌过滤过滤器完整性检测不合格直接影响产品无菌性关键的制定SOP，每次在过滤完成后检测完整性检测过滤后培育基的无菌性4.灌 装工 序无菌管道连接直接影响产品无菌性关键的操作人员应完成培训，并考评合格在模拟灌装试验中模拟过程操作分装器具的组装直接影响产品无菌性关键的只有经培训且考核合格的人员才能进行组装操作灭菌后胶塞的转运和添加直接影响产品无菌性关键的操作人员应完成培训，并考评合格在模拟灌装试验中模拟过程操作灌装过程的人员干预直接影响产品无菌性关键的操作人员应完成培训，并考评合格在模拟灌装试验中模拟过程操

22、作工器具灭菌不合格直接影响产品无菌性关键的湿热灭菌柜的PQ已完成灭菌指示带变色灌装机内部操作环境不符合A级环境直接影响产品无菌性关键的确认灌装机PQ已完成实时动态环境监测在模拟灌装试验中进行灌装操作灌装总时间过长增加总产品的暴露时间关键的模拟灌装挑战产品最长暴露时间灌装过程停机增加物料在设备中的保留或暴露时间关键的定期进行维护保养在模拟灌装过程中设备进行修理5.轧 盖工 序轧盖不严密影响包装密封性，导致产品被污染关键的在模拟灌装过程中模拟轧盖过程7.14. 模拟项目7.14.1 模拟灌装过程以考察物料暴露最长时间和最大灌装速度的最大操作难度下工艺的无菌保证；7.14.2 灌装机各分装器具经灭菌

23、后的无菌组装如设备部件组装、灌装针头的连接等；7.14.3 模拟最多进入灌装间的人数包括现场操作人员（4人）、修理人员（1人）、现场QA人员（1人）等，但是同时在灌装间的总人数不超过5人；7.14.4 人员干预模拟人员干预项目（灌装过程中）次数/时间模拟人员干预项目（轧盖过程中）次数/时间开RABS门次数8次开RABS门次数9次调整灌装针头3次/班次/批灌装过程中更换沉降菌碟2次/班次/批卡瓶2次/班次/批卡盖2次/班次/批倒瓶3次/班次/批卡瓶2次/班次/批调整装量5次/班次/批倒瓶2次/班次/批更换沉降菌碟2次/班次/批灌装过程中卡塞2次/班次/批注：模拟灌装过程中有人员干预的状况下灌装的

24、培育基要用记号笔做好标记单独培育7.14.5 模拟人员活动模拟人员活动次数/时间模拟人员活动次数/时间手消毒20-30分钟进行一次模拟灌装人员中途休息1次/人/批更换手套至少每隔一小时更换一双手套，但在操作过程中手套被污染，应马上进行更换、消毒模拟设备故障，灌装机灌装过程中停机，修理人员模拟修理1次/班次/批/10min接打车间内线电话不做规定加胶塞9次/班次/批写记录不做规定加铝盖10次/班次/批7.14.6 模拟最差条件（1）胶塞、灌装机部件、器具灭菌后放至相应SOP规定的最长时间前（48h）使用。（2）使用的物品应放至相应SOP最长的保留时间前使用，如洁净工作服(72h)等。（3）本次模

25、拟灌装共1个批次，每一批次的模拟灌装将模拟部分的最差条件，具体见下表：（本方案中“Y”代表可以达到规定要求，“N/A”代表不适用）序号最差条件模拟参数7ml西林瓶批号M1201803021模拟灌装过程的工艺速度前10000瓶：220瓶/分钟,后10000瓶：180瓶/分钟Y2灌装机分装器具灭菌后的无菌组装1次Y3模拟最多进入灌装间的人数，同时在灌装间的总人数5人Y4人员干预最大次数依据本方案7.14.4条执行Y5模拟人员活动依据本方案7.14.5条执行Y6模拟人员中途休息1次/人/批Y7胶塞、灌装机部件、器具灭菌后放置至相应SOP规定的最长时间前使用48hY8使用的物品应放置至相应SOP规定最

26、长的保留时间前使用，如洁净工作服72hY9模拟设备故障，灌装过程中停机10minY10模拟正常停机60minY7.15. 灌装体积计算7ml的瓶高，选择培育基体积时，应保证满足瓶容量1/31/2，目前选定的3ml的灌装体积。7.16. 模拟培育基灌装样品的培育和检查模拟培育基灌装样品应依据相关规定由QC进行培育和检查、监督工作，程序如下：灌装后的西林瓶应进行目测，将全部轧盖不完整、裂瓶等已知可能导致后续微生物污染的产品剔除，剔除的产品应计数。在进入培育前应充分震摇，以保证培育基能够充分接触到西林瓶和胶塞的内表面，先在22.5±2.5正置培育7天，培育完毕后进行目视检查，应无微生物生长

27、；低温培育完毕后，若无微生物生长，转移至32.5±2.5倒置培育7天，培育完毕后进行目视检查；应无微生物生长。在最终检测时假如发觉有产品染菌，应启动偏差调查，偏差调查至少应注明发觉染菌的产品的发生时间，并应当进行菌种鉴别，至少鉴定到属，假如有可能则鉴定到种。7.17. 人员各岗位操作人员和参与验证的人员数目列表：序号工序名称每班人数1西林瓶的清洗、灭菌岗位32灌装物品预备63灌装、加塞44轧盖35清洗/灭菌操作员洁净服处理操作员消毒液配制/清洁操作员56修理人员27质保人员27.18. 工艺模拟本次验证使用3g/100ml胰蛋白胨大豆肉汤培育基（TSB）模拟7ml制品的无菌灌装过程，

28、依据方案描述进行模拟灌装，将无菌TSB培育基依据3ml/瓶，灌入西林瓶，然后进行加塞，轧盖。依据批量为20000瓶，TSB培育基装量为3ml/瓶，过程损耗及取样为5000ml，因此TSB原料为1950g/批。在配制罐中，配制3g/100mlTSB培育基，培育基在除菌间除菌过滤后进入灌装间1，将100L缓冲罐与分液器进液口连接、分液器的出液口与陶瓷泵进液口连接、陶瓷泵出液口与灌装针头连接。胶塞经过灭菌之后，模拟灭菌后的胶塞向灌装机胶塞料斗转运和添加的过程。西林瓶在完成洗瓶机清洗，灭菌隧道灭菌后经传送带传送至灌装机，灌装机装量自动调整和把握，将TSB培育基装入西林瓶中，经过液体灌装器灌装3g/10

29、0mlTSB培育基，经过加塞后，转移至轧盖机进行轧盖。本次验证活动共进行一批模拟灌装试验，前10000瓶接受220瓶分钟的最快速度灌装，后10000瓶接受180瓶/分钟速度灌装，模拟试验包含日常生产可能的灌装速度范围，分别考察灌装线在相应灌装速度时可能的操作难度和可能的最长暴露时间，从而考察灌装线灌装工艺的无菌保证水平。培育基模拟灌装执行过程中具体的操作步骤，包括生产操作的模拟，设备的清洗、灭菌，分别按各个生产岗位的工艺操作SOP及设备/仪器操作SOP进行，以尽可能的模拟日常生产的实际状况，考察生产车间7ml灌装线的无菌保证力量。在本方案中只对主要操作过程和把握参数进行描述。在培育结束后，取2

30、5瓶灌有TSB的产品，进行促生长力量检测，以保证TSB在使用后仍有合格的促生长力量。7.19. 取样方案本次验证过程中的取样方案如下：序号测试项目合格标准取样量取样时间1无菌应无菌5瓶/次X3（前中后）灌装完成2无菌应无菌200ml经过最终除菌滤器后取样3无菌应无菌5瓶/次X3（前中后）轧盖完成4培育基促生长力量应符合2015版中国药典四部1011无菌检查法，各试验菌均生长良好。指导原则进行测试，应符合规定200ml经过最终除菌滤器后取样5培育基促生长力量应符合2015版中国药典四部1011无菌检查法，各试验菌均生长良好。25瓶样品培育14天完成后。7.20. 培育基灌装产品的处理培育基模拟灌

31、装过程中使用的全部的培育基（包括染菌的和未染菌的），经处理后送医疗废弃物处理中心进行销毁。7.21. 培育基模拟灌装清洁确认7.21.1 设备的清洁结构、取样位置及测试项目描述为确定培育基模拟灌装完成后、培育基在与其接触的设备部件上可能的残存状况，依据清洁风险分析方法在清洗完成后对相关设备进行清洁确认，需进行清洁确认的设备部件、取样位置及清洁测试项目明细及如下表：序号设备名称设备编号取样点取样方法测试项目1.100L缓冲罐N/A罐盖在清洁验证过程中进行擦拭取样、淋洗水取样目视检查擦拭：活性成分残留淋洗水：电导率罐体内壁进液口出液口2.0.45+0.22 m除菌过滤器（滤壳）N/A进液口在清洁验

32、证过程中进行擦拭取样、淋洗水取样目视检查擦拭：活性成分残留淋洗水：电导率N/A出液口N/A过滤器内壁3.分液器N/A分液器外表面在清洁验证过程中进行擦拭取样、淋洗水取样目视检查擦拭：活性成分残留淋洗水：电导率分液器内壁4.连接硅胶软管N/A软管内壁在清洁验证过程中进行擦拭取样、淋洗水取样目视检查擦拭：活性成分残留淋洗水：电导率灌装针头5.陶瓷泵N/A泵芯在清洁验证过程中进行擦拭取样、淋洗水取样目视检查擦拭：活性成分残留淋洗水：电导率泵筒6.制品管道及阀门N/A阀门内壁及管道内壁在清洁验证过程中进行擦拭取样、淋洗水取样目视检查擦拭：活性成分残留淋洗水：电导率7.21.2 样品编号原则l 对于设备

33、部件的冲淋电导率样品，编号依据正常工艺流程，对设备各个取样点进行编排，编号挨次为RD001、RD002、RD003。8. 确认/测试项目9.在下面的表格列出了本方案将要执行的测试。编号确认/测试名称1人员确认2生产文件确认3QC文件确认4培训确认5测试仪器仪表校精确认6生产相关验证状态确认7公用工程相关验证状态确认8QC相关验证状态确认9原辅料确认10胰蛋白胨大豆肉汤培育基预备确认11接触产品包装材料预备确认12培育室培育力量确认13人员更衣确认14灌装过程模拟记录15目测检查记录16培育基灌装产品的计数和收率统计表17培育后的培育基适用性检查18环境质量确认19培育基模拟灌装清洁确认20单批

34、次结果判定表具体确认/测试项目见确认报告。10. 偏差处理在整个方案执行过程中所发生的偏差，需依据偏差处理操作规程处理。消灭每个偏差都要赐予一个唯一的编号并记录在偏差报告里。在偏差清单中，汇总全部的偏差，并注明解决日期。如有需要可复印偏差报告。11. 变更把握验证中的变更依据变更把握管理规程进行把握并提交报告，变更把握表将被收集。12. 附件清单在附件清单中记录全部附在本方案中的测试报告，注明附件编号、测试报告号、名称和页数。13. 支持性附录清单在支持性附录清单中记录全部对测试报告数据进行支持的各类文件，如：培训记录、校准证书、各种图表等文件。应注明附录编号、名称和页数。附录编号可遵循附录所

35、属附件号码，即所属附件1的附录即为附录1。如附件中仅有一个附录，则以附录所属附件编号表示，例如：附录1，附录4。如一个附件中包含多个附录，可按挨次进行编号，例如：附录1-1，附录1-2。名称为此附录的名称。页数为此项附录所包含全部页数。13.测试报告 依据本方案中的测试项目设置，测试报告为：欢迎下载测试报告 1人员确认目的确认全部执行本方案的人员以及签名。程序列出全部在执行本方案的人员（姓名、签名、部门、职位）。执行方案人员本人在签名处使用黑色签字笔书写。可接受标准全部执行本方案的人员（姓名、签名、部门、职位和日期）已记录。全部执行本方案人员本人使用黑色签字笔正确书写。序号姓名部门职位签名日期

36、123456789101112131415161718192021222324252627282930313233测试报告 2生产文件确认目的确认在培育基模拟灌装验证中使用的工艺规程(或培育基模拟灌装生产记录)以及岗位SOP均已存在。确认在培育基模拟灌装验证中使用的工艺规程(或培育基模拟灌装记录)以及岗位SOP已经过批准，为现行版本。程序将用于培育基模拟灌装验证的工艺规程(或培育基模拟灌装记录)和岗位SOP文件填写在测试报告中。检查文件名称、编号、版本号。可接受标准全部必需的生产文件或记录均已存在。全部必需的生产文件或记录已经过批准，为现行版本。序号文件名称编号版本号是否符合要求1. 是 否2

37、. 是 否3. 是 否4. 是 否5. 是 否6. 是 否7. 是 否8. 是 否9. 是 否10. 是 否11. 是 否12. 是 否13. 是 否备注/偏差/支持性文件：结论：合格 不合格执行人签字/日期审核人签字/日期 测试报告 3 QC文件确认目的确认在培育基模拟灌装验证中使用的QC文件均已存在。确认在培育基模拟灌装验证中使用的QC文件已经过批准，为现行版本。程序将用于培育基模拟灌装验证的QC文件填写在测试报告中。检查文件名称、编号、版本号。可接受标准全部必需的QC文件均已存在。全部必需的QC文件已经过批准，为现行版本。序号文件名称编号版本号是否符合要求1 是 否2 是 否3 是 否4

38、 是 否5 是 否6 是 否7 是 否8 是 否9 是 否10 是 否备注/偏差/支持性文件：结论：合格 不合格执行人签字/日期审核人签字/日期测试报告4培训确认目的确认全部参与方案实施的人员经过验证活动培训。程序对方案实施人员进行7ml灌装线培育基模拟灌装验证方案培训，记录方案名称、方案编号、版本号，并由培训人对方案实施人员培训效果进行评价。检查方案实施人员经过其相应岗位的操作SOP的培训，并填写有培训记录。检查的范围包括全部参与本方案实施的人员，例如车间操作人员、取样人员、QC检测人员等。可接受标准全部方案实施人员已经过7ml灌装线培育基模拟灌装验证方案培训，培训效果合格。全部方案实施人员

39、均经过了其相应岗位的操作SOP的培训，培训记录存在。序号姓名部门/职位培训效果确认培训记录结果1.合格 不合格有 无合格 不合格2.合格 不合格有 无合格 不合格3.合格 不合格有 无合格 不合格4.合格 不合格有 无合格 不合格5.合格 不合格有 无合格 不合格6.合格 不合格有 无合格 不合格7.合格 不合格有 无合格 不合格8.合格 不合格有 无合格 不合格9.合格 不合格有 无合格 不合格10.合格 不合格有 无合格 不合格11.合格 不合格有 无合格 不合格12.合格 不合格有 无合格 不合格13.合格 不合格有 无合格 不合格14.合格 不合格有 无合格 不合格15.合格 不合格有

40、 无合格 不合格16.合格 不合格有 无合格 不合格17.合格 不合格有 无合格 不合格18.合格 不合格有 无合格 不合格19.合格 不合格有 无合格 不合格20.合格 不合格有 无合格 不合格21.合格 不合格有 无合格 不合格22.合格 不合格有 无合格 不合格23.合格 不合格有 无合格 不合格24.合格 不合格有 无合格 不合格25.合格 不合格有 无合格 不合格26.合格 不合格有 无合格 不合格27.合格 不合格有 无合格 不合格28.合格 不合格有 无合格 不合格29.合格 不合格有 无合格 不合格30.合格 不合格有 无合格 不合格31.合格 不合格有 无合格 不合格32.合

41、格 不合格有 无合格 不合格33.合格 不合格有 无合格 不合格备注/偏差/支持性文件：结论：合格 不合格执行人签字/日期审核人签字/日期 测试报告 5测试仪器仪表校精确认目的确认用于培育基模拟灌装验证测试的仪器和仪表已经校准。程序将用于培育基模拟灌装验证的测试仪器、仪表填写在测试报告中。检查并记录仪器仪表名称、编号、型号、校准证书编号、校准日期、下次校准日期，并附上校准证明。可接受标准确认用于培育基模拟灌装验证测试使用仪器仪表已经校准。方案执行期间，全部测试用仪器和仪表都在其校准有效期内。序号仪器仪表名称编号型号用途校准证书编号校准日期下次校准日期结果1.合格 不合格2.合格 不合格3.合格

42、 不合格4.合格 不合格5.合格 不合格6.合格 不合格7.8.备注/偏差/支持性文件：结论：合格 不合格执行人签字/日期审核人签字/日期测试报告 6生产相关验证状态确认目的确认用于培育基模拟灌装验证相关生产系统、设备（包括液体灌装部件），配制容器从储存至灌装区之间的灭菌程序和活动已经进行了验证。程序将同培育基模拟灌装验证相关的生产系统、设备（包括液体灌装部件），配制容器从储存至灌装区之间的灭菌程序和活动填写在测试表内。检查系统、设备和活动的验证方案/报告名称、编号、版本、状态并记录。可接受标准生产相关系统、设备和活动已经依据要求进行了确认。序号系统/设备/活动方案/报告名称方案/报告编号版本

43、状态是否符合验证矩阵要求1.批准 未批准是 否2.批准 未批准是 否3.批准 未批准是 否4.批准 未批准是 否5.批准 未批准是 否6.批准 未批准是 否7.批准 未批准是 否8.批准 未批准是 否9.批准 未批准是 否10.批准 未批准是 否11.批准 未批准是 否12.批准 未批准是 否13.批准 未批准是 否14.批准 未批准是 否15.批准 未批准是 否备注/偏差/支持性文件：结论：合格 不合格执行人签字/日期审核人签字/日期 测试报告 7QC相关验证状态确认目的确认QC用于培育基模拟灌装验证测试使用设备、仪器和分析方法已经依据验证矩阵进行了验证。程序将同培育基模拟灌装验证相关的QC测试使用设备、仪器和分析方法填写在测试表内。检查设备、仪器和分析方法的验证方案/报告名称、编号、版本、状态并记录。可接受标准QC用于培育基模拟灌装验证测试使用设备、仪表和分析方法已经进行了确认。序号仪器/设备/分析方法方案/报告名称方案/报告编号版本号状态 是否符合验证矩阵要求1.批准 未批准是 否2.批准 未批