药物性肝损伤指南解读修改后

1、药物性肝损伤指南解读修改后内容一、概念二、流行病学流行病学三、发病机制发病机制四、DILI DILI 的病理分类的病理分类五、DILI DILI 的临床分型和表现的临床分型和表现六、实验室、影像和病理检查实验室、影像和病理检查七、诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断八、八、治疗2概念概念药物性肝损伤（药物性肝损伤（DILI） 是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（剂、传统中药（TCM）、天然药（）、天然药（NM）、保）、保健品（健品（HP）、膳食补充剂（）、膳食补充剂（DS）及其代谢产）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。物乃至辅料等所诱发的肝

2、损伤。3流行病学流行病学4发达国家介于发达国家介于1/100 00020/100 000法国法国2012年年 DILI年发病率约为年发病率约为冰岛冰岛2013年年 DILI 年发病率约为年发病率约为我国我国 急性急性DILI约占急性肝损伤住院比例的约占急性肝损伤住院比例的20%引起引起DILI的药物的药物5药物药物比例（比例（%）传统中药传统中药23抗感染药抗感染药17.6抗肿瘤药抗肿瘤药15激素类药激素类药 14心血管药心血管药10NSAIDs8.7免疫抑制剂免疫抑制剂4.7镇静和神经精神药物镇静和神经精神药物2.6 中草(成)药所致DILl以中成药常见，单一用药以雷公藤及土三七多见；抗肿瘤

3、药物所致 DILl 多以化疗联合用药多见。两类文献中，中草(成)药和保健品引起的DILl均在20左右，单独报道的药物多为何首乌、菊三七、黄药子。 NSAIDs肝毒性肝毒性对乙酰氨基酚-通常通常1g以下不发生肝损；以下不发生肝损； 5g肝损发生率很小；肝损发生率很小； 10g引起肝功能衰竭；引起肝功能衰竭；引起肝损的常见中药引起肝损的常见中药菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴

4、胡、独活等壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等菊科的千里光属、泽兰属、菊三七属和蜂斗菜属；菊科的千里光属、泽兰属、菊三七属和蜂斗菜属；紫草科的所有属；紫草科的所有属；豆科的猪屎豆属和野百合属；豆科的猪屎豆属和野百合属；兰科的羊耳蒜属；兰科的羊耳蒜属；危险因素危险因素8药物代谢酶、药物转运蛋白、人类白细胞抗原系统等的基因多形态年龄、性别、妊娠、基础疾病饮酒增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤、异烟肼等引起的DILI风险。吸烟对DILI易感性影响尚不清楚DIL

5、I 的耐受性、适应性及易感性的定义耐受性：是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性：是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性：是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现 DILI，且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对 DILI 的治疗决策有重要意义。发病机制发病机制固有型肝毒性特点：固有型肝毒性特点：n短期内（数日）引起急性肝损害短期内（数日）引起急性肝损害n剂量相关剂量相关n个体敏感性无关个体敏感性无关n复制成动物模型复制成动物模型10发病机制发病机制11特异质型肝毒性特点：特异质型肝毒性特点：n剂量无关剂量无关n个体敏感性有关个体敏感

6、性有关n很难复制模型很难复制模型n引起肝病潜伏期变化大（数月）引起肝病潜伏期变化大（数月）n仅在少数患者产生肝损伤仅在少数患者产生肝损伤发病机制发病机制指南提出，将 DILI 的发生发展完全归因于活性代谢产物增多而导致毒性增加的传统观念并不准确，目前观点认为，肝组织修复状态可能是肝损伤进展或消退的内在决定性因素。指南新引进恢复性组织修复（RTR）的概念，RTR 以肝细胞再生和肝组织修复为特征。DILI 的病理根据靶细胞分为肝细胞损伤、胆管上皮细胞损伤和肝血管内皮细胞损伤；根据临床分型分为肝细胞损伤型、混合型、胆汁淤积型和肝血管损伤型；根据病程分为急性和慢性，急性 DILI 包括小叶性肝炎（轻、

7、中、重度）、混合性肝炎、淤胆性肝炎、单纯性淤胆和肝窦阻塞综合征（SOS）、肝小静脉闭塞症（VOD）;慢性根据其发展过程分为慢性肝炎 - 肝纤维化 - 肝硬化、胆管消失综合征 / 慢性淤胆型肝炎 - 胆汁性肝纤维化 - 胆汁性肝硬化、SOS/VOD- 淤血性肝纤维化 - 淤血性肝硬化以及特发性门静脉高压症（IPH）。不同分类之间均有其对应关系。总结而言，DILI 的特点为损伤靶点多，病理类型多，囊括了肝脏病理的所有范畴，无特异性。DILI 的病理分类DILI 的病理分类 DILI 的临床分型和表现的临床分型和表现16病病 程：急性程：急性DILI和慢性和慢性DILI发病机制：固有型和特异质型发病

8、机制：固有型和特异质型受损靶细胞类型分类受损靶细胞类型分类肝损类型肝损类型ALT或或ALP ALT/ ALP肝细胞型肝细胞型仅有仅有ALT正常上限正常上限2倍倍 或或 R 5胆汁瘀积型胆汁瘀积型仅有仅有ALP正常上限正常上限2倍倍 或或 R 2混合型混合型ALT、ALP均均正常上限正常上限2倍倍 和和 R 25肝血管损伤型肝血管损伤型肝窦阻塞综合征肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病（肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）、紫癜性肝病（）、紫癜性肝病（PH）、巴德）、巴德-基亚里综合征（基亚里综合征（BCS）、可引起特发性门静脉高压症（）、可引起特发性门静脉高压症（IPH）的肝汇管区硬化和门静脉栓塞、肝脏

9、结节性再）的肝汇管区硬化和门静脉栓塞、肝脏结节性再生性增生（生性增生（NRH）等）等R =（ALT 实测值实测值 /ALT ULN）/（ALP 实测值实测值 /ALP ULN）临床表现急性急性DILI 临床表现通常无特异性临床表现通常无特异性 潜伏期差异很大，可短至潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月至数日、长达数月 多数患者可无明显症状多数患者可无明显症状 血清血清ALT、AST及及ALP、GGT不同程度的升高不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适 淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等淤胆明显者

10、可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等 少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现 病情严重者可出现病情严重者可出现ALF或或SALF17慢性慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、代偿性肝硬化、AIH样样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（管消失综合征（VBDS）等。）等。少数患者还可出现少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。及肝脏肿瘤等。SO

11、S/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。表现。18临床表现实验室、影像和病理检查实验室、影像和病理检查实验室检查实验室检查 ALT、ALP、GGT 、Tbil、INR影像影像 超声、超声、CT、MRI 、ERCP病理检查病理检查新的生物标志物新的生物标志物 细胞凋亡相关的细胞凋亡相关的 BM、细胞坏死相关的、细胞坏死相关的 BM、线粒体、线粒体特异性特异性 BM、与免疫应答相关的、与免疫应答相关的 BM、反映胆汁淤积、反映胆汁淤积的的 BM、与药物代谢相关的、与药物代谢相关的 BM 等等19诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断20诊断难点：诊断难点：发病

12、时间差异太大发病时间差异太大临床表现与用药关系隐蔽临床表现与用药关系隐蔽所谓病因未定肝炎，非甲所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎非戊肝炎忽视药物性肝炎存在忽视药物性肝炎存在无很好确诊方法和诊断标准无很好确诊方法和诊断标准诊断成立必须同时具备以下三点：诊断成立必须同时具备以下三点： 1.用药史；用药史； 2.肝损伤；肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。药物与肝损伤之间的因果关系。诊断要点诊断要点需注意排除其他病因所致肝损伤需注意排除其他病因所致肝损伤当有基础肝病存在时，叠加的当有基础肝病存在时，叠加的 DILI 易被误认易被误认为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别；为原有肝病的发作或加重，需注意

13、鉴别；当有多种病因存在时，更难诊断当有多种病因存在时，更难诊断 DIL21严重分级DILI 严重程度分级：国际上将急性 DILI 严重程度分为 0-5 级，结合我国肝衰竭指南，分级如下：DILI的规范诊断格式规范诊断格式：命名、临床类型、病程、RUCAM 评分结果、严重程度分级。如： 药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM9 分（极可能），严重程度 3 级。 药物性肝损伤，胆汁淤积型，慢性，RUCAM7分（很可能），严重程度2级鉴别诊断应与各型病毒性肝炎、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆状核变性、1- 抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等各种疾病鉴别少数DILI患者因临床表现与经典的A

14、IH相似，可出现相关自身抗体阳性。（1）、在AIH基础上出现DILI；（2）、药物诱导的AIH；（3）、自身免疫性肝炎样的DILI鉴别需行肝穿：AIH：组织学表现浆细胞浸润、干细胞呈玫瑰花环样改变，以及淋巴细胞穿入现象AL-DILI：汇管区中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润及肝细胞胆汁淤积治疗治疗基本治疗原则：基本治疗原则： 1. 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；或同类药物； 2. 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；损伤加重的风险； 3. 根据根据DILI的临床类

15、型选用适当的药物治疗；的临床类型选用适当的药物治疗； 4. ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。26停停 药药最为重要的治疗措施最为重要的治疗措施(1A) 约约95%患者可自行改善甚至痊愈患者可自行改善甚至痊愈 少数发展为慢性少数发展为慢性 极少数进展为极少数进展为ALF/SALF27停药原则停药原则出现下列情况之一应考虑停用药物出现下列情况之一应考虑停用药物(1B)（1）血清）血清ALT或或AST8 ULN；（2）ALT或或AST5 ULN，持续，持续2周；周；（3）ALT或或AST3 ULN，且，且TBil2 ULN或或INR；（4）ALT或

16、或AST3 ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕 吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒或嗜酸性粒 细胞增多（细胞增多（5）28药物治疗29治疗药物治疗药物作用机制作用机制N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸解毒保肝、清除自由基解毒保肝、清除自由基 成人药物性成人药物性ALF/SALFALF/SALF早期建议尽早使用早期建议尽早使用 50-100mg/(kg.d)50-100mg/(kg.d)双环醇双环醇诱导细胞色素诱导细胞色素P450P450酶活性酶活性甘草酸制剂甘草酸制剂控制肝脏炎症控制肝脏炎症异甘草酸镁异甘草酸镁抗炎、保护肝细胞

17、膜抗炎、保护肝细胞膜 ALT明显升高的急性肝细胞型或混合性明显升高的急性肝细胞型或混合性熊去氧胆酸熊去氧胆酸* *促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出水飞蓟素水飞蓟素解毒，保护和稳定肝细胞膜解毒，保护和稳定肝细胞膜腺甘蛋氨酸腺甘蛋氨酸解毒，促进胆汁分泌解毒，促进胆汁分泌糖皮质激素糖皮质激素抗过敏、免疫抑制抗过敏、免疫抑制 十分谨慎，严格掌握适应症，权衡利弊十分谨慎，严格掌握适应症，权衡利弊低分子肝素低分子肝素抗凝抗凝 对对SOS/VODSOS/VOD有一定效果有一定效果不推荐2中保肝抗炎药物联运用，也不推荐预防性用药来减少DILI的发现（2B）DILI的预后的预后急性急性DILI预后良好；预后良好；慢性慢性DILI好于非药物性慢性肝损伤；好于非药物性慢性肝损伤；胆汁淤积型胆汁淤积型DILI停药停药3个月个月3年恢复；少数患者预后年恢复；