CCB抗动脉粥样硬化循证与机制

1、CCB抗动脉粥样硬化循证与机制钙拮抗剂钙拮抗剂5050年的发展历程年的发展历程CCB类降压药诞生类降压药诞生*多种功效，及适应症多种功效，及适应症*因其短效，心血管事件发因其短效，心血管事件发生率高生率高 维拉帕米维拉帕米 1963硝苯地平硝苯地平 1972地尔硫卓地尔硫卓 1974非洛地平非洛地平 1981尼群地平尼群地平 1981依拉地平依拉地平 1983贝尼地平贝尼地平 1988 硝苯地平控释片硝苯地平控释片1987维拉帕米缓释片维拉帕米缓释片1982; COER 1991氨氯地平氨氯地平 1986拉西地平拉西地平1989乐卡地平乐卡地平1989阿折地平阿折地平 1989缓释缓释/控释控

2、释*通过缓释通过缓释/控释技术获得中长控释技术获得中长效的降压效果效的降压效果.*仍没有预防心梗的作用仍没有预防心梗的作用 长效制剂长效制剂*可预防各类心血管事可预防各类心血管事件件oCCB抗动脉粥样硬化的循证依据抗动脉粥样硬化的循证依据o动物研究和人体研究动物研究和人体研究o细胞分子生物学机制细胞分子生物学机制安慰剂安慰剂(n=49)依那普利依那普利(n=40)氨氯地平氨氯地平(n=47)00安慰剂安慰剂(n=95)依那普利依那普利(n=88)氨氯地平氨氯地平 (n=91)CAMELOT/NORMALISE: IVUS 冠状动脉粥样硬化斑块体积ELSA 欧洲拉西地平抗动脉粥样硬化研究欧洲拉西

3、地平抗动脉粥样硬化研究o主要入选标准主要入选标准n年龄年龄 4575 岁岁nSBP: 150210 mmHg; DBP: 95115 mmHgn颈动脉超声检查的最大血管内膜中层厚度颈动脉超声检查的最大血管内膜中层厚度 (IMT) 320 mg/dLn胰岛素胰岛素依赖依赖糖尿病糖尿病n心肌梗塞心肌梗塞 (过去过去12个月之内个月之内)n中风中风 (过去过去6个月之内个月之内)n颈动脉颈动脉内膜剥脱术史内膜剥脱术史Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.0 1 2 3导入期导入期剂量调整期剂量调整期剂量维持期剂量维持期-1 0 1 34

4、 5 6 7 8 9 10 11 随访随访6 12 18 24 30 36 42 48 59 天天25mg氢氯噻嗪氢氯噻嗪 (如需要如需要)6mg4mg50mg100mg25mg安慰剂安慰剂阿替洛尔阿替洛尔氢氯噻嗪氢氯噻嗪 (如需要如需要)临床检查临床检查月月拜访拜访药物治疗药物治疗检测项目检测项目血压血压试验期试验期B超超 拉西地平拉西地平 ELSA 研究设计研究设计Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.Intima 内内膜膜 Media 中中层层 Adventitia 外外层层颈动脉内膜中层厚度颈动脉内膜中层厚度(IMT)CB

5、Mmax: 双侧双侧颈总动脉颈总动脉远端远端和分叉处共四处血管壁最大和分叉处共四处血管壁最大IMT的平均值的平均值颈外动脉颈外动脉颈总动脉颈总动脉分叉分叉颈内动脉颈内动脉颈内动脉颈内动脉颈总动脉颈总动脉增厚增厚: 1.0, 1.3 mm斑斑块块: 1.3 mm正常正常: 1.0 mm分类分类位置位置Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.ELSA 研究终点研究终点主要研究终点主要研究终点 4年间颈动脉年间颈动脉 IMT (CBMmax) 变化变化次要研究终点次要研究终点 研究结束时，动脉粥样硬化斑块数量增加或减少患者比例研究结束时，

6、动脉粥样硬化斑块数量增加或减少患者比例 致死性或非致死性致死性或非致死性心血管事件发生率及总死亡率心血管事件发生率及总死亡率Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.ELSA 患者人群患者人群安全性评估安全性评估, N = 2,334 (拉西地平拉西地平: n = 1177; 阿替洛尔阿替洛尔: n = 1157)随机分组患者接受至少一种剂量的治疗随机分组患者接受至少一种剂量的治疗ITT人群人群, N = 2,035 (拉西地平拉西地平: n = 1023; 阿替洛尔阿替洛尔: n = 1012)至少有一个基线期及一个随后的可读扫描数

7、据的患者至少有一个基线期及一个随后的可读扫描数据的患者完成试验人群完成试验人群, N = 1,519 (拉西地平拉西地平: n = 755; 阿替洛尔阿替洛尔: n = 764)成为期成为期4年研究的患者年研究的患者Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.研究药物研究药物ITT完成研究者完成研究者阿替洛尔阿替洛尔 50 mg/d49.7%53.7%拉西地平拉西地平 4 mg/d46.6%47.6%阿替洛尔阿替洛尔 100 mg/d12.2%10.9%拉西地平拉西地平 6 mg/d11.0%17.9%阿替洛尔阿替洛尔 + 氢氯噻嗪氢氯

8、噻嗪35.9%35.5%拉西地平拉西地平 + 氢氯噻嗪氢氯噻嗪31.8%34.4%剂量调整剂量调整: 如果舒张压下降如果舒张压下降5mmHg，但仍不低于，但仍不低于95mmHgZanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.ELSA 用药情况用药情况Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.治疗相关的变化率治疗相关的变化率: 颈动脉壁颈动脉壁CBMmaxCBMmax - 完成试验人群完成试验人群Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:242

9、2-2427.CBMmax 平均变化平均变化(mm)P( mm / 年年 )( mm / 年年 )* 最终结果减去基线值最终结果减去基线值-40%-38%减少减少无变化无变化增多增多%P颈动脉斑块消退患者颈动脉斑块消退患者 - 完成试验完成试验人群人群斑块数量变化斑块数量变化53.9% 54.3%6050403020100Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.拉西地平拉西地平阿替阿替洛洛尔尔患者百分患者百分比比 (%)ELSA: 心脑血管事件和死亡心脑血管事件和死亡心肌梗塞心肌梗塞中风中风所有死亡所有死亡心绞痛住院心绞痛住院其他次

10、要心血管事件其他次要心血管事件所有严重不良事件所有严重不良事件拉西地平拉西地平(n=1177)阿替阿替洛洛尔尔(n=1157)171433171130主要心血管事件主要心血管事件心血管死亡心血管死亡8201189274131727186拉西地平拉西地平 较好较好阿替阿替洛洛尔较好尔较好相对危险性及相对危险性及95% CI事件类型事件类型 Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427. 35% 18% 50% 23%+55%比较降压药抗动脉粥样硬化的作用比较降压药抗动脉粥样硬化的作用活性药物活性药物vs 安慰剂（安慰剂（IMT为主要终点）为

11、主要终点）All ACEIsHeterogeneity 2 = 18.1 P BCAPSELVAAll b bBsHeterogeneity 2 = 3.7 P PREVENTAll trialsHeterogeneity 2 = 25.9 P *Control:ActiveTrialDifference ( m/y, 95% CI)Favoursactive treatmentFavourscontrol-1000100-7 (-12 to -2) p n*Baseline IMT ( m)*Change/y( m)*-5050-6 (-12 to 0.4) p 929:1161390:39

12、344:35434:428186:1911549:1780893:912897:8941258:1259 8:712:-1211:-4Wang JG, et al. Stroke 2006;37:1933.KoshiyamaTopouchianPontremoliStantonELVERAAll trialsHeterogeneity 2 = 4.5 P *ACEIs:CCBsTrialDifference ( m/y, 95% CI)FavoursCCBsFavoursACEIs-1000100-23 (-42 to -4) p 11:1118:2116:1534:3563:63142:14

13、5n* : 680:720820:840792:7631057:1019Baseline IMT ( m)*Change/y( m)* 22:-104-80:-40-65:-110-27:-48 0:-17-5050比较比较CCBs vs ACEIs 抗动脉粥样硬化的作用抗动脉粥样硬化的作用（IMT为主要终点）为主要终点）Wang JG, et al. Stroke 2006;37:1933.oCCB抗动脉粥样硬化的循证依据抗动脉粥样硬化的循证依据o动物研究和人体研究动物研究和人体研究o细胞分子生物学机制细胞分子生物学机制High Blood Pressure and Cardiovascul

14、ar Prevention, 1996; 5(Supplement 3): 57前臂血流的增加 (%)正常血压者正常血压者高血压患者高血压患者乐息平治疗乐息平治疗2月月的高血压患者的高血压患者 0100200300400500600700缓激肽乙酰胆碱*高血压患者的内皮依赖性血管扩张高血压患者的内皮依赖性血管扩张BAE JH, et al. Intern Jour of Cardio, 2005 ;101 : 377-383老年冠心病患者老年冠心病患者内皮功能内皮功能：FMDFMD01345安慰剂 ( n= 48 )2FMD(%)乐息平 (4mg/ 天) ( n= 48 )治疗前治疗前治疗治疗

15、6个月随访个月随访apo-E 基因敲除小鼠基因敲除小鼠的主动脉粥样硬化面积的主动脉粥样硬化面积Cristofori P, et al. Journal of Hypertension, 2000;18:1429-1436apo-E 缺乏小鼠是与目前人类动脉粥样硬化损害最接近的动物模型之一，标本用油红染色拉西地平组：3 mg/kg/天，10周对照组：赋形剂，10周oCCB抗动脉粥样硬化的循证依据抗动脉粥样硬化的循证依据o动物研究和人体研究动物研究和人体研究o细胞分子生物学机制细胞分子生物学机制动脉粥样硬化形成分子机制动脉粥样硬化形成分子机制改善内皮功能：改善内皮功能：大鼠主动脉内皮细胞释放NOC

16、respi F, et al. Neurosci Letters, 2001; 298: 171-174内皮内皮NO水平水平(电流测定值电流测定值)* apo-E 基因敲除小鼠基因敲除小鼠增高的血浆内皮素水平增高的血浆内皮素水平 apo-E 缺乏小鼠的血浆内皮素水平显著升高，且与其主动脉粥样硬化损害程度密切相关 C57BL/6为无apo-E 缺乏的野生型小鼠 * 对照：apo-E 缺乏小鼠 给予赋形剂Cristofori P, et al. Journal of Hypertension, 2000;18:1429-1436拉西地平治疗拉西地平治疗5252周对高血压患者血清脂周对高血压患者血清

17、脂质过氧化酶活性的影响质过氧化酶活性的影响Yamakado, 1994用拉西地平前用拉西地平前012453血清脂质血清脂质过氧化酶过氧化酶(nmol/ml)用拉西地平后用拉西地平后*67正常饮食正常饮食ApoE缺乏小鼠缺乏小鼠肾组织匀肾组织匀浆浆TBARS含量含量( nmol/g )（与高脂饮食（与高脂饮食ApoE缺乏缺乏小鼠比较）小鼠比较）0255010012575150175高脂饮食高脂饮食ApoE缺乏小鼠缺乏小鼠高脂饮食高脂饮食ApoE缺乏小鼠缺乏小鼠+拉西地平拉西地平(1mg/ Kg)高脂饮食高脂饮食ApoE缺乏小鼠缺乏小鼠+拉西地平拉西地平(3mg/ Kg)46.05.79高脂饮食高

18、脂饮食ApoEApoE缺乏小鼠肾组织过氧化反应缺乏小鼠肾组织过氧化反应* TBARS 为脂质过氧化反应的主要终产物之一，其水平可评价氧化应激反应强度Kyselovic J, et al. J Pharmacol ExpTher, 2005; 315: 320- 328BAE JH, et al. Intern Jour of Cardio, 2005 ;101 : 377-383抗炎作用：抗炎作用：老年冠心病患者老年冠心病患者hs CRP0安慰剂安慰剂 ( n= 48 )Hs-CRP(mg/ dl)乐息平乐息平 (4mg/ 天天) ( n= 48 )治疗前治疗前治疗治疗6个月随访个月随访抗炎作用：抗炎作用：TNF-诱导的内皮细胞粘附分子表达 Journal of Hypertension, 1999;17: 1837-1841细胞粘附分子表达的减少 (%)氨氯地平拉西地平乐卡地平0-10-20-30-40-50-60-70-80-90ICAM-1VCAM-1E-selectino通过阻断钙内流，通过阻断钙内流，CCBs可能在降低血压的同时可以预防、稳定甚可能在降低血压的同时可以预防、稳定甚至逆转动脉粥样硬化性病变。至逆转动脉粥样硬化性病变。o有研究显示，在冠脉，在颈动脉，有研究显示，在冠脉，在颈