我国实施药品GMP的回顾与展望_刘凤珍

1、 GMP 专论 作者简介 :刘凤珍 , 高级工程师 , 主要从事食品药品监督管理工作。 Tel :(025 86646595; E 2mail :lfzlgl hotmail 1com 通讯作者 :李国亮 , 硕士 , 副主任药师 , Tel :(025 84536863;我国实施药品 GM P 的回顾与展望刘凤珍 , 李国亮 3(江苏省食品药品监督管理局认证审评中心 , 南京 210002摘要 : 目的 推进我国 GMP 的深入实施 。 方法 回顾了我国实施 GM P 20年以来的发展历程 , 针对现存的问题 , 提出了提高 GM P 认证水平的方法和思路 , 展望了我国实施 GM P 的发

2、展方向 。 结果与结论 我国 实施药品 GM P 至今 , 制药行业的整体水平实现了历史性的跨越 , 医药领域新技术 、新工艺飞速发展 , 具 备了提升 GM P 标准的条件 , 药品 GM P 事业必将显现出更强大的生命力 。 关键词 : 药品 GM P ; 回顾 ; 展望中图分类号 :R95412 文献标识码 :A :(204R eview and Prospect in ChinaLiu Fengzhen (for Certification &Evaluation of Jiangsu Food and Drug Administ ration , 210002ABSTRACT Obj

3、ective To p ro mote t he deepening of t he implementation of GM P 1Methods Through reviewing t he past 20years history of GM P certification , we p ut forward so me met hods and ideas to improve t he level of implementing GM P in our count ry , and make a perspectives of t he f ut ure 1R esults and

4、C onclutions Chinese pharmaceutical GMP so far , the overall level of the pharmaceutical industry carried out a historic leap 1With the rapid development of new technology and the new technology in the field of medicine , the conditions of the GMP standard to enhance is provided 1The drug GMP should

5、 show a stronger vitality. KEY WOR DS : GM P ; Practice ; review ; prospect 2008年是我国药品 GM P 颁布 20周年 、药品 GM P (98版 修 订 10周 年 , 2007年 新 修 订 的 GM P 认证检查评定标准正式开始实施 , 同时又迎 来了中国 GM P 实施国家 、 省级二级认证以来的第 5年 。 在这诸多大事云集之际 , 认真回顾我国实施 GM P 所走过的历程 , 在总结成绩和经验的基础上 展望未来 , 将有利于推进我国 GMP 的深入实施 , 更有利于促进我国的 GM P 与国际接轨与世界

6、同 步 , 从而确保药品的安全有效 。 1 实施药品 GM P 的历史回眸 111 世界 GM P 发展简史GM P 的发展史 , 是药品质量的发展史 , 是保 证公众所用药品安全 、 有效的发展史 , 是以生命为 代价的经验教训史 。 1902年前 , 有 12名以上儿童 因使用被破伤风杆菌污染的白喉抗毒素而死亡 。19221934年 , 有 2000多人死于使用氨基比林造成的粒细胞缺乏的相关疾病 。 1935年 , 有 107人 死于二甘醇代替酒精生产的口服磺胺制剂 。 1941年 , 一家公司生产的磺胺噻唑片被镇静安眠药苯巴 比妥污染 , 致使近 300人死亡或受伤害 。 1955年 ,

7、 一家公司预防脊髓灰质炎疫苗生产过程中未能将一 批产品中的病毒完全灭活 , 导致约 60人感染病毒 而患病 。 60年代 , “反应停”事件导致欧洲 1000例以上的婴儿严重畸形 1。 这一系列事件促使美国 政府不断加强对药品安全性的控制力度 , 1963年 美国 FDA 颁布了世界上第一部药品生产质量管 理规范 (GM P 。 GM P 产生后显示了强大的生命 力 , 在世界范围内迅速推广 。 1968年 , 澳大利亚 确定药品 GM P 认证审核制度 ; 1969年 , 世界卫生 组织 (W HO 颁发了自己的 GM P , 并向各成员682中国药事 2009年第 23卷第 3期国家推荐

8、; 1971年 , 英国制订了 GM P (第一 版 ; 1972年 , 欧共体公布了 GM P 总则 , 指导 欧共 体 国 家 的 药 品 生 产 ; 1974年 , 日 本 推 出 GM P , 1976年通过行政命令 来强 制推 行 ; 1988年 , 东南亚国家联盟也制订了自己的 GM P ; 1982年 , 我国台湾地区也开始强制推行 GM P 。现在 , 美国又推出了 c GM P , 欧盟也推出新的药品 GM P , 世界药品 GM P 正处于不断发展之中 , 为各国人民 用药安全 、 有效发挥出越来越大的作用 。112 我国 GM P 发展历程我国 GM P 制度的演进和 G

9、M P 体系的建立 , 受到国内行业发展水平 、 政策环境及国民生活水平 及国际 GM P 发展水平等诸多因素的影响 。我国制 药工业发展初期 , 生产水平较低 ,济时代 , 不能满足基本的供应 ,初始阶 段 。随 着 对 医GM PGM P , 1980年初量调研 , 于 1982年制定了药品生产质量管理规 范 (试行稿 , 经过几年的实践 , 经修改后于 1985年由原国家医药管理局正式颁布 , 定为药 品生产管理规范 , 作为医药行业的 GM P 正式推 广 、 执行 。1985年 , 第一部药品管理法正式实施 , 其第九条规定 , 药品生产企业必须按照国务院卫生 行政部门制定的药品生产

10、质量管理规范的要 求 , 制定和执行保证药品质量的规章制度和卫生要 求 2。 第一次从法律高度提出 GM P , 并规定药品 生产企业应实施 GMP , 这成为我国实施 GM P 的 法律基础 。 鉴于此 , 卫生部在 1984年开始组织人 员学习 、 调研 W HO 及其他国家的 GM P , 并根据 我国 企业 生产和 质量 管理 的现状 , 以 W HO 的 GM P 为基础 , 正式起草了我国的药品生产质量 管理规范 , 几经修改 , 于 1988年 3月正式颁布 。 1990年 , 卫生部组织起草了 GM P 实施细则 , 随后又加以修订并于 1992212228以卫生部第 27号

11、令颁布了药品生产质量管理规范 (1992年 修 订本 。 1998年 , 国家药品监督管理局成立后 , 吸 取 W HO 、 FDA 、 欧盟 、日本等实施 GM P 的经验 和教训 , 结合我国实施药品 GM P 的实际情况 , 对 1992年版 GM P 进行了修订 , 以国家药品监督管理 局第 9号令颁布 , 于 1999208201正式施行 , 同时 发布了药品生产质量管理规范 (1998年修订 附录 , 形成了我国现行版的 GM P 。98版 GM P 颁布后 , 国家药品监督管理局在全 国范围内开展了紧张有序的 GM P 实施工作 , 自 1998年至 2003年共发文 4次 ,

12、拟定和部署了实施 GMP 的时间表 :一是血液制品企业必须于 19982 12231前全部符合 GM P 要求 , 并通过 GM P 认证检 查 , 否则立即停产 ; 二是粉针剂 (含冻干粉针剂 、 大容量注射剂和基因工程产品应在 2000212231前 通过 GM P 认证 , 小容量注射剂应在 2002212231前 通过 GM P 认证 ; 三是自 2003208201起 , 凡未取得 药品 GM P 证书的放射性药品注射剂生产企业 ; 四是 20042062 30以前 ,P 证书” 。 生产 , 自 2004207201起 , “药品 GM P 证书”的 , 一律停止其生产 324。截

13、止于 2004206230, 全国所有药品生产企业的 所有剂型均已全部按要求在符合 GM P 的条件下组 织生产 , 为我国药品生产企业第一阶段的 GM P 强 制执行工作划上了圆满的句号 。在制剂 和原料 药全 面实施 GM P 的 基础上 , 2003201230, 国家食品药品监督管理局专门行文 , 将中 药 饮 片 和 医 用 氧 纳 入 了 GM P 认 证 范 围 。 2004210226又明确规定按药品管理的体外生物诊断 试剂自 2006201201起 , 所有医用气体自 2007201201起 , 所 有 中 药 饮 片 自 2008201201起 必 须 在 符 合 GMP

14、的条件下生产 。届时对未在规定期限内达到 GMP 要求并取得药品 GM P 证书的相关中药 饮片 、 医用气体 、 体外生物诊断试剂生产企业一律 停止生产 5。经过紧张有序的 GM P 实施历程 , 至 20082012 01, 国家药监局制定的分步骤 、 分品种 、 分剂型组 织实施 GM P 工作的规划全部完成 。中国的 GM P 认证工作取得了令世界瞩目的成绩 ; 同时 , 国家药 监局已将药用辅料 、 体内植入放射性制品 、 医疗器 械 GMP 的认证工 作排上 日程 , 并着手 对 98版 药品生产质量管理规范进行修订 , 以适应 GM P 的不断发展和与世界接轨之需 。2 我国实施

15、 GM P 的现状 、 存在的问题及建议 211 我国实施 GM P 的现状经过 20年发展 , 我国 GM P 实现了从无到有 、 从点到面 、 从普及到提高的历史跨越 , 所取得的成 绩令世界医药界注目 :GM P 意识不但在药界根植 人心 、 还在社会层面上产生了较大的影响 ; 企业和 782中国药事 2009年第 23卷第 3期 药品监管人员的素质得到了极大提高 , 锻炼成长了 一支较出色的检查员和药品监管队伍 ; 药品的生产 环境有了根本性的改变 , 花园式工厂不再是梦想和 神话 ; 精良的制药装备在药品生产企业得到了普遍 应用 , 技术进步促进了产品质量的优化 ; 硬件和软 件的管

16、理水平有了持续性的改进和不断提高 ; 尤其 可喜的是 , 许多企业的产品走出国门 , 通过了美国 FDA 和欧盟 COS 及其他国家的药品认证 , 在参与 国际竞争中获得了通行证 。 尽管以上成绩与先进国 家 40多年实施 GM P 所取得的成果和经验相比 , 还很稚嫩 、 还有差距 , 但毕竟我们跨越了时空 , 迈 出了坚实稳健的脚步 。 前方要走的路还很漫长 , 企 业 、 药监工作者将和社会各界同仁一起努力 , 共同 将中国 GM P 的实施推进到更高的层次 ,的一页 。212 我国实施 GM在整个 、 , 由于各种 因素制约 , , 这 些问题有些是国情决定在本阶段不可能一步到位解 决

17、的 , 有些是在实施推进及认证过程中产生的 , 有 些则是新问题 。 纵观我国 GM P 认证实施中存在的 问题 , 主要有以下几个方面 。21211 企业 GM P 管理意识有待进一步加强 , 人 员素质有待进一步提高 药品 GM P 观念需要进一步加强在推行 GM P 认证之初 , 不少企业对 GM P 的 认识有误区 。重认证 、轻管理 ; 重硬件 、轻软件 , 将 GM P 认证当作过关 。 认证之前日夜突击 , 加班 加点进行厂房设计 、设备安装 、编制 SOP 、赶制 各种管理软件 , 造成制定的一些 SO P 和管理软件 与生产 实 际 不 一 致 , 甚 至 相 差 甚 远 ,

18、 实 际 实 施 GM P 过程中生产 、质量管理的具体问题和文件规 定之间存在差距 , 管理软件也未及时进行修订 , 致 使少数企业认证后出现管理滑坡现象 。 企业各级生产 、 质量管理人员和技术工人的 素质亟待提高药品生产 、 检验专业技术人员是药品生产全过 程的第一要素 。 例如 , 在“ 齐二药”事件中 , 企业 检验人员不具备相应的专业技术水平 , 不能识别二 甘醇和丙二醇不同的红外图谱 , 导致出现不良事 件 。 我国现有 5000多家制剂和原料药生产企业 , 需要大量的专业技术人员 , 但由于历史的原因 , 特 别是强制推行 GM P 认证之初 , 各个药品生产企业 为赶在最终停

19、产时限之前完成 GM P 认证 , 采取了 多种方式的 GM P 引资改造活动 , 大量不同领域的 人员进入药品生产领域 。 一些药品生产企业负责人 不懂药 , 部门负责人不理解药品生产质量控制过 程 , 生产检验人员缺乏应有的药品生产质量意识和 专业水平 , 随着药品 GM P 的深入实施 , 药品生产 企业的这种状况亟待改善 。21212 政策法规有待进一步完善法律法规是实施药品 GM P 的坚强后盾和有力 支持 。 药品管理法规定药品生产企业必须按照 国务院药品监督管理部门依据本法制定的药品生 产质量管理规范组织生产 6。此范围非常广泛 , 涵盖制剂 、空心胶 。 将所有范围都 , 由于

20、人员 、厂房 、设 生产要求不同 , 缺乏一定的法律依据 。 药品注册管理和药品生产管理等环节的法律法规衔 接也有待进一步加强 。 研究 、 生产 、 流通等方面的 监督管理法规体系也有待于进一步完善 。21213 GM P 认证管理体系及监管协调有待进一步 加强 解决监管部门不同管理方法和管理模式之间 的矛盾确保药品质量是一项涉及多方面的系统工程 , 源于研发 , 止于流通 、 使用 。 药品注册管理 、 生产 监督管理 、 药品流通管理是药品生产的上游 、 中游 和下游的三个关键环节 , 是药品管理的三项基石 , 是保证产品质量安全有效的根本 。 研发 、 生产 、 流 通既是相互独立的

21、, 又是有机统一的整体 , 他们的 协调一致决定了向社会提供的药品安全 、 有效 。 但 是 , 这三者从政策法规方面看有相互矛盾的方面 。 所以 , 作为监管机构 , 首先要明确哪些是影响产品 质量的关键因素 , 针对不同剂型 、 不同品种的实际 情况 , 确定不同的关键点 , 才能使监管工作顺畅起 来 , 才能使 GM P 的实施合情 、合理 、合法 、合乎 科学规范的要求 。 解决监管的相对滞后与生产技术不断发展之 间的矛盾美国 FDA 在其 GM P 中鼓励企业采用新技术 、 新工艺 、 新材料 , 促进企业在更高的技术水平上发 展 。 随着我国医药经济的快速发展 , 新设备 、 新工

22、 艺 、 新材料不断涌现 , 不少品种在原有注册工艺的 基础上进行了改进 , 产生了生产工艺的变更 。 由于 一些法律法规的不完善 , 申报程序繁琐 , 审批时限 过长 , 积累了较多的工艺变更问题 。 因此 , 应在深882中国药事 2009年第 23卷第 3期 入研究的基础上 , 本着实事求是的原则 , 科学评价 不同剂型 、不同工艺的风险程度 , 根据不同的剂 型 , 分级 、 分类规范审批程序 , 妥善地解决这些问题 。 药品 GM P 认证体制有待进一步完善现阶段 , GM P 认证体制为国家 、省级二级认 证 , 实行国家 、 省 、 市 、 县四级监督管理 , 认证体 制在 GM

23、 P 认证检查过程中受到多方面的压力及多 种因素制约 。因此 , 应加强 GM P 检查员队伍建 设 , 提高检查员的业务素质和能力 , 熟练掌握和运 用 GM P 认证检查评定标准 , 保证药品 GM P 认证 的公平性和严肃性 , 促进医药经济健康发展 。 3 我国 GM P 的发展与展望311 不 断 修 订 完 善 GM P , 建 立 有 中 国 特 色 的 GM P我国 GM P 从无到有经历了 , 98版 GM P ,此期间 , GM P越式的发展 GM P 的发展步 伐 , 加快修订 GM P , 制定有中国特色的与国际先 进国家接轨的 GM P 认证制度是 GMP 发展的一个

24、 重要方向 。 国家药监局已经启动了新 GM P 的修订 工作 , 新的药品 GM P 认证检查评定标准也已出 台 7。 保持与国际标准同步 , 借鉴国外的一些先进 理念和经验做法 , 如偏差管理 、变更管理 、验证 等 , 将是 GM P 修订过程中需要深入考虑的内容 。 312 加快新技术 、新工艺在药品 GMP 实施过程 中的应用实施 GMP 必须有精良的设备等硬件的保证 , 同时也需要通过应用新技术 、 新工艺来不断提高实 施水平 。 FDA 强调对研究过程运用先进的技术和 分析方法 , 客观地收集资料 , 对生产过程运用数理 统计科学 , 进行生产过程工艺分析 , 对检验强调运 用现

25、代分析方法 , 实行在线实时检测等 , 从而有效 的保证 药品质 量 。我 国也必 须重 视在实 施药 品 GM P 中理顺研究 、生产 、检验的关系 , 强化企业 运用新技术 、新工艺的意识 , 完善药品监管机制 、 创新监管手段 、 建立相应的措施 , 鼓励企业实施药 品 GM P 过程中应用新技术 、 新工艺 。313 强化质量风险管理意识 , 提高药品 GM P 实 施水平社会对保证药品质量的要求是永无止境的 , GM P 实施水平也需要不断提高以满足社会对产品 质量的要求 。 如何协调社会的期望和提高质量成本 之间的矛盾 , 生产出社会满意的产品 , 是 GM P 工 作者 、 生产企业与监管部门不断探索的课题 。 2002年 , FDA 发出题为 “ 21世纪的 GM P 2药品风险分 析的基础和方法”的倡议 , 国际 ICHQ9A 也已系 统提出了风险管理的原则 , 其共同的目的是应用风 险管理的科学方法 , 在产品生命周期内对其质量风 险进行评估 、 控制 、 信息交流和回顾评审 , 变事后 检验为生产全过程控制 8。 国内已有企业应用风险 分析的原则进行风险管理研究 , 监管部门应有意识 的在 GM P 实施过程中体现按产品的风险程度来实 施有效监管 , 可极大的提高我国实施 GM P 的水平 。 314 加强部门协调 , 提高 GMP,