环糊精包合技术

1、环糊精包合技术环糊精包合技术李国栋李国栋第二军医大学药学院药剂学教研室第二军医大学药学院药剂学教研室包合技术包合技术包合技术系指一种分子被包嵌包合技术系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内，形成于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。这种包合物是由主包合物的技术。这种包合物是由主分子（分子（host-moleculehost-molecule）和客分子两）和客分子两种组分加合组成，主分子具有较大种组分加合组成，主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在的空穴结构，足以将客分子容纳在内形成内形成分子囊分子囊。包合物类型包合物类型按包合物的结构和性质分类按包合物的结构和性质分类多分子包合

2、物多分子包合物 单分子包合物单分子包合物 大分子包合物大分子包合物按包合物的几何形状分类按包合物的几何形状分类包合原理包合原理可与环糊精形成固体包合物可与环糊精形成固体包合物用于口服剂型的有机物用于口服剂型的有机物 化 合 物 结 构 中 原 子 数 大 于化 合 物 结 构 中 原 子 数 大 于 5 5 个个（C.P.S.NC.P.S.N）。）。 化合物在水中的溶解度小于化合物在水中的溶解度小于10mg/ml10mg/ml。 化合物的熔点小于化合物的熔点小于250250。 化合物的稠环小于化合物的稠环小于5 5个。个。 化合物的分子量在化合物的分子量在100100 400400之间。之间。

3、环糊精的研究进展环糊精的研究进展 18911891年由年由VillesVilles首先发现首先发现 二十世纪初期分离成功二十世纪初期分离成功、环糊精环糊精 5050年代处确定了环糊精的化学结构年代处确定了环糊精的化学结构 19681968年美国年美国CPCCPC公司开始小批量生产公司开始小批量生产环糊精环糊精 19721972年日本帝人公司发现利用细菌可大年日本帝人公司发现利用细菌可大量生产量生产环糊精环糊精 我国我国19841984年工业生产试验通过鉴定年工业生产试验通过鉴定环糊精的结构环糊精的结构环糊精的立体结构环糊精的立体结构环糊精的一般性质环糊精的一般性质项-目葡萄糖单体数分子量973

4、11351297分子内径(A)4.5-67-88.5-10空隙深度(A)7-87-87-8空洞体积17.6nm34.6nm51.0nm（比旋度）D25(H2O)+150.5+162.5+177.4溶解度（g/100ml）（20oC）14.51.8523.2碘络合物颜色兰黄紫褐色结晶形状针状棱柱状梭柱状- -环环糊糊精精在在不不同同温温度度的的水水中中溶溶解解度度( ( g g/ /1 1 0 00 0m m l l , , 2 25 5o oC C) )温温度度（o oC C）2 20 04 40 06 60 08 80 01 10 00 0水水溶溶解解度度（g g/ /L L）1837801

5、83256- -环环糊糊精精的的动动物物毒毒性性试试验验（L LD D5 50 0）日日 本本美美 国国小鼠大鼠大鼠雄雌雄雌口口 服服2.1512.5121218.11.0皮皮下下注注射射0.91.53.70.2腹腹腔腔注注射射0.90.91.51.50.70.1慢慢性性毒毒性性每日0.1, 0.4, 1.6g/kg 6 个月未显示毒性 常常 用用 于于 药药 剂剂 处处 方方 中中 环环 糊糊 精精 的的 选选 择择 环环 糊糊 精精 建建 议议 最最 佳佳 剂剂 型型 备备 注注 - -环环 糊糊 精精 注 射 剂 （ 仅 限 于 动 脉 滴 注 ） 例 如PGE-CD注 射 液 ， 严

6、格 用于 小 分 子 - -环环 糊糊 精精 口 服 （ 片 剂 ） 如 吡 咯 喜 康 -CD - -环环 糊糊 精精 注 射 剂 大 分 子 抗 生 素 用甲甲 基基 环环 糊糊 精精 注射剂（仅限于小剂量或高稀释的输液）；口服（控释制 剂 用 ） ； 外 用 良好的助溶剂，但有强溶血作用，建议用于高度疏水或对水分 极 度 敏 感 的 药 物羟羟 丙丙 基基 - -环环 糊糊 精精 注 射 剂 注 射 剂 首 选羟羟 乙乙 基基 - - -环环 糊糊 精精 注 射 剂 羟丙基-环糊精，但无特别优点环糊精在体内的吸收过程环糊精在体内的吸收过程包包合合物物（固固体体）包包合合物物（溶溶解解）环

7、环糊糊精精+ +药药物物吸吸收收 麦麦芽芽糖糖+药药物物吸吸收收淀淀粉粉酶酶饱和水溶液法饱和水溶液法环糊精（饱和水溶液）环糊精（饱和水溶液）+ + 客分子化客分子化合物合物搅拌混合搅拌混合30min30min包含物包含物溶解度大的客分子加有机溶媒促进沉溶解度大的客分子加有机溶媒促进沉淀与包含物的分离。淀与包含物的分离。水中难溶的客分子，加少量溶媒溶解水中难溶的客分子，加少量溶媒溶解后再加入饱和溶液中。后再加入饱和溶液中。包含物为沉淀，则过滤、水洗，取少包含物为沉淀，则过滤、水洗，取少量适当有机溶媒洗除残留药物，干燥量适当有机溶媒洗除残留药物，干燥即得。即得。研磨法研磨法 用用1-51-5倍的水

8、与环糊精混合，再加入倍的水与环糊精混合，再加入药物（必要时溶于有机溶剂），在药物（必要时溶于有机溶剂），在研磨机中充分研磨混合研磨机中充分研磨混合2-5h2-5h，反应，反应物逐渐粘稠成糊状，干燥后用有机物逐渐粘稠成糊状，干燥后用有机溶媒洗净，即得稳定的包合物。溶媒洗净，即得稳定的包合物。 本法适于不溶于水的固体药物。本法适于不溶于水的固体药物。冷冻干燥法冷冻干燥法 对溶于水且不耐热的包含物（遇热对溶于水且不耐热的包含物（遇热挥发、分解、变色）可采用本法制挥发、分解、变色）可采用本法制备。备。 用其它方法得到的包含物采用冷冻用其它方法得到的包含物采用冷冻干燥，所得产品疏松、溶解性能好。干燥，所

9、得产品疏松、溶解性能好。环糊精包合物在药环糊精包合物在药剂学上的应用剂学上的应用 提高药物的稳定性提高药物的稳定性 使潮解性、挥发性或液体药物粉末化使潮解性、挥发性或液体药物粉末化 增加不溶性药物的溶解度增加不溶性药物的溶解度 提高药物的生物利用度提高药物的生物利用度 降低药物的毒副作用、刺激性，掩盖不降低药物的毒副作用、刺激性，掩盖不良气味良气味 调节释药速率调节释药速率环糊精包合物在中药环糊精包合物在中药领域的研究与应用领域的研究与应用 中药成分环糊精包合物的制法中药成分环糊精包合物的制法 环糊精包合物在中药领域的工艺研究环糊精包合物在中药领域的工艺研究 环糊精包合物在中药领域的应用前景环

10、糊精包合物在中药领域的应用前景 存在问题存在问题中药成分环糊精中药成分环糊精包合物的制法包合物的制法 液液法液液法 固液法固液法 将将CDCD加蒸馏水研匀后，加入肉桂油或加蒸馏水研匀后，加入肉桂油或肉桂油的乙醇溶液混匀，置胶体磨中，充肉桂油的乙醇溶液混匀，置胶体磨中，充分研磨至糊状物，冷风吹干即得。分研磨至糊状物，冷风吹干即得。 气液法气液法 将含有挥发油或芳香化合物的蒸汽吹入环将含有挥发油或芳香化合物的蒸汽吹入环糊精溶液中，使之包结，经过滤、干燥后糊精溶液中，使之包结，经过滤、干燥后即得挥发油即得挥发油CDCD粉末。粉末。 环糊精包合物在中药领环糊精包合物在中药领域的工艺研究域的工艺研究 不

11、同制法对包封效果的影响不同制法对包封效果的影响 主客体的投入比例对包封效果的影响主客体的投入比例对包封效果的影响 溶媒和添加剂对包封效果的影响溶媒和添加剂对包封效果的影响 其它因素对包封效果的影响其它因素对包封效果的影响 温度、用水量、搅拌时间、沉淀方法和温度、用水量、搅拌时间、沉淀方法和干燥方法等等。干燥方法等等。环糊精包合物在中药环糊精包合物在中药领域的应用前景领域的应用前景 防止挥发性成分的挥发，提高中药制剂防止挥发性成分的挥发，提高中药制剂的稳定性的稳定性 改善有效成分的溶解性，提高制剂的溶改善有效成分的溶解性，提高制剂的溶出速率和生物利用度出速率和生物利用度 使中药挥发油粉末化，便于

12、制剂制备使中药挥发油粉末化，便于制剂制备 掩盖药物的不良气味，利于患者服用掩盖药物的不良气味，利于患者服用 降低药物的刺激性，减少药物不良反应降低药物的刺激性，减少药物不良反应 用于有效成分的分离和含量测定用于有效成分的分离和含量测定 环糊精包合物的验证环糊精包合物的验证 显微镜法和电镜扫描显微镜法和电镜扫描 紫外可见分光光度法紫外可见分光光度法 红外分光光度法红外分光光度法 核磁共振法核磁共振法 X-X-射线衍射法射线衍射法 热分析法热分析法 相溶解度法相溶解度法 薄层色谱法薄层色谱法 荧光光谱法荧光光谱法 园二色谱法园二色谱法环糊精衍生物环糊精衍生物C H 2 O R3OOOOOOO R2

13、OOOOOOOC H 2 O R3C H 2 O R3C H 2 O R3C H 2 O R3C H 2 O R3O R2O R2OO R2OO R2OO R2OO R1OO R1OO R1OO R1OO R1OO R1O烷基化烷基化-CD-CD衍生物衍生物 甲基甲基 - -环糊精既溶于水又溶于有机溶环糊精既溶于水又溶于有机溶剂中。剂中。 乙基环糊精乙基环糊精二乙基二乙基 - -环糊精环糊精三乙基三乙基 - -环糊精环糊精随着取代度的增加，水溶性降低。随着取代度的增加，水溶性降低。 乙基乙基 -环糊精微溶于水，且比母体环糊精微溶于水，且比母体 -环环糊精具有较小的吸湿性，具有表面活性。糊精具有

14、较小的吸湿性，具有表面活性。在酸性条件下，比在酸性条件下，比 -环糊精母体更稳定环糊精母体更稳定羟烷基化羟烷基化-CD-CD衍生物衍生物 羟丙基环糊精羟丙基环糊精羟丙基羟丙基 - -环糊精极易在水中溶解，溶环糊精极易在水中溶解，溶解时吸热。解时吸热。2-2-羟丙基羟丙基 - -环糊精较环糊精较 - -环糊精具有更环糊精具有更小的吸湿性。取代程度的增加，使含小的吸湿性。取代程度的增加，使含水量减少。水量减少。 羟乙基环糊精羟乙基环糊精羟乙基环糊精，极易溶于水，比母体羟乙基环糊精，极易溶于水，比母体环糊精更具吸湿性，无表面活性。环糊精更具吸湿性，无表面活性。其它其它-CD-CD衍生物衍生物 羧基羧

15、基-CD-CD衍生物衍生物- -羧甲基羧甲基-CD-CD（-CD-CD） -CD-CD的硫酸酯或磺烷基醚型衍生物的硫酸酯或磺烷基醚型衍生物，- -硫酸钠或氢硫酸钠或氢-CD-CD，- -丁磺基钠或氢丁磺基钠或氢-CD-CD 混合型混合型-CD-CD衍生物衍生物 环糊精聚合物环糊精聚合物 -环糊精衍生物的稳定性环糊精衍生物的稳定性 烷基化烷基化-CD-CD的碱水解顺序为：的碱水解顺序为：-CD-CD-CD-CD-CD-CD-CD-CD-CD-CD支链支链-CD-CD。 苷键越多，越易水解。其酸水解顺苷键越多，越易水解。其酸水解顺序为：序为：-CD-CD-CD-CD-CD-CD（）-CD-CD。-

16、环糊精衍生物的安全性环糊精衍生物的安全性与天然环糊精相比，溶血活性顺序与天然环糊精相比，溶血活性顺序如下：如下：二甲基二甲基 - -环糊精环糊精 三甲基三甲基 - -环糊精环糊精 支连支连 - -环糊精环糊精 - -环糊精环糊精 羟丙基羟丙基 - -环糊精环糊精 羟乙基羟乙基 - -环糊精。环糊精。 各种环糊精衍生物对兔肌肉的刺激性各种环糊精衍生物对兔肌肉的刺激性* * - -环糊精环糊精 0.250.25 0.140.14 二甲基二甲基 - -环糊精环糊精 3.503.50 0.290.29 羟乙基羟乙基 - -环糊精环糊精 0.200.20 0.120.12 2-2-羟丙基羟丙基 - -环

17、糊精环糊精 0.380.38 0.240.24 3-3-羟丙基羟丙基 - -环糊精环糊精 0.250.25 0.140.14 2 2，3-3-二羟丙基二羟丙基 - -环糊精环糊精 0.000.00 0.000.00 * *按按 Shintani-Shintani-法记分，最大刺激性法记分，最大刺激性=5=5-CD-CD衍生物在药衍生物在药剂学上的应用剂学上的应用 增加药物的溶解度增加药物的溶解度 提高药物的稳定性提高药物的稳定性 促进药物吸收，减轻药物对机体的促进药物吸收，减轻药物对机体的刺激刺激 作为缓释和靶向制剂的载体作为缓释和靶向制剂的载体 提高药物的生物利用度提高药物的生物利用度 项目

18、项目 测定值测定值% % 计算值计算值% % C 18.45 17.91 H 3.45 3.00 S 15.55 15.94 分子式分子式：C42H56O77S1414H2O 分子量分子量：2492.9031 T 374.3 -CD-14S -环糊精 327.9 100.4 t（） 无菌度：培养无需、厌氧菌生长无菌度：培养无需、厌氧菌生长 致热源：动物静脉注药后致热源：动物静脉注药后3030分钟，分钟， 体温升高体温升高0.40.4 安全试验：大鼠腹腔注药（安全试验：大鼠腹腔注药（1g/kg1g/kg） 3030天内无死亡天内无死亡 肿肿 瘤瘤TAFTAFR血血 管管内内 皮皮 细细 胞胞 迁

19、迁 移移内内 皮皮 细细 胞胞 增增 殖殖新新 生生 血血 管管-CD-14S- CD-14S对 细胞增殖的影响- CD-14S对 细胞增殖的影响02040608010012014016002004006008001000- CD-14S浓 度( g /m l )细胞的生长率( %)内皮细胞L027721 肿肿 瘤瘤TAFTAFR血血 管管内内 皮皮 细细 胞胞 迁迁 移移内内 皮皮 细细 胞胞 增增 殖殖新新 生生 血血 管管HGF-CD-14S 5-FU-CDS制备工艺制备工艺 方法：采用溶剂挥发法制备方法：采用溶剂挥发法制备5-FU-CDS。 正交试验筛选处方，优化正交试验筛选处方，优化

20、5-FU-CDS制备工艺。制备工艺。 优化后优化后5-FU-CDS制备工艺：制备工艺： 1.5g-CDS+10mL蒸馏水蒸馏水 溶解溶解 加热至加热至60 加入加入5-FU 混浊混浊 搅拌搅拌60min 冷至室温冷至室温 过滤过滤 滤液滤液80的干燥的干燥 白色包结配合物白色包结配合物 5-FU含量为含量为4.510%（w/w）。）。 5-FU-环糊精硫酸酯包合物在大鼠肝癌动环糊精硫酸酯包合物在大鼠肝癌动物模型肝中正常组织和肿瘤组织中分布研究物模型肝中正常组织和肿瘤组织中分布研究 动物和给药方法动物和给药方法 16只大鼠肝癌动物模型随机分为两组只大鼠肝癌动物模型随机分为两组,每组每组8只（对只

21、（对照组和实验组）照组和实验组） 穿刺门静脉并注入药物，穿刺门静脉并注入药物， 对照组给予对照组给予5FU 实验组给予实验组给予5-FU-环糊精硫酸酯包合物环糊精硫酸酯包合物 剂量按剂量按5-FU计为计为 20mg/Kg体重给予体重给予 样品采集样品采集 于给药后于给药后1h,切取肝脏正常组织和肿瘤组织切取肝脏正常组织和肿瘤组织各约各约10mg，置，置-80冰箱中保存至测定。冰箱中保存至测定。 数据统计数据统计 采用采用t-检验，检查正常组织和肿瘤组织中检验，检查正常组织和肿瘤组织中5-FU浓度的差异性。浓度的差异性。 The concentration of 5-FU in liver of

22、 mice after affused 5-FU for injection(g/g) NO Group 1 2 3 4 5 6 7 8 平均 Natural tissue 544.7 491.3 406 481 381.7 495.7 392.7 583.0 472.158.9 Tumour tissue 546.7 408.3 375 351.7 489.7 532.3 390.0 457.3 443.962.6 t=0.216 (t0.01/2,14=2.624; t0.05/2,14=1.761) t0.05 5-FU-环糊精硫酸酯包合物在大鼠环糊精硫酸酯包合物在大鼠肝癌动物模型肝脏药物分布研究肝癌动物模型肝脏药物分布研究 动物和给药方法动物和给药方法 60只大鼠肝癌动物模型随机分为只大鼠肝癌动物模型随机分为2组组,每组每组30只只 尾静脉给药尾静脉给药 对照组给予注射用对照组给予注射用5-FU 实验组给予实验组给予5-FU-环糊精硫酸酯包合物环糊精硫酸酯包合物 剂量按剂量按5-FU计为计为 20mg/kg， 样品采集样品采集 于给药前及后于给药前及后10min,30min,60min,120min, 240min 时间点杀死时间点杀死5只大鼠，取出大鼠的肝只大鼠，取出大鼠的肝脏捣碎均匀，取一定量测定脏捣碎均匀，取一定量测定5-Fu含量。含量。 数据统计