智能生物医用高分子材料

1、第七章第七章生物医用材料概述生物医用材料概述生物医用高分子材料生物医用高分子材料纳米生物医用材料纳米生物医用材料124内容提纲内容提纲智能生物医用高分子材料智能生物医用高分子材料1 3概述概述生物医用材料生物医用材料（Biomedical Materials），），是指是指“以医疗为以医疗为目的，用于与组织接触以形成目的，用于与组织接触以形成功能的无生命的材料功能的无生命的材料”。另有定义是：具有天然器官组另有定义是：具有天然器官组织的功能或天然器官部分功能织的功能或天然器官部分功能的材料。的材料。 生物生物医用材料要与生理环境医用材料要与生理环境联系，生物医用材料可源自天联系，生物医用材料可

2、源自天然，更可采用合成材料如合成然，更可采用合成材料如合成高分子生物医用材料高分子生物医用材料。生物医用材料定义生物医用材料定义生物高分子材料生物高分子材料与生物环境的相互作用与生物环境的相互作用（1 1）分子水平）分子水平不同类型的高分子材料包括降解和非降解高分子材料及生物活性高不同类型的高分子材料包括降解和非降解高分子材料及生物活性高分子材料，均已用于生物环境分子材料，均已用于生物环境, , 它们与它们与环境的相互作用可从构造的环境的相互作用可从构造的不同水平考虑。不同水平考虑。分子水平反应和分子间相互作用很重要分子水平反应和分子间相互作用很重要例如例如: : 阴离子和中性高分子材料会和人

3、血清中的白蛋白和球蛋白形成阴离子和中性高分子材料会和人血清中的白蛋白和球蛋白形成配合物，这些非特异相互作用是基于氢键、静电和疏水相互作用。如配合物，这些非特异相互作用是基于氢键、静电和疏水相互作用。如何抑制非特异相互作用，赋予生物医用材料特异相互作用何抑制非特异相互作用，赋予生物医用材料特异相互作用( (配体配体- -受体受体等等) )，是，是调控其功能调控其功能, ,产生所期望细胞应答的关键产生所期望细胞应答的关键。生物医用材料在生物体内会产生化学反应，如生物医用材料在生物体内会产生化学反应，如水解、氧化及与生物分子偶联。水解、氧化及与生物分子偶联。（2 2）细胞水平）细胞水平 聚合物聚合物

4、不能经扩散透过细胞膜，根据电荷及其分布、分子量、疏不能经扩散透过细胞膜，根据电荷及其分布、分子量、疏水性、构象和立体规整性，水性、构象和立体规整性，聚合物可与聚合物可与细胞膜细胞膜( (主要是磷脂主要是磷脂) )结合结合。细细胞胞通过胞吞作用摄取聚合物。通过胞吞作用摄取聚合物。6（3 3）整个物体）整个物体进入血流中的聚合物会通过毛细血管壁以两种进入血流中的聚合物会通过毛细血管壁以两种方式从区室清除。一是同胞吞作用为方式从区室清除。一是同胞吞作用为RESRES的的上皮上皮细胞接纳细胞接纳, ,然后经胞吞囊泡通过这些细胞然后经胞吞囊泡通过这些细胞, , 通过通过胞吐作用进入血流胞吐作用进入血流;

5、 ; 二是聚合物可能经细胞间二是聚合物可能经细胞间隙进入组织细胞周围的隙进入组织细胞周围的间隙间隙。1.1. 对于人体组织无刺激性，无毒副作用，无致癌性。对于人体组织无刺激性，无毒副作用，无致癌性。2.2. 接触人体各种体液（唾液、淋巴液、血液）时，应接触人体各种体液（唾液、淋巴液、血液）时，应有良好的耐蚀性。有良好的耐蚀性。唾液、血液、间质液都是以唾液、血液、间质液都是以ClCl- -、NaNa+ +、K K+ +离子为主的电解质溶液，生物医用材料在这离子为主的电解质溶液，生物医用材料在这种溶液中应不发生反应、腐蚀和变质。种溶液中应不发生反应、腐蚀和变质。玻璃钢人工颅盖玻璃钢人工颅盖骨骨高分

6、子与钛合金人造髋骨高分子与钛合金人造髋骨对生物对生物医用材料医用材料的要求的要求3.3. 具有必要的强度、耐磨性和耐疲劳性能。具有必要的强度、耐磨性和耐疲劳性能。如髋关节如髋关节在静止状态承受体重的二分之一，水平步行时承受在静止状态承受体重的二分之一，水平步行时承受的重量为静止时的的重量为静止时的3.33.3倍，而跑步时则为倍，而跑步时则为4 4倍以上。倍以上。此外此外, ,每步行一公里大约活动每步行一公里大约活动10001000次，按照一般的生次，按照一般的生活情况活情况, ,每年大约承受每年大约承受1 110106 6 - 3- 310106 6次重复负荷的次重复负荷的作用。作用。4.4.

7、 与生物体组织、与血液有相容性与生物体组织、与血液有相容性不会引起凝血，与软硬组织有良好的粘接性，不会产生不会引起凝血，与软硬组织有良好的粘接性，不会产生吸收物和沉淀物。吸收物和沉淀物。 按应用性质分类：按应用性质分类：心血管材料心血管材料硬组织材料硬组织材料软组织材料软组织材料血液代用材料血液代用材料分离、过滤、透析膜材料分离、过滤、透析膜材料生物高分子材料生物高分子材料分类分类 心血管材料心血管材料硬组织材料硬组织材料软组织材料软组织材料血液代用材料血液代用材料膜材料膜材料 按生物医用材料使用要求分类：按生物医用材料使用要求分类：非植入性材料和制品非植入性材料和制品植入性材料和制品植入性材

8、料和制品血液接触材料和制品血液接触材料和制品降解和可吸收性材料和制品降解和可吸收性材料和制品 按生物医用材料的性质分类：按生物医用材料的性质分类： 天然生物材料天然生物材料 合成生物材料合成生物材料 医用金属材料医用金属材料 无机非金属材料无机非金属材料 高分子材料高分子材料 按生物医用材料的来源分类：按生物医用材料的来源分类： 人体自身组织人体自身组织 同种器官与组织同种器官与组织 异种同类器官与组织异种同类器官与组织 天然生物材料提取和改性天然生物材料提取和改性 合成材料合成材料无机陶瓷材料无机陶瓷材料高分子材料高分子材料天然材料天然材料生物医用高分子材料生物医用高分子材料天然生物材料天然

9、生物材料1 1）I I型胶原型胶原l 来源来源：哺乳动物体内结缔组织，构成人体约哺乳动物体内结缔组织，构成人体约30%30%的蛋白质，共的蛋白质，共1414种，种，I I型最丰富且性能优良。型最丰富且性能优良。l 结构结构：三股螺旋多肽，每一个链有三股螺旋多肽，每一个链有10501050个氨个氨基酸，一级结构富有脯氨酸和羟脯氨酸，第三基酸，一级结构富有脯氨酸和羟脯氨酸，第三个总是甘氨酸，结构个总是甘氨酸，结构有序有序。胶原结构示意图胶原结构示意图规整的螺旋结构规整的螺旋结构-免疫原性温和免疫原性温和; ;体外可形成较大的有序结构体外可形成较大的有序结构-强度良好的纤维强度良好的纤维; ;物理或

10、化学交联物理或化学交联-提高强度且延长了降解时间；提高强度且延长了降解时间；可提供细胞生长、分化、增殖、代谢的一个结合可提供细胞生长、分化、增殖、代谢的一个结合位点位点性能：性能：用途：用途：胶原分子可以作为组织修复的支架材料胶原分子可以作为组织修复的支架材料; ;可作为药物控释载体可作为药物控释载体 成纤维细胞成纤维细胞在胶原上生长时，代谢和形在胶原上生长时，代谢和形态与其在体内生长极为相似态与其在体内生长极为相似. . YannasYannas等人首先用胶原等人首先用胶原-硫酸软骨素多硫酸软骨素多孔交联的支架成功制得人工皮肤，能治孔交联的支架成功制得人工皮肤，能治疗严重烧伤的病人。疗严重烧

11、伤的病人。 作为眼药水的胶原保护层，可防止药物作为眼药水的胶原保护层，可防止药物角膜前流失角膜前流失胶原应用举例胶原应用举例：* * 结构结构： 由双糖重复单位聚合成高分子直链的杂由双糖重复单位聚合成高分子直链的杂多糖，一般包括一个醛酸部分（己糖醛酸）多糖，一般包括一个醛酸部分（己糖醛酸）和一个胺基糖部分（和一个胺基糖部分（N-N-乙酰氨基己糖乙酰氨基己糖), ), 主主要成分为透明质酸。要成分为透明质酸。2) 氨基葡聚糖氨基葡聚糖* * 来源：来源： 植物植物中中易于易于进行化学修饰，无免疫原性，不产生进行化学修饰，无免疫原性，不产生炎症或免疫排斥反应，但强度和稳定性较炎症或免疫排斥反应，但

12、强度和稳定性较差。差。 组织修复材料（尚有争论）组织修复材料（尚有争论） 医疗装置（较硬的骨架）医疗装置（较硬的骨架）* * 性能性能：* * 用途用途：3 3）壳聚糖）壳聚糖(chitosan)(chitosan)* * 来源来源：节足动物的甲壳和细菌细胞壁中，产量节足动物的甲壳和细菌细胞壁中，产量丰富，价格丰富，价格低廉低廉* * 结构：结构：以以-1-1，4 4键合的多糖，氨基带有正电键合的多糖，氨基带有正电荷荷* * 性能：性能： 无免疫原性无免疫原性-很好的植入材料很好的植入材料 可进行化学修饰可进行化学修饰-强度不同的纤维材料强度不同的纤维材料 可进行交联可进行交联-凝胶材料凝胶材

13、料 利用带电性能可以调控物理和化学性质利用带电性能可以调控物理和化学性质* * 用途：用途：(1)(1) 药物释放药物释放包埋包埋材材(2) (2) 膜膜屏蔽材料屏蔽材料(3) (3) 接触镜接触镜(4) (4) 细胞培养细胞培养抗凝剂及血液抗凝剂抗凝剂及血液抗凝剂* * 来源：来源：由微生物制成，分子量由一万到十几万，由微生物制成，分子量由一万到十几万， 研究最多的是聚研究最多的是聚- -羟基丁酸酯（羟基丁酸酯（PHBPHB）* * 结构：结构：COCH2CHCH3On* * 性能性能：均聚物高度结晶性、脆、憎水性均聚物高度结晶性、脆、憎水性低毒、可在体内降解成低毒、可在体内降解成D-3D-

14、3羟基丁酸（人体血液成分）羟基丁酸（人体血液成分）可进行共聚改性可进行共聚改性4 4）聚羟基烷基酸酯）聚羟基烷基酸酯( (polyhydroxypolyhydroxy alkanoatesalkanoates) )* * 用途用途： 药物控释药物控释 缝合线缝合线 人工皮肤人工皮肤* * 举例举例：聚羟基丁酸与聚羟基丁酸与 30% 30% 羟基戊酸共聚，商品名为羟基戊酸共聚，商品名为: : BiopolBiopol. . 材料由原来的高结晶度、脆、憎水，变为结晶材料由原来的高结晶度、脆、憎水，变为结晶度低、柔顺、易于加工的医用材料度低、柔顺、易于加工的医用材料. .1) 1) 羧甲基纤维素钠羧

15、甲基纤维素钠 (Sodium (Sodium carboxymethylcarboxymethyl cellulose, SCMC)cellulose, SCMC)来源来源: : 纤维素的羟基羧甲基醚化的产物纤维素的羟基羧甲基醚化的产物人工人工半半合成生物可降解材料合成生物可降解材料结构结构: :OHOOHOHHHHCH2OCH2COONaHOHOHCH2OCH2COONaORHHOHORn性质性质: : 阴离子型高分子电解质阴离子型高分子电解质, , 溶于水成粘稠溶液溶于水成粘稠溶液, , 加热会成果冻加热会成果冻. .用途用途: :常与明胶配合作复合囊材常与明胶配合作复合囊材(1-5g/L

16、 SCMS(1-5g/L SCMS和和30g/L30g/L明胶按体积比明胶按体积比2:12:1混合混合), ), 用于口服肠道用于口服肠道靶向药剂靶向药剂. .2 2）邻）邻苯二甲酸醋酸纤维素苯二甲酸醋酸纤维素(Cellulose acetate (Cellulose acetate phthalate, CAP)phthalate, CAP)结构：结构：来源来源: : 纤维素部分羟基乙酸酯化纤维素部分羟基乙酸酯化, , 再用邻苯再用邻苯二甲酸酯化二甲酸酯化HOORORHHHCH2ORHOHOHCH2OR1ORHHOHORnR：CH3COR1：CCOOHO性质性质: : 强酸中不溶解，强酸中不

17、溶解， 可溶于可溶于pHpH66的水溶液，分子的水溶液，分子中含有游离羧基，其相对含量决定其水溶液中含有游离羧基，其相对含量决定其水溶液的的pHpH值及能溶解值及能溶解CAPCAP的溶液最低的溶液最低pHpH。用途：用途：可单独作为囊材使用，用量一般在可单独作为囊材使用，用量一般在3030g/Lg/L，也，也可以与明胶配合使用。可以与明胶配合使用。3 3）甲基）甲基、乙基纤维素（、乙基纤维素（MC MC 、ECEC）结构：结构：OHOORORHHHCH2ORHOHOHCH2ORORHHHORn R：HCH3CH2CH3n: Polymer degree性质：性质：化学稳定性高，不溶于水、甘油和

18、丙醇，可溶于乙醇，遇化学稳定性高，不溶于水、甘油和丙醇，可溶于乙醇，遇强酸易水解。强酸易水解。用途：用途：适用于多种药物的微囊化载体，但对强酸性药物不适合。适用于多种药物的微囊化载体，但对强酸性药物不适合。4 4）羟）羟丙甲纤维素丙甲纤维素(HPMC)(HPMC)：结构：结构：OHOORORHHHCH2ORHOHOHCH2ORORHHHORn R：HCH3CH2CH(OH)CH3n: Polymer degree性质性质：稳定性稳定性高，能长期储存，有表面活性，能溶高，能长期储存，有表面活性，能溶于冷水成为黏性胶体溶液于冷水成为黏性胶体溶液用途：用途： 药物赋型剂和包衣药物赋型剂和包衣 微囊和

19、微球及纳米粒的载体微囊和微球及纳米粒的载体合成合成生物降解材料生物降解材料1 1）聚羟基乙酸均聚物）聚羟基乙酸均聚物 合成方程式合成方程式: :OCH2COnOOOOO CH2COnSn(Oct)2or ZnCl2degradationHO CH2COOH结构式结构式: :特点特点: : 结晶性高结晶性高, 40%-50%, 40%-50%结晶度结晶度 熔点高熔点高, 225 , 225 不溶于有机溶剂不溶于有机溶剂, , 只溶于六氟异丙醇强溶剂中只溶于六氟异丙醇强溶剂中用途用途: : 可做内植骨钉可做内植骨钉, , 如商品名为如商品名为 BiofixBiofix 的产品的产品. . 可做缝线

20、可做缝线, , 如商品名为如商品名为 DexonDexon 的产品的产品 ( (3) 3) 因结晶度高因结晶度高, , 难溶性难溶性, , 均聚物不适合做药物均聚物不适合做药物 控释载体控释载体2 2）聚）聚乳酸均聚物乳酸均聚物合成方程式合成方程式: :OCH2COnCH3OOOOH3CCH3Sn(Oct)2or ZnCl2degradationHOCH2COOHOCH2COnCH3CH3结构式结构式: : PLAPLA有两种有两种光学异构体，可形成四种不同构型的聚光学异构体，可形成四种不同构型的聚合物：合物：D-PLA；L-PLA；DL-PLA（外消旋（外消旋）；）；DL-PLA（内消旋（内

21、消旋）特点特点: :半结晶聚合物，熔点：半结晶聚合物，熔点：185185C C，强度高，降解，强度高，降解吸收时间长（吸收时间长（33.533.5年），适用于承载装置，年），适用于承载装置，制作内植骨固定装置。制作内植骨固定装置。无定形聚合物，无定形聚合物，TgTg约为约为6565C C，降解和吸收速，降解和吸收速度较快（度较快（3 36 6月），主要作药物控释载体和月），主要作药物控释载体和软组织修复材料。软组织修复材料。L-PLAL-PLA：DL-PLADL-PLA：用途：用途： 胰岛素的聚乳酸双层缓释片胰岛素的聚乳酸双层缓释片 庆大霉素的聚乳酸圆柱体庆大霉素的聚乳酸圆柱体 激素左炔诺酮的

22、空心聚乳酸纤维剂等激素左炔诺酮的空心聚乳酸纤维剂等3）聚）聚羟基乙酸和聚乳酸的改性羟基乙酸和聚乳酸的改性二嵌段共聚物二嵌段共聚物：PEG-PGA；PEG-PLA三嵌段共聚物三嵌段共聚物：PGA-PEG-PGA；PLA-PEG-PLA亲水性和降解性可调控亲水性和降解性可调控（1）亲水性）亲水性共聚物：共聚物： 多肽和蛋白质药物控制释放与血液接多肽和蛋白质药物控制释放与血液接 触的表面和组织粘合剂触的表面和组织粘合剂 智能控释体系智能控释体系用途：用途：（2 2）聚合物合金）聚合物合金 可提高产品的力学强度和硬度及抗弯强度可提高产品的力学强度和硬度及抗弯强度用途：用途：作内植骨固定装置作内植骨固定

23、装置 如：如： L-PLAL-PLA与聚富马酸酯合金与聚富马酸酯合金（3 3）自增强复合材料）自增强复合材料 如：如：PGAPGA纤维增强纤维增强PGAPGA板，抗弯强度可板，抗弯强度可达到达到300 300 MPaMPa4 4） 聚己内酯（聚己内酯（PCLPCL）结构式：结构式：OCH2CH2CH2CH2CH2COn PCL PCL 半结晶态聚合物半结晶态聚合物 , , 结晶度约为结晶度约为45%45% 超低玻璃化温度超低玻璃化温度( (TgTg = -62 = -62C C) )和和低熔点低熔点(Tm =57(Tm =57C)C) 良好的药物通透性及良好的药物通透性及热稳定性热稳定性( (

24、分解温度分解温度=350=350C)C)性质性质: :用途用途: : 用于可溶蚀的扩散型控释放装置用于可溶蚀的扩散型控释放装置 降解吸收时间长，用于长效抗生育制剂降解吸收时间长，用于长效抗生育制剂 可制成微球、微胶囊、膜、纤维棒可制成微球、微胶囊、膜、纤维棒状及状及纳米粒子制剂纳米粒子制剂 可与可与PLAPLA、PEGPEG等共聚赋予材料特殊性能等共聚赋予材料特殊性能5 5） 聚酸酐聚酸酐结构式：结构式：RCOCROOnR=H , CH2R=H , CH2性质：性质：高结晶度高结晶度芳香族聚酸酐是高熔点和难溶解聚合物芳香族聚酸酐是高熔点和难溶解聚合物脂肪族聚酸酐熔点较低，能溶于大多数溶剂：二脂

25、肪族聚酸酐熔点较低，能溶于大多数溶剂：二氯甲烷、氯仿等氯甲烷、氯仿等脂肪族：芳香族脂肪族：芳香族=1=1：1 1时时 无定型态无定型态共聚后熔点降低且溶解性改善共聚后熔点降低且溶解性改善应用：应用：药物控释载体适用于大分子生物活性药物药物控释载体适用于大分子生物活性药物。如如：蛋白、多肽和蛋白、多肽和DNADNA药物药物6 6） 聚磷腈聚磷腈PRRNn结构式：结构式：合成方法：合成方法：PNPNPNClClClClClCl开 环 Cat聚 合PNClClnRNH2or ROH氨 基 酸(NH2RCOOH)PNRRnR=RNH or RO / NHROOH性质：性质： 水解后生成磷酸和铵盐水解后

26、生成磷酸和铵盐 调节不同侧链基团可得到性能不同的药物控释载体调节不同侧链基团可得到性能不同的药物控释载体如：侧链为温度响应或如：侧链为温度响应或PHPH响应的智能型水凝胶药物体响应的智能型水凝胶药物体用途：用途：可制备环境响应性药物释放装置可制备环境响应性药物释放装置7 7） 氨基酸类聚合物氨基酸类聚合物 聚氨基酸聚氨基酸 假性聚氨基酸假性聚氨基酸 氨基酸氨基酸- -非氨基酸共聚物非氨基酸共聚物氨基酸类聚合物分为三类：氨基酸类聚合物分为三类： 聚氨基酸聚氨基酸 优越性：可降解生成简单的优越性：可降解生成简单的-氨基酸氨基酸 缺点：成本高，除聚谷氨酸外，其他聚氨基酸难溶于水缺点：成本高，除聚谷氨

27、酸外，其他聚氨基酸难溶于水或常规有机溶剂。或常规有机溶剂。热热- -机械，电机械，电- -机械和化学机械和化学- -机械之间的机械之间的能量转换功能和逆相转变。能量转换功能和逆相转变。肌肉骨骼的修复装置，眼科装置，机械或电感应肌肉骨骼的修复装置，眼科装置，机械或电感应式药物控释装置。式药物控释装置。应用应用：如：如： 19681968年年MiganaeMiganae等人合成了聚谷氨酸纤维（等人合成了聚谷氨酸纤维（外科缝线外科缝线）天然多肽序列聚氨基酸。天然多肽序列聚氨基酸。 美国美国UrryUrry公司合成的颉公司合成的颉- -脯脯- -甘甘- -颉颉- -甘甘(VPGVG)(VPGVG)为重

28、复为重复结构单元的氨基酸，成膜交联后有如下结构单元的氨基酸，成膜交联后有如下性能：性能： 假性聚氨基酸假性聚氨基酸用用非酰胺键选择性地取代传统的酰胺键生成类似聚氨非酰胺键选择性地取代传统的酰胺键生成类似聚氨基酸的聚合物，如：羧酸酯键、碳酸酯键、脲键等。基酸的聚合物，如：羧酸酯键、碳酸酯键、脲键等。定义：定义：优势：优势： 可明显改善其物理、化学和生物学性能可明显改善其物理、化学和生物学性能 保留了传统聚氨基酸的无毒和生物相容性保留了传统聚氨基酸的无毒和生物相容性 合成时不需要昂贵的合成时不需要昂贵的N-N-羧酸酐，成本大大降低羧酸酐，成本大大降低药物控释制剂和骨植入装置药物控释制剂和骨植入装置

29、 ，长效控释制剂长效控释制剂应用应用： 氨基酸与非氨基酸共聚物氨基酸与非氨基酸共聚物 如：如：PEG-PEG-聚天门冬氨酸聚天门冬氨酸 ( (由不溶由不溶水溶性胶囊水溶性胶囊) ) PEG-PEG-聚赖氨酸聚赖氨酸 ( (不在脏器中积蓄不在脏器中积蓄) )优势：优势：改善溶解性、力学性能、亲水性；改善溶解性、力学性能、亲水性； 更具有可修饰性更具有可修饰性智能智能生物医用高分子生物医用高分子材料材料模拟生物大分子的协同相互作用，可赋予合成高分子材料智能性，近数模拟生物大分子的协同相互作用，可赋予合成高分子材料智能性，近数十年以来，合成功能高分子，使其以十年以来，合成功能高分子，使其以期望的方式

30、响应温度、期望的方式响应温度、pHpH，电场，电场，磁场或其他参数变化磁场或其他参数变化，这与生物大分子相似的刺激响应性聚合物即，这与生物大分子相似的刺激响应性聚合物即“灵灵巧巧”或或“智能智能”高分子材料，与生物医用材料密切相关。高分子材料，与生物医用材料密切相关。1 1）弹性蛋白）弹性蛋白弹性蛋白是一种结缔组织蛋白，它赋予细胞外基质强度和韧性。弹性蛋白弹性蛋白是一种结缔组织蛋白，它赋予细胞外基质强度和韧性。弹性蛋白重复序列简单，这类材料不同于丝或胶原，无溶解度问题。重复序列简单，这类材料不同于丝或胶原，无溶解度问题。弹性蛋白状多肽在低温下溶于溶液中，呈现无规线团构象。弹性蛋白状多肽在低温下

31、溶于溶液中，呈现无规线团构象。弹性蛋白显示低临界溶解温度弹性蛋白显示低临界溶解温度(LCST)(LCST)行为，它在升温时蛋白质形成有序结构，行为，它在升温时蛋白质形成有序结构，结构本身折叠成结构本身折叠成螺旋构象时蛋白质链熵的降低为链中释放水所补偿。螺旋构象时蛋白质链熵的降低为链中释放水所补偿。弹性蛋白既可以由有机化学制备，亦能由微生物蛋白质表达合成。弹性蛋白既可以由有机化学制备，亦能由微生物蛋白质表达合成。常以五肽序列常以五肽序列 缬氨酸缬氨酸- -脯氨酸脯氨酸- -甘氨酸甘氨酸- -缬氨酸缬氨酸- -甘氨酸甘氨酸(VPGVA)(VPGVA)研究弹研究弹性蛋白性蛋白可作为药物释放载体可作为

32、药物释放载体2 2） 丝丝- -弹性蛋白状聚合物弹性蛋白状聚合物丝丝- -弹性蛋白质基聚合物（弹性蛋白质基聚合物（SELPSELP）是由丝氨基酸序列（甘氨酸是由丝氨基酸序列（甘氨酸- -丙氨酸丙氨酸- -甘氨酸甘氨酸- -丙氨酸丙氨酸- -甘氨酸甘氨酸- -丝氨酸）和弹性蛋白氨基酸序列（甘氨酸丝氨酸）和弹性蛋白氨基酸序列（甘氨酸- -缬氨酸缬氨酸- -甘氨酸甘氨酸- -缬氨酸缬氨酸- -脯氨酸）构成的基因工程生物聚合物。脯氨酸）构成的基因工程生物聚合物。丝丝- -弹性蛋白质基弹性蛋白质基聚合物共聚物在生聚合物共聚物在生理条件下根据重复理条件下根据重复单元内丝状模序数单元内丝状模序数目可逆地自组

33、装。目可逆地自组装。它会通过不可逆放它会通过不可逆放热事件形成凝胶，热事件形成凝胶，此时丝状结构域因此时丝状结构域因氢键介导物理交联。氢键介导物理交联。3 3） 自组装水凝胶自组装水凝胶智能智能生物医用高分子材料生物医用高分子材料的应用的应用1 1 ） 表面分子识别表面分子识别细胞细胞表面呈现受体和配体混合物，它们介导细胞黏附和细胞通讯。表面呈现受体和配体混合物，它们介导细胞黏附和细胞通讯。受受体和配体均为蛋白质分子相互作用体和配体均为蛋白质分子相互作用, , 如钩状物和眼状物之间相互扣住。如钩状物和眼状物之间相互扣住。受体受体通常和细胞膜整合：一部分分子陷入脂质双层，其余部分越过细通常和细胞

34、膜整合：一部分分子陷入脂质双层，其余部分越过细胞内和外的膜胞内和外的膜。配体配体与另外细胞膜、细胞外的一部分整合，或自由扩散至细胞外的介与另外细胞膜、细胞外的一部分整合，或自由扩散至细胞外的介质中质中。此类受体与配体蛋白质常糖基化，即糖聚合物与蛋白质键合。根据受此类受体与配体蛋白质常糖基化，即糖聚合物与蛋白质键合。根据受体与配体的不同，蛋白质氨基酸、糖或两者会成为细胞黏附和通讯的体与配体的不同，蛋白质氨基酸、糖或两者会成为细胞黏附和通讯的功能组成成分。功能组成成分。利用细胞表面工程可以有机结合选择性地进行修饰，赋予其新的受体结利用细胞表面工程可以有机结合选择性地进行修饰，赋予其新的受体结合活性

35、。合活性。2 2） 分子识别分子识别molecular recognitionmolecular recognition 分子识别指主体分子在许多分子群中识别特定的客体分子，此过程分子识别指主体分子在许多分子群中识别特定的客体分子，此过程中分子间共存各种分子相互作用的分子信息。中分子间共存各种分子相互作用的分子信息。 怎样怎样调控众多分子的最稳定结构状态，赋予其特异性，就要考虑调控众多分子的最稳定结构状态，赋予其特异性，就要考虑分子的捕分子的捕捉能力捉能力。在一定方向上再配置，使其相互作用达到稳定的结合状态，如利用高。在一定方向上再配置，使其相互作用达到稳定的结合状态，如利用高分子量的主体分子

36、的多点相互作用分子量的主体分子的多点相互作用, , 达到稳定的结合状态，以增强识别能力。达到稳定的结合状态，以增强识别能力。 生物大分子生物大分子以其分子间相互作用实施正确的信息传达。以蛋白质为例，是以其分子间相互作用实施正确的信息传达。以蛋白质为例，是它的折叠构象传达信息，这又与氨基酸排列组合相关。特定的分子对应于立体它的折叠构象传达信息，这又与氨基酸排列组合相关。特定的分子对应于立体多点相互作用，才产生分子识别。在无数的单体排列中，选择特定的单体，人多点相互作用，才产生分子识别。在无数的单体排列中，选择特定的单体，人工实现此过程非常困难工实现此过程非常困难, , 为构筑分子识别三维结构可采

37、用为构筑分子识别三维结构可采用分子印迹法分子印迹法。将各种生物大分子从凝胶转移到一种固定基质上的过程称为印迹将各种生物大分子从凝胶转移到一种固定基质上的过程称为印迹技术（技术（blottingblotting） 分子印迹技术分子印迹技术当模板分子（印迹分子）与聚合物单体接触时会形当模板分子（印迹分子）与聚合物单体接触时会形成多重作用点，通过聚合过程这种作用就会被记忆成多重作用点，通过聚合过程这种作用就会被记忆下来，当模板分子除去后，聚合物中就形成了与模下来，当模板分子除去后，聚合物中就形成了与模板分子空间构型相匹配的具有多重作用点的空穴，板分子空间构型相匹配的具有多重作用点的空穴，这样的空穴将

38、对模板分子及其类似物具有选择识别这样的空穴将对模板分子及其类似物具有选择识别特性。特性。 分子印迹技术分子印迹技术- -基本原理：基本原理： 3 3） 自组装自组装 self-assemblyself-assembly 自组装自组装为组分在无人为干预下自动组构成图案或结构，自组装过程一般通过为组分在无人为干预下自动组构成图案或结构，自组装过程一般通过自然和技术实施。自然和技术实施。所谓自组装（所谓自组装（self-assemblyself-assembly），是指），是指基本结构单元基本结构单元( (分子，纳米材料，微米分子，纳米材料，微米或更大尺度的物质）自发形成有序结构或更大尺度的物质）自

39、发形成有序结构的一种技术。在自组装的过程中，基本的一种技术。在自组装的过程中，基本结构单元在基于非共价键的相互作用下结构单元在基于非共价键的相互作用下自发的组织或聚集为一个稳定、具有一自发的组织或聚集为一个稳定、具有一定规则几何外观的结构。定规则几何外观的结构。自组装有两种主要类型，静态和动态。自组装有两种主要类型，静态和动态。1 1） 静态自组装包括整体或局部处于平衡的系统，并不耗散能量，如分静态自组装包括整体或局部处于平衡的系统，并不耗散能量，如分子结晶由静态自组装形成，大多数折叠的球状蛋白质亦属此类型。静态子结晶由静态自组装形成，大多数折叠的球状蛋白质亦属此类型。静态自组装时有序结构的形

40、成需要能量自组装时有序结构的形成需要能量( (如以搅拌方式如以搅拌方式) )，但一旦形成组装体，但一旦形成组装体则稳定。则稳定。2 2） 动态动态自组装组分间形成结构式图案相应的相互作用，只有在系统耗自组装组分间形成结构式图案相应的相互作用，只有在系统耗散能量才能产生。如振荡化学反应中反应与扩散竞争才产生图案，生物散能量才能产生。如振荡化学反应中反应与扩散竞争才产生图案，生物细胞则是更复杂的实例。动态自组装还能细分为成模板自组装和生物自细胞则是更复杂的实例。动态自组装还能细分为成模板自组装和生物自组装。模板自组装时组分间相互作用及其环境的调控特征决定形成的结组装。模板自组装时组分间相互作用及其

41、环境的调控特征决定形成的结构。例如，表面上结晶决定结晶的形态。构。例如，表面上结晶决定结晶的形态。 分子自组装涉及非共价或弱共价相互作用(范德瓦尔斯力、静电和疏水相互作用、氢键和配合键)较大。纳米生物材料是指在纳米生物材料是指在三维方向上至少有一三维方向上至少有一维处于纳米尺度范围维处于纳米尺度范围（1 1100 nm100 nm）的生）的生物医用材料。物医用材料。它可用它可用于组织病缺损修复于组织病缺损修复或或者替换者替换、药物载体、药物载体、检测诊断治疗、药物检测诊断治疗、药物筛选等。筛选等。纳米纳米生物医用材料生物医用材料纳米工程酶纳米工程酶碳纳米微管碳纳米微管纳米机器人清理血管纳米机器

42、人清理血管纳米生物材料制备方法纳米生物材料制备方法1.1. 物理方法物理方法(1)(1)真空冷凝法真空冷凝法 用真空蒸发、加热、高频用真空蒸发、加热、高频 感应等方法使原料气化或形成等离子感应等方法使原料气化或形成等离子 体，然后骤冷。体，然后骤冷。 (2)(2)物理粉碎法物理粉碎法 通过机械粉碎、电火花爆通过机械粉碎、电火花爆 炸等方法得到纳米粒子。炸等方法得到纳米粒子。 (3)(3)机械球磨法机械球磨法 采用球磨方法，控制适当采用球磨方法，控制适当 的条件得到纯元素纳米粒子、合金纳米的条件得到纯元素纳米粒子、合金纳米 粒子或复合材料的纳米粒子。粒子或复合材料的纳米粒子。(1)(1)气相沉积

43、法气相沉积法 利用金属化合物蒸气的化学反利用金属化合物蒸气的化学反应合成纳米材料。应合成纳米材料。 (2)(2)沉淀法沉淀法 把沉淀剂加入到盐溶液中反应后，把沉淀剂加入到盐溶液中反应后，将沉淀热处理得到纳米材料。将沉淀热处理得到纳米材料。 (3)(3)水热合成法水热合成法 高温高压下在水溶液或蒸汽高温高压下在水溶液或蒸汽等流体中合成，再经分离和热处理得纳米粒子。等流体中合成，再经分离和热处理得纳米粒子。 (4)(4)溶胶凝胶法溶胶凝胶法 金属化合物经溶液、溶胶、金属化合物经溶液、溶胶、凝胶而固化，再经低温热处理而生成纳米粒子。凝胶而固化，再经低温热处理而生成纳米粒子。(5)(5)微乳液法微乳液

44、法 两种互不相溶的溶剂在表面活两种互不相溶的溶剂在表面活性剂的作用下形成乳液，在微泡中经成核、聚结、性剂的作用下形成乳液，在微泡中经成核、聚结、团聚、热处理后得纳米粒子。团聚、热处理后得纳米粒子。2. 2. 化学方法化学方法 3. 3. 生物方法生物方法 通过生物学、化学与纳米技术的学科交叉融合，将通过生物学、化学与纳米技术的学科交叉融合，将DNADNA自组装自组装方法与纳米制造结合，实现生物纳米制造的高精度、跨尺度、方法与纳米制造结合，实现生物纳米制造的高精度、跨尺度、一致性和批量化。一致性和批量化。Nature Nanotech. 2008, 3 ,707Curr. Opin. Biote

45、ch. 2006, 17, 569 通过通过DNADNA碱基互补配对的生物分子识别过程进行纳米制造碱基互补配对的生物分子识别过程进行纳米制造Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 730Nano Lett. 2005, 5, 2399Nature,1996,382,6073. 3. 生物方法生物方法Science 2009, 323, 112在双交叉分子中插入在双交叉分子中插入DNADNA环，通过改变金纳米粒子的尺寸，制造环，通过改变金纳米粒子的尺寸，制造不同三维结构的纳米金阵列不同三维结构的纳米金阵列3. 3. 生物方法生物方法生物法纳米制造过程生物法纳米制造过程通过

46、巯基化寡核通过巯基化寡核苷酸序列结合金苷酸序列结合金纳米粒子纳米粒子依据碱基互补配依据碱基互补配对的原理组装成对的原理组装成刚性四臂刚性四臂DNADNA瓦瓦四臂瓦进一步通四臂瓦进一步通过粘性末端相互过粘性末端相互连接制造成二维连接制造成二维DNADNA纳米金阵列纳米金阵列58SH 组织缺损修复组织缺损修复/ /替换替换用材料即组织工程材料。传统的组织用材料即组织工程材料。传统的组织修复如：自体组织移植，异体组织移植和应用人工代用品等修复如：自体组织移植，异体组织移植和应用人工代用品等方法都分别存在不足，如免疫排斥反应及供体不足等。方法都分别存在不足，如免疫排斥反应及供体不足等。 组织工程材料的

47、发展，将从根本上解决组织和器官缺损组织工程材料的发展，将从根本上解决组织和器官缺损所致的功能障碍或丧失治疗的问题。所致的功能障碍或丧失治疗的问题。 具有调控机体内源性作用具有调控机体内源性作用并能促进病、缺损组织再生修并能促进病、缺损组织再生修复的复的纳米组织工程材料的开发，纳米组织工程材料的开发，是组织创伤治疗的新策略。是组织创伤治疗的新策略。它它可可通过各种刺激信号调控内源性作用，从而更有效、可行通过各种刺激信号调控内源性作用，从而更有效、可行地实现病损组织的再生性修复。地实现病损组织的再生性修复。 1 1） 组织组织缺损修复缺损修复/ /替换替换用纳米生物用纳米生物材料材料纳米纳米生物医

48、用材料应用生物医用材料应用 纳米生物材料纳米生物材料调控内源性作用途径调控内源性作用途径内源性血栓形成机制内源性血栓形成机制途径一途径一途径二途径二凝血酶导致血凝血酶导致血小板活化小板活化血管内皮细胞血管内皮细胞破坏，胶原调节破坏，胶原调节血小板活化血小板活化内源性凝内源性凝血发生，血发生，血管栓塞血管栓塞N. Engl. J. Med. 2008, 359, 938纳米生物材料调控内源性作用纳米生物材料调控内源性作用途径一途径一表面修饰活性基表面修饰活性基团团( (如丝氨酸残基如丝氨酸残基) )，调控凝血因子调控凝血因子途径二途径二改变纳米材改变纳米材料拓扑结构，料拓扑结构，创伤血管内皮创伤

49、血管内皮调控内源性调控内源性作用，引发作用，引发血管栓塞血管栓塞内源性作用在组织修复中的效果内源性作用在组织修复中的效果胫骨上段骨不连术前胫骨上段骨不连术前 胫骨上段骨不连术后胫骨上段骨不连术后右胫骨上段动脉右胫骨上段动脉瘤样骨囊肿术后瘤样骨囊肿术后右胫骨上段动脉右胫骨上段动脉瘤样骨囊肿术前瘤样骨囊肿术前在研制磷灰石在研制磷灰石- -胶原复合材料过胶原复合材料过程中，发现机体内源性作用在程中，发现机体内源性作用在骨组织修复中发挥作用骨组织修复中发挥作用开发的引导组织再生材料，开发的引导组织再生材料， 可以选择性地引导细胞向受损可以选择性地引导细胞向受损的部位附着、增生，促进了组的部位附着、增生

50、，促进了组织再生性愈合织再生性愈合2 2）医学）医学检测诊断用纳米生物检测诊断用纳米生物材料材料 纳米材料在检验诊断中主要应用于三个方面：纳米材料在检验诊断中主要应用于三个方面： 利用纳米利用纳米材料跟踪生物体内活动，对生物体内元素的积累和排除作出判材料跟踪生物体内活动，对生物体内元素的积累和排除作出判断。断。 利用纳米颗粒极高的传感灵敏效应对疾病进行早期诊断。利用纳米颗粒极高的传感灵敏效应对疾病进行早期诊断。 利用纳米材料的特性去化验检测试样从而辅助治疗。利用纳米材料的特性去化验检测试样从而辅助治疗。利用纳利用纳米技术制成的医疗检测设备具有非常大的应用价值。米技术制成的医疗检测设备具有非常大

51、的应用价值。 科学家设想利用纳米技术，以科学家设想利用纳米技术，以2020种氨基酸为原料，按分子设种氨基酸为原料，按分子设计的原理合成所需的蛋白质计的原理合成所需的蛋白质 “零件零件”，并进一步利用肌肉细胞，并进一步利用肌肉细胞的纤维结构和骨架制造的纤维结构和骨架制造纳米器件（纳米机器人）纳米器件（纳米机器人）。 目前，可应用于临床检测诊断治疗中的纳米器件主要有纳米目前，可应用于临床检测诊断治疗中的纳米器件主要有纳米生物芯片，纳米生物传感器、纳米药物存储器生物芯片，纳米生物传感器、纳米药物存储器 、纳米生物导弹、纳米生物导弹、纳米细胞修复器、纳米细胞监督器、纳米细胞清扫器等。纳米细胞修复器、纳

52、米细胞监督器、纳米细胞清扫器等。 纳米生物芯片的特点纳米生物芯片的特点: : (1)采用微电子采用微电子,高产而成本低高产而成本低; (2)高度敏感性高度敏感性; (3)减少了样品的数量减少了样品的数量; (4)使用纳米尺度上的固定方法使用纳米尺度上的固定方法, 可以可以自主组装。自主组装。 纳米生物芯片作用：纳米生物芯片作用： (1) 在血流中探测病毒、在血流中探测病毒、 细菌和异细菌和异常细胞。常细胞。 (2) 即时发现病毒和细菌的入侵即时发现病毒和细菌的入侵, 并并予以歼灭。予以歼灭。 (3) 沿血液流动并跟踪镰状细胞贫血沿血液流动并跟踪镰状细胞贫血患者的红细胞和感染了病毒的细胞。患者的

53、红细胞和感染了病毒的细胞。纳米生物纳米生物芯片芯片超微纳米生物芯片超微纳米生物芯片 + 血液磁化血液磁化 仅仅分钟阻止大脑异常放电分钟阻止大脑异常放电http:/ (仅为仅为纳米量级纳米量级) )插入活细插入活细胞内胞内, , 而又不干扰细而又不干扰细胞的正常生理过程胞的正常生理过程, , 以获取活细胞内多种以获取活细胞内多种反应的动态化学信息、反应的动态化学信息、 电化学信息及反映整电化学信息及反映整体的功能状态体的功能状态, , 以便以便深化对机体生理及病深化对机体生理及病理过程的理解。理过程的理解。纳米生物纳米生物传感器传感器通过使用特异性识别的元素通过使用特异性识别的元素如：如：DNA适体适体,来来检测单核苷酸多态性检测单核苷酸多态性的数字的数字纳米纳米生物传感器生物传感器 JACS, 2011, 133, 99889991纳米机器人在人体血液中循环时，可对身体各部位进行检测、纳米机器人在人体血液中循环时，可对身体各部位进行检测、诊断，并