胆碱受体激动药与作用于胆碱酯酶药

1、胆碱受体激动药与作用于胆胆碱受体激动药与作用于胆碱酯酶药碱酯酶药胆碱受体激动药：又称拟胆碱药物，是一类作用与Ach相似的药物，能激动胆碱能神经支配的效应器、神经节、神经肌肉接头等部位的胆碱受体，产生拟胆碱的作用。胆碱酯酶抑制剂：又称抗胆碱酯酶药，可抑制胆碱酯酶的水解，表现出一定的拟胆碱作用。 第一节第一节 胆碱受体激动药：胆碱受体激动药： M, N胆碱受体激动药胆碱受体激动药 M胆碱受体激动药胆碱受体激动药 N胆碱受体激动药胆碱受体激动药第二节第二节 胆碱酯酶抑制剂：易逆性胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂：易逆性胆碱酯酶抑制剂 难逆性胆碱酯酶抑制剂难逆性胆碱酯酶抑制剂第三节第三节 胆碱酯酶复活剂胆

2、碱酯酶复活剂第一节 胆碱受体激动药M、N-受体激动药： 乙酰胆碱Acetylcholine ( ACh ) M-受体激动药 毛果芸香碱Pilocarpine N-受体激动药 烟碱 Nicotine按药物对胆碱受体亚型的选择性作用分为：按药物对胆碱受体亚型的选择性作用分为：按药物作用机制可分为：按药物作用机制可分为：直接作用的拟胆碱药物直接作用的拟胆碱药物间接作用的拟胆碱药物间接作用的拟胆碱药物 一.M、N-受体激动药分子中的季铵基团和酯基是药物作用的关键结构在组织中易被胆碱酯酶破坏，水溶液不稳定不易透过血脑屏障外周和中枢胆碱能神经的递质本类药物作用范围与本类药物作用范围与ACh相似，相似，M、

3、N胆碱受体均有作用。胆碱受体均有作用。乙酰胆碱乙酰胆碱 Acetylcholine, ACh药理作用M样作用： 激动M受体，胆碱能神经全部节后纤维兴奋1. 眼：瞳孔扩约肌和睫状肌收缩瞳孔变小2. 心血管： 心率减慢（负性频率作用） 窦房结和房室结间的传导减慢（负性传导作用） 心收缩力减弱（负性肌力作用） （整体情况下，上述直接作用可被其反射作用所减弱） 血管扩张，血压下降3. 腺体：分泌增加，包括唾液腺、汗腺、支气管粘膜、胃肠道粘膜等4. 支气管：支气管平滑肌收缩5. 胃肠道：胃肠道平滑肌兴奋，蠕动增强6. 泌尿道：泌尿道平滑肌兴奋 ，排尿增加N样作用： 激动N1胆碱受体 神经节上N1受体兴奋

4、：产生全部自主神经节兴奋副交感神经兴奋节后纤维兴奋 交感神经兴奋节后纤维兴奋 兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞，使释放Adr 激动N2胆碱受体运动神经肌肉接头处N2受体，骨骼肌收缩 中枢作用： 中枢中存在胆碱能神经元 拟胆碱药可增进学习、记忆行为，而M胆碱受体阻断药可引起镇静、健忘氨甲酰胆碱 Carbamylcholine 作用与乙酰胆碱相似 不易被胆碱酯酶破坏，作用比乙酰胆碱持久 对胃肠、泌尿道平滑肌选择性略高，兴奋作用较强 目前除用0.751.5%的溶液治疗青光眼外，基本不做全身用药二.M 受体激动药 本类药物主要作用于M胆碱受体，对N胆碱受体无作用。毒蕈碱 Muscarine生物碱毒性大生物效应与

5、副交感神经节后纤维兴奋时产生的效应相似，M样作用与M胆碱受体结合症状：M样症状，胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状。包括：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、BP下降、休克等。毛果芸香碱pilocarpine（匹鲁卡品）药理作用 激动M受体产生M样作用，对眼睛和腺体作用强，主要用于眼科；对心血管系统作用弱。眼：1) 缩瞳: 瞳孔扩约肌收缩2) 降低眼内压:虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，前房间隙扩大，房水流通。 3) 调节痉挛:（看近物清楚）：睫状肌向瞳孔中心收缩，悬韧带松驰，晶状体变凸，适合于视近物 从毛果芸香树植物叶中提从毛果芸香树植物叶中提取的生物碱，可人

6、工合成。取的生物碱，可人工合成。眼部结构巩膜巩膜虹膜虹膜角膜角膜晶状体晶状体悬韧带悬韧带睫状肌睫状肌 瞳孔括约肌（环状肌）存在瞳孔括约肌（环状肌）存在M受体受体 收缩时：瞳孔缩小收缩时：瞳孔缩小瞳孔扩大肌（辐射肌）存在瞳孔扩大肌（辐射肌）存在a a受体受体 收缩时：瞳孔放大收缩时：瞳孔放大睫状肌睫状肌 环状肌环状肌 存在存在M受体受体 收缩时：向瞳孔方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸收缩时：向瞳孔方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸睫状肌睫状肌 辐射肌辐射肌 存在存在a a受体受体收缩时：向瞳孔反向收缩，悬韧带迁拉，晶状体变扁平收缩时：向瞳孔反向收缩，悬韧带迁拉，晶状体变扁平虹膜虹膜睫状肌睫状肌调节

7、痉挛：悬韧带松弛，晶状体突出，调节于近视，调节痉挛：悬韧带松弛，晶状体突出，调节于近视，看近物清楚，远物模糊由睫状肌收缩所致看近物清楚，远物模糊由睫状肌收缩所致Schelemm管管睫状肌睫状肌房水的产生与青光眼房水的产生与青光眼开角型开角型闭角型青光眼闭角型青光眼睫状肌上皮细胞产生睫状肌上皮细胞产生小梁网小梁网前房角前房角后房角后房角小梁网小梁网睫状肌上皮细胞分泌房水睫状肌上皮细胞分泌房水瞳孔瞳孔静脉窦静脉窦后房角后房角前房角前房角睫状前静脉睫状前静脉血液循环血液循环眼压降低眼压降低晶状体晶状体虹膜虹膜角膜角膜悬韧带悬韧带睫状体睫状体巩 膜 静巩 膜 静脉窦脉窦睫状肌收缩睫状肌收缩睫状肌舒张睫

8、状肌舒张瞳孔缩小瞳孔缩小 M M受体兴奋受体兴奋 虹膜向中心收缩，缩瞳虹膜向中心收缩，缩瞳 悬韧带松弛，晶状体突出，悬韧带松弛，晶状体突出， 调节于近视，看近物清调节于近视，看近物清 楚，楚，远物模糊，称为调节痉挛远物模糊，称为调节痉挛 使房水回流顺畅，降低眼内压使房水回流顺畅，降低眼内压瞳孔散大瞳孔散大缩瞳缩瞳腺体： 激动腺体M受体 使腺体分泌增加，尤其是汗腺和唾液腺平滑肌： 激动消化道M受体， 增加消化道平滑肌的收缩力和张力，大剂量可致痉挛。 激动呼吸道M受体 使气管收缩，对哮喘病人有危险。用途：青光眼（闭角型和开角型）缩瞳：克服某些扩瞳药的作用；与阿托品交替使用，防止炎症时虹膜与晶状体粘

9、连注意滴眼时压迫内眦（z），避免药液经鼻腔吸收，产生M样作用（出汗，唾液分泌等）闭角性：急慢性充血性青光闭角性：急慢性充血性青光眼，前房角狭窄，妨碍房水眼，前房角狭窄，妨碍房水回流，使眼压升高。回流，使眼压升高。开角性：慢性单纯性青光眼，开角性：慢性单纯性青光眼，小梁内皮细胞变性、脱落或增小梁内皮细胞变性、脱落或增生，网眼变窄或闭塞房水流出生，网眼变窄或闭塞房水流出阻力增大，使眼压升高。阻力增大，使眼压升高。氨甲酰甲胆碱 CarbamethylcholineON+(CH3)3H2NOCH3 也称乌拉胆碱 稳定，不易被胆碱酯酶破坏 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择作用明显 对心血管几无作用，较安全 口

10、服、皮下注射 用于术后腹气胀和尿潴留 烟碱 Nicotine 对N1, N2受体及中枢神经系统具有作用 小剂量激动受体，大剂量阻断受体。 急慢性毒性作用，无临床应用价值。 山梗菜碱 Lobeline N1受体激动药，强度低于盐碱 兴奋呼吸中枢三三.N-.N-受体激动药：受体激动药：第二节第二节 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂v 一种水解胆碱酯类的酶。一种水解胆碱酯类的酶。v ACh释放到间隙后，被间隙内的释放到间隙后，被间隙内的乙酰胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶（AChE）所水解成）所水解成乙酸和胆碱。乙酸和胆碱。v 每一分子的每一分子的AChE 1min内可水解内可水解105分子分子ACh。 v 本类

11、药物可抑制本类药物可抑制AChE, 使突触间使突触间隙隙ACh增多增多, 产生产生M样作用和样作用和N样样作用。作用。胆碱酯酶（AChE） 乙酰胆碱酯酶：又称真性AChE，特异性AChE，主要存在于胆碱能神经突触后膜上，也存在于红细胞和肌肉组织中，水解ACh速度快。 丁酰胆碱酯酶：又称假性AChE ，非特异性AChE，主要存在于各型角质细胞、血浆及肝脏中。水解甲酰胆碱及丁酰胆碱等。 胆碱酯酶分子表面有两个能于ACh结合的部位，即带负电荷的阴离子部位和酯解部位。 结合，与季铵阳离子结合，形成乙酰胆碱胆碱酯酶复合物。 酯解，酯链裂开，释放出胆碱，形成乙酰化胆碱酯酶。 水解，乙酰化胆碱酯酶迅速分解成

12、乙酸和胆碱酯酶，胆碱酯酶恢复活性。阴阴离离子子部部位位酯解部位酯解部位组组氨氨酸酸丝丝氨氨酸酸二羧基氨基酸位二羧基氨基酸位季铵基团季铵基团 烃键烃键 酯基酯基AChE抑制剂 又称抗胆碱酯酶药。与AChE的亲和力比ACh大，结合物分解慢或不易分解，根据与酶结合形成复合物后水解的难易，分为： v易逆性AChE抑制剂：与AChE的结合呈可逆性，作用较温和-新斯的明 v难逆性AChE抑制剂：与AChE以共价键结合，使酶难恢复活性，作用强而持久，产生毒性作用-有机磷酸酯类 新斯的明Neostigmine 人工合成，具有季铵基团 可逆性抑制 AChE 口服吸收少而不规则 不易透过血脑屏障不易透过血脑屏障

13、不易通过角膜不易通过角膜 对中枢和眼的作用很小对中枢和眼的作用很小一一. 易逆性易逆性AChE抑制剂抑制剂胆碱酯酶水解乙酰胆碱与胆碱酯酶抑制剂作用过程示意图胆碱酯酶水解乙酰胆碱与胆碱酯酶抑制剂作用过程示意图38【药理作用与机制】 与胆碱酯酶结合后形成氨基甲酰化胆碱酯酶，水解速度非常慢，抑制AChE，使ACh累积，出现明显的生物效应。 氨基甲酰化胆碱酯酶水解后酯酶活性可恢复，因此酶的抑制是可逆的 引起M、N样作用，故也称间接拟胆碱药。 胆碱神经末稍损坏，新斯的明无效，毛果芸香碱仍有效。 引起副交感神经兴奋样作用： 腺体分泌增加，气管收缩，血压降低，缩瞳 低剂量兴奋神经节，高剂量抑制神经节 对心血

14、管、眼、腺体、支气管平滑肌作用弱 胃肠道、膀胱平滑肌作用强 骨骼肌作用最强：除抑制AChE外，还能直接激动N2受体，加强骨骼肌的收缩作用。 【临床应用】1. 重症肌无力 一种自身免疫性疾病，体内产生抗N胆碱受体的抗体，使神经肌肉接头的N2受体受到损害。 正常释放的ACh不能使突触后膜胆碱受体兴奋，骨骼肌呈进行性收缩无力。2. 手术后腹气胀及尿潴留3. 阵发性室上性心动过速：使心率变慢4. 非去极化型肌松药（筒箭毒碱）解毒5. 青光眼和青少年假性近视【不良反应 】 治疗时副作用较小。 过量时引起“胆碱能危象”，表现为恶心、呕吐、出汗、心动过缓，肌肉震颤或肌麻痹 其中M样作用可用阿托品对抗 禁用于

15、支气管哮喘，机械性肠梗阻、尿路梗阻等患者（手术后） 刚进行过肠道或膀胱手术的患者慎用毒扁豆碱（physostigmine） 依色林，Eserine 叔胺类药物，属中枢性AChE抑制剂 水溶液不稳定，见光氧化成红色，使疗效减弱，刺激性增大 选择性作用很低，毒性大 易通过BBB，小剂量兴奋中枢，大剂量抑制 【临床应用】 主要局部用于治疗青光眼 对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久，但刺激性大 抗胆碱药中毒：除用于治疗阿托品类药物中毒以外，一般不做全身应用 其他方面的用途均被毒性较小的新斯的明取代二. 难逆性AChE抑制剂马拉硫磷 （ Malathion ）对硫磷 （ Parathion ）内吸磷 （ S

16、ystox ）敌百虫 （ Dipterex ）敌敌畏（DDVP ）乐果 （ Rogor ）有些剧毒类，如 沙林、梭曼有机磷酸酯类有机磷酸酯类主要为农业及环境杀虫剂主要为农业及环境杀虫剂 脂溶性高，易挥发 可经呼吸道、消化道粘膜及完整的皮肤吸收 吸收后，肝脏含量最高 代谢：氧化、水解 氧化后成为氧磷，毒性增加 水解后毒性降低 主要由肾脏排出【特性特性】呼吸系统呼吸系统经口、消化道经口、消化道皮肤、粘膜皮肤、粘膜Point 多数有机磷为脂溶性多数有机磷为脂溶性 吸收迅速吸收迅速 可由完整皮肤吸收可由完整皮肤吸收【中毒机制中毒机制】1 与与AChE形成共价结合，生成难解离的磷酰化胆碱酯酶，形成共价结

17、合，生成难解离的磷酰化胆碱酯酶，使使AChE失去水解失去水解ACh能力。能力。2 ACh在突触间隙聚集，使在突触间隙聚集，使M和和N受体过度兴奋并产生中枢受体过度兴奋并产生中枢症状。症状。3 及时用胆碱酯酶复活剂，老化之前被火化，恢复酶功能。及时用胆碱酯酶复活剂，老化之前被火化，恢复酶功能。阴阴离离子子部部位位酯解部位酯解部位组组氨氨酸酸丝丝氨氨酸酸P 当中毒时间过长时酶当中毒时间过长时酶“老化老化”，磷，磷酰基上的烷氧键可能断裂，或中毒酶酰基上的烷氧键可能断裂，或中毒酶的蛋白质部分发生了立体结构改变。的蛋白质部分发生了立体结构改变。【中毒症状中毒症状】 轻度中毒轻度中毒: M 样作用症状样作

18、用症状 中度中度中度中度: MN样用症状同时出现样用症状同时出现 重度中毒重度中毒: MN中枢神经系统症状中枢神经系统症状M样作用症状 虹膜括约肌兴奋，腺体分泌增加，平滑肌收缩加强 瞳孔缩小，视物模糊，流涎，出汗； 心动过缓，血压下降 支气管分泌物增多，支气管痉挛，呼吸困难，严重者肺水肿 恶心，呕吐，腹痛，腹泻，大小便失禁N样作用症状 激动N2受体 肌肉震颤，抽搐 严重者，肌无力甚至呼吸麻痹 激动N1受体 引起交感神经节后纤维兴奋，可出现血压升高中枢神经系统症状 对中枢系统先兴奋后抑制 出现不安，震颤，谵妄（phrenitis），昏迷 血管运动中枢抑制，血压下降 呼吸中枢麻痹，致呼吸停止谵妄是

19、指一组综合征，又称为急性脑综合征。谵妄是指一组综合征，又称为急性脑综合征。表现为意识障碍、行为无章、没有目的、注意表现为意识障碍、行为无章、没有目的、注意力无法集中。力无法集中。 【解救原则】1) 迅速消除毒物以免继续吸收迅速消除毒物以免继续吸收 皮肤吸收：立即用肥皂水清洗皮肤（敌百虫不可）皮肤吸收：立即用肥皂水清洗皮肤（敌百虫不可） 口服中毒：口服中毒：NaHCO3或盐水洗胃（敌百虫不可用碳酸氢钠）或盐水洗胃（敌百虫不可用碳酸氢钠）2) 尽快使用解毒药物尽快使用解毒药物阿托品：较大剂量，直至阿托品：较大剂量，直至M样症状消失或出现阿托品轻度中样症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（阿托品化）。毒症状（阿托品化）。阿托品阿托品AChE复活剂：对中、重度中毒者，以减少复活剂：对中、重度中毒者，以减少ACh含含量，彻底消除病因。量，彻底消除病因。第三节 胆碱酯酶复活剂 是一类具有肟类结构（=NOH）的化合物，能使被有机磷酯类抑制失活的AChE恢复活性。 肟基结构与磷酰基团共价结合，将磷从磷酰化胆碱酯酶复合物中游离出来，恢复酶的活力。 对“老化”的酶解毒效果差。 还可与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，阻止游离的有机磷酸酯类对胆碱酯酶的继续