神经退行性疾病有效有效治疗药物

1、神经退行性疾病有效有效治神经退行性疾病有效有效治疗药物疗药物神经退行性疾病神经退行性疾病: 一类原发性神经元退行一类原发性神经元退行性病变或凋亡引起的慢性进行性神经系统性病变或凋亡引起的慢性进行性神经系统疾病疾病;主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症等。缩侧索硬化症等。随着年龄的增长，随着年龄的增长，DNA损伤的累积，蛋损伤的累积，蛋白变性等其它疾病使神经退行性疾病变得白变性等其它疾病使神经退行性疾病变得更加常见。更加常见。第一节 抗帕金森病药(Anti-Parkinsons Disease Drugs)u帕金森病（帕金森病（Parkinsons

2、 disease, PD）, 又称震颤麻痹，又称震颤麻痹，是一种多发生于老年人的慢性、进行性神经系统变性疾是一种多发生于老年人的慢性、进行性神经系统变性疾病。病。u临床表现为经典的三联征：静止性震颤、肌肉强直和运临床表现为经典的三联征：静止性震颤、肌肉强直和运动迟缓，并伴有知觉、识别和记忆障碍动迟缓，并伴有知觉、识别和记忆障碍。 受物理、化学等因素影响受物理、化学等因素影响, 患者黑质致密区多巴胺能神患者黑质致密区多巴胺能神经元严重受损，导致纹状体区域神经末梢多巴胺明显不经元严重受损，导致纹状体区域神经末梢多巴胺明显不足；足； 多巴胺与乙酰胆碱之间的平衡失调，产生肌张力亢进等多巴胺与乙酰胆碱之

3、间的平衡失调，产生肌张力亢进等运动障碍；运动障碍； 神经毒素神经毒素N-甲基甲基-4-苯基苯基-1,2,3,6-四氢吡啶四氢吡啶,一氧化碳、一氧化碳、锰、二硫化碳等及脑炎、脑外伤亦可诱发帕金森病。锰、二硫化碳等及脑炎、脑外伤亦可诱发帕金森病。u 病因病因一、作用机制一、作用机制(Action mechanism)u 治疗方法对症治疗通过一种通过一种/多种途径补偿纹状体中多巴胺的多种途径补偿纹状体中多巴胺的缺失缺失: 增加脑内多巴胺的合成；增加脑内多巴胺的合成； 刺激突触前多巴胺的释放；刺激突触前多巴胺的释放； 直接激动多巴胺受体；直接激动多巴胺受体； 减少突触前多巴胺的再摄取；减少突触前多巴胺

4、的再摄取； 减少多巴胺的分解。减少多巴胺的分解。根据作用机制的药物分类 作用于多巴胺能神经系统的药物作用于多巴胺能神经系统的药物(Agents on dopaminergic neural system) 谷氨酸受体拮抗剂（谷氨酸受体拮抗剂（NMDA receptor antagonists） 腺苷受体腺苷受体A2A抑制剂抑制剂(Adenosine receptor A2A inhibitors) 辅助治疗药辅助治疗药: 抗胆碱药、抗胆碱药、5-羟色胺激动剂、抗抑郁药。羟色胺激动剂、抗抑郁药。二、作用于多巴胺能神经系统的药物(Agents on dopaminergic neural syst

5、em)1.多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂(Dopamine receptor stimulants) 选择性激动多巴胺受体，特别是选择性激动多巴胺选择性激动多巴胺受体，特别是选择性激动多巴胺D2受体，从而受体，从而改善患者症状。改善患者症状。 麦角生物碱类和非麦角生物碱类麦角生物碱类和非麦角生物碱类,后者后者对多巴胺受体对多巴胺受体选择性强，耐受性好。选择性强，耐受性好。NHNOHNCH3HBrNONOCH3H3COHOHCH3CH3NHNHSCH3CH3HNHNOHNCH3HNONOCH3H3COHOHCH3CH3溴隐亭（bromocriptine）对D1受体轻微拮抗，激动D2受体改善晚期

6、帕金森病的病残，减少运动功能障碍-二氢麦角隐亭D1受体激动剂，D2受体部分激动剂耐受性好，适用于轻、中度PD患者培高利特（pergolide）D1受体部分激动剂，D2受体完全激动剂，长效,作用强，剂量低u麦角生物碱类麦角生物碱类麦角生物碱类药物长期使用可引起严重副作用，现对其衍生物的研究已少见报道。麦角生物碱类药物长期使用可引起严重副作用，现对其衍生物的研究已少见报道。u非麦角生物碱类非麦角生物碱类-阿扑吗啡阿扑吗啡OHHONH2OHHONH2 多多巴巴胺胺 ( ( t tr ra an ns s- - 旋旋转转异异构构体体 ) ) 多多巴巴胺胺( (t tr ra an ns s- - 旋旋

7、转转异异构构体体) )NHOHHOCH3阿扑吗啡（apomorphine）阿扑吗啡阿扑吗啡, 强效强效D1、D2激动剂，其抗帕金森病作用与激动剂，其抗帕金森病作用与L-dopa相当。相当。阿扑吗啡激动多巴胺受体的原因阿扑吗啡激动多巴胺受体的原因: 多巴胺有多种构象，包括多巴胺有多种构象，包括trans-和和trans-构象，且以构象，且以trans-旋转构型与受体结合。而阿扑吗啡结构的黑体部分相当于旋转构型与受体结合。而阿扑吗啡结构的黑体部分相当于多巴胺的多巴胺的trans-构象。构象。u非麦角生物碱类非麦角生物碱类-盐酸罗匹尼罗盐酸罗匹尼罗化学名化学名: 4-2-（二丙氨基）乙基（二丙氨基）

8、乙基-1，3-二氢二氢-2H-吲哚吲哚-2-酮酮盐酸盐盐酸盐强效选择性、强效选择性、 D2受体激动剂。作用于纹状体内突触后受体，受体激动剂。作用于纹状体内突触后受体，补偿补偿DA的不足，提高交感神经紧张性的不足，提高交感神经紧张性, 持续时间较短。持续时间较短。罗匹尼罗的合成罗匹尼罗的合成:u 非麦角生物碱类非麦角生物碱类-盐酸普拉克索盐酸普拉克索化学名化学名: (S)- N6 -丙基丙基-4,5,6,7-四氢四氢-1,3-苯并噻唑苯并噻唑-2,6-二胺二二胺二盐酸盐一水合物盐酸盐一水合物高选择性作用于多巴胺高选择性作用于多巴胺D2受体，且对受体，且对DA神经有保护作用，神经有保护作用，可单用

9、治疗早期可单用治疗早期PD，也可与多巴胺合用治疗晚期症状。，也可与多巴胺合用治疗晚期症状。盐酸普拉克索的合成盐酸普拉克索的合成:2多巴胺替代物（Dopamine replacers） 多巴胺对影响多巴胺对影响PD病的发生、发展等有十分重要的病的发生、发展等有十分重要的作用，作用，但碱性较强，在体内以质子化形式存在，不能透过血脑但碱性较强，在体内以质子化形式存在，不能透过血脑屏障进入中枢，不能直接供药用。屏障进入中枢，不能直接供药用。 其生物前体左旋多巴（其生物前体左旋多巴（levodopa，L-多巴）可有效改进多巴）可有效改进PD病患者的状况。病患者的状况。 L L- -多多巴巴多多巴巴胺胺N

10、H2HOCOOHNH2HOL-氨基酸脱羧酶脑内左旋多巴（levodopa） 化学名化学名: (S)-2-氨基氨基-3-(3,4-二羟基苯基二羟基苯基)丙酸丙酸 ，别名，别名L-多多巴（巴（L-dopa）。）。 具邻苯二酚结构，极易氧化变色。高温，光，碱和重金具邻苯二酚结构，极易氧化变色。高温，光，碱和重金属离子可加速其变化属离子可加速其变化；注射液常加注射液常加L-盐酸半胱氨酸作抗盐酸半胱氨酸作抗氧剂。氧剂。 与外周脱羧酶抑制剂如卡比多巴合用，可减小其外周代与外周脱羧酶抑制剂如卡比多巴合用，可减小其外周代谢谢,显著增加进入脑内的左旋多巴量，降低外周不良反显著增加进入脑内的左旋多巴量，降低外周不

11、良反应。应。3影响多巴胺代谢的药物（Drugs affecting dopamine metabolism）抑制影响多巴胺体内代谢酶抑制影响多巴胺体内代谢酶-MAO-B、COMT和多巴和多巴胺胺-羟基化酶，降低脑内多巴胺的代谢，从而提高脑羟基化酶，降低脑内多巴胺的代谢，从而提高脑内多巴胺水平，对帕内多巴胺水平，对帕PD病具有治疗作用。病具有治疗作用。单胺氧化酶单胺氧化酶-B抑制剂抑制剂CH3NH3CCHHHNCH司来吉兰（selegiline）高选择性MAO-B非可逆抑制剂具温和的抗帕金森病作用雷沙吉兰（Rasagiline）二代高选择性MAO-B非可逆抑制剂早期PD的一线治疗用药儿茶酚儿茶酚

12、-O-甲基转移酶（甲基转移酶（COMT）抑制剂）抑制剂OCH3HOHONO2HOHONO2CNONCH3CH3恩他卡朋（entacapone）可逆、特异、主要作用于外周的COMT抑制剂,与左旋多巴制剂同时使用。托卡朋（tolcapone）选择性和可逆性的COMT抑制剂原发性帕金森病的辅助治疗根据内源性底物多巴胺设计，其芳环上的邻苯二酚和硝基的存在对活性根据内源性底物多巴胺设计，其芳环上的邻苯二酚和硝基的存在对活性十分重要。十分重要。三、NMDA受体拮抗剂 (NMDA receptor antagonists) 谷氨酸受体亚型谷氨酸受体亚型N-甲基甲基-D-天冬氨酸（天冬氨酸（NMDA）受体拮）

13、受体拮抗剂通过拮抗海马和大脑皮层中兴奋性氨基酸受体抗剂通过拮抗海马和大脑皮层中兴奋性氨基酸受体-NMDA受体，防止兴奋性毒素损害黑质受体，防止兴奋性毒素损害黑质-纹状体纹状体DA神经神经元，而起治疗元，而起治疗PD的作用。的作用。NH2CH3CH3美金刚（Memantine）非竞争性NMDA受体拮抗剂可减少谷氨酸的神经毒性作用作用弱，选择性差，小剂量时即有较严重的不良反应SNNH2OF3C利鲁唑（Riluzole）可抑制谷氨酸神经毒性，减慢运动神经的退化进程,治疗肌萎缩侧索硬化症患者四、腺苷A2A受体抑制剂(Adenosine A2Areceptor inhibitors) 腺苷腺苷A2A受体

14、属受体属G蛋白耦联受体蛋白耦联受体, 参与调控乙酰胆碱和参与调控乙酰胆碱和GABA在纹状体的释放在纹状体的释放; 其拮抗剂可抑制神经元纹状体中其拮抗剂可抑制神经元纹状体中GABA的作用，补偿的作用，补偿PD病人多巴胺病人多巴胺D1受体受体GABA的释放，及多巴胺的释放，及多巴胺D2受体受体神经元抑制引起的神经元抑制引起的DA损失损失; 是近年发展的非多巴胺系统治疗是近年发展的非多巴胺系统治疗PD的重要靶点的重要靶点。NNNNH3COH3COCH3OCH3OCH3伊曲茶碱日本协和发酵麒麟制药公司研发, 2013年在日本首次获批,选择性腺苷A2A 受体拮抗剂SNNOOCH3NHNOHCH3OT T

15、o oz za ad de en na an nt t选选择择性性腺腺苷苷A A2 2A A受受体体拮拮抗抗剂剂, ,改改善善P PD D运运动动评评分分与与生生活活质质量量, ,期期临临床床试试验验抗疟疾药物盐酸甲氟喹具诱发神经系统和精神方面抗疟疾药物盐酸甲氟喹具诱发神经系统和精神方面的副作用的副作用, 机制的研究发现，其中一个光学异构体有选择性腺机制的研究发现，其中一个光学异构体有选择性腺苷苷A2A受体拮抗作用，受体拮抗作用，经多种结构修饰优化后发现，嘧啶骈噻吩衍生物经多种结构修饰优化后发现，嘧啶骈噻吩衍生物V-2006是高选择性的腺苷是高选择性的腺苷A2A受体拮抗剂受体拮抗剂, 期临床。

16、期临床。CF3NHCF3HONNSH3CCH3SN甲甲氟氟喹喹V V- -2 20 00 06 6五、作用于其它靶点的药物(Agents on other targets)抗胆碱药（抗胆碱药（anticholinergics）5-羟色胺激动剂羟色胺激动剂(5-HT agonists)抗抑郁药（抗抑郁药（antidepressents）1抗胆碱药(Anticholinergic drugs) 抗胆碱药的作用机制是抑制纹状体内毒蕈碱能神经的活抗胆碱药的作用机制是抑制纹状体内毒蕈碱能神经的活性和输出，使纹状体内多巴胺与性和输出，使纹状体内多巴胺与ACh的消长趋向功能平的消长趋向功能平衡。衡。 改善肌

17、张力优于震颤和运动障碍，减轻改善肌张力优于震颤和运动障碍，减轻PD患者的强直患者的强直和震颤症状，对于有震颤和流涎的病人较为适用，尤适和震颤症状，对于有震颤和流涎的病人较为适用，尤适宜宜PD早期。早期。NOHHCl盐酸苯海索（Benzhexol hydrochloride）选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状。NOH比哌立登（Biperiden）中枢抗胆碱药,治疗震颤麻痹、药物引起的锥体外系综合征NOCH3苯扎托品（Benztropine）中枢性抗胆碱、抗组胺及轻度局麻作用用于震颤麻痹及药物引起的锥体外系反应综合征2 -肾上腺素能

18、受体拮抗剂(-adrenergic receptor antagonists ) 阻断突触前阻断突触前-肾上腺素能受体，提高肾上腺素（去甲肾上腺素能受体，提高肾上腺素（去甲肾上腺素）的作用肾上腺素）的作用, 阻断左旋多巴引起的运动障碍和运阻断左旋多巴引起的运动障碍和运动失调动失调。NNHFOONHN非非帕帕美美唑唑( (F Fi ip pa am me ez zo ol le e) )选选择择性性2 2- -肾肾上上腺腺受受体体拮拮抗抗剂剂, ,改改善善脑脑功功能能紊紊乱乱, ,降降低低晚晚期期帕帕金金森森症症的的症症状状咪咪唑唑克克生生( (I Id da az zo ox xa an n,

19、 , 亚亚达达唑唑散散) )高高选选择择性性高高2 2受受体体阻阻断断药药，治治疗疗帕帕金金森森病病。抗抑郁药(Antidepressant) 帕金森病伴发的抑郁症状发生率达帕金森病伴发的抑郁症状发生率达40% 70%; 三环类抗抑郁药用于治疗精神抑郁的帕金森病患者有效，其治疗三环类抗抑郁药用于治疗精神抑郁的帕金森病患者有效，其治疗效果与抗胆碱作用有关，也可能与其抑制儿茶酚胺的再摄取有关效果与抗胆碱作用有关，也可能与其抑制儿茶酚胺的再摄取有关; 单胺氧化酶单胺氧化酶-A抑制剂具有抗帕金森病作用，但毒性较大抑制剂具有抗帕金森病作用，但毒性较大。N CH3CH3HNNH2NH2HNNHONOH3C

20、阿阿米米替替林林苯苯乙乙肼肼异异卡卡波波肼肼反反苯苯环环丙丙胺胺ONHNF沙沙立立佐佐坦坦第二节 抗阿尔茨海默病药物(Anti-Alzheimers Disease Drugs) 老年痴呆症老年痴呆症: 一种由器质性脑损伤导致的智能障碍，表一种由器质性脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失。现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失。 分型分型: 阿尔茨海默型痴呆、血管性老年痴呆、混合型痴阿尔茨海默型痴呆、血管性老年痴呆、混合型痴呆。呆。 阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（Alzheimerdisease, AD）是老年痴呆的）是老年痴呆的最常见形式，约占老年痴呆症的最常见形式，

21、约占老年痴呆症的50%60%。AD是一种以记忆和认知障碍为主要临床症状的神经退行性疾病。protein aggregationprotein misfoldingaltered proteinphosphorylationneuronal deathmitochondrial dysfunctionROSADNormalFe2+Zn2+Cu2+neurotransmitter system dysfunctionoxidative stressmetal ion dyshomeostasis u病理特征 大脑皮层和海马区神经细胞外出现大脑皮层和海马区神经细胞外出现淀粉样蛋白（淀粉样蛋白（-am

22、yloid，A）聚集形成的老年斑（）聚集形成的老年斑（senileplaque，SP）；）； 脑神经细胞内脑神经细胞内Tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT） 神经元突触功能异常，锥体神经细胞丢失，乙酰胆碱神经元突触功能异常，锥体神经细胞丢失，乙酰胆碱(ACh)等神经递质的大量降解等神经递质的大量降解, 皮质动脉和小动脉的血皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变性。管淀粉样变性。u病因假说阿尔茨海默病的病因及其发病机制尚不明阿尔茨海默病的病因及其发病机制尚不明确，提出了多种病因假说确，提出了多种病因假说: 胆碱能假说

23、、胆碱能假说、A异常沉积假说、异常沉积假说、Tau蛋白假说、自由基损伤假说、钙稳态失调蛋白假说、自由基损伤假说、钙稳态失调假说，谷氨酸兴奋毒性假说和基因突变假假说，谷氨酸兴奋毒性假说和基因突变假说等，以胆碱能假说、说等，以胆碱能假说、A异常沉积假说异常沉积假说和和Tau蛋白假说影响力最大。蛋白假说影响力最大。uAD药物 尝试从不同角度进行尝试从不同角度进行AD治疗药物的研发和临床应用，治疗药物的研发和临床应用，主要包括：胆碱能系统改善药物、抑制主要包括：胆碱能系统改善药物、抑制A生成药物、生成药物、防止防止A聚集药物、抗氧化剂以及自由基清除剂、阻止聚集药物、抗氧化剂以及自由基清除剂、阻止钙失调

24、药物、兴奋性氨基酸抑制剂、神经营养、生长因钙失调药物、兴奋性氨基酸抑制剂、神经营养、生长因子和免疫治疗等；子和免疫治疗等； 目前用于目前用于AD治疗的上市药物仅治疗的上市药物仅6种种, 分别为分别为ACh抑制剂抑制剂和和NMDA受体拮抗剂。受体拮抗剂。一、胆碱能系统改善药物(Drugs of Improving Cholinergic System) 脑内胆碱能神经元丢失，导致乙酰胆碱的合成、释放、脑内胆碱能神经元丢失，导致乙酰胆碱的合成、释放、摄取减少，学习和记忆力衰退，是摄取减少，学习和记忆力衰退，是AD的重要病因。的重要病因。主要有主要有AChE抑制剂和抑制剂和M1受体激动剂。受体激动剂

25、。1. 乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChE inhibitors) 乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase, AChE)水解神经递水解神经递质质ACh,从而在胆碱能的神经突触终止神经脉冲传递。从而在胆碱能的神经突触终止神经脉冲传递。 AChE抑制剂可抑制脑内突触间隙内抑制剂可抑制脑内突触间隙内ACh的降解，增强的降解，增强毒蕈碱受体和烟碱受体处毒蕈碱受体和烟碱受体处ACh的浓度，从而提高认知功的浓度，从而提高认知功能，其疗效最明确、应用最广泛能，其疗效最明确、应用最广泛, 是当前是当前AD治疗的最主治疗的最主要药物。要药物。石杉碱甲（Huperzine A） 我国科学家于

26、我国科学家于1986年首次从石杉科植物千层塔分离的一种倍半萜年首次从石杉科植物千层塔分离的一种倍半萜生物碱。其右旋异构体能有效抑制生物碱。其右旋异构体能有效抑制AChE活性活性, 左旋异构体没有实左旋异构体没有实质性抑制作用质性抑制作用; 高效、可逆、高选择性高效、可逆、高选择性AChE抑制剂，作用维持时间长抑制剂，作用维持时间长较较, 具具良好良好的神经保护作用的神经保护作用; 1996年年在在我国批准上市我国批准上市, 用于治疗用于治疗AD病病。加兰他敏（Galanthamine） 具具AChE抑制和烟碱受体激动双重作用抑制和烟碱受体激动双重作用; 能增加神经肌肉突触间隙内乙酰胆碱的浓度能

27、增加神经肌肉突触间隙内乙酰胆碱的浓度, 在突触前在突触前调节谷氨酸、羟色胺和去甲肾上腺素的释放调节谷氨酸、羟色胺和去甲肾上腺素的释放; 易透过血脑屏障，改善学习、记忆和认知功能，不良反易透过血脑屏障，改善学习、记忆和认知功能，不良反应较少应较少, 临床上常用其氢溴酸盐。临床上常用其氢溴酸盐。他克林（Tacrine） 第一个用于治疗第一个用于治疗AD病的病的AChE抑制剂抑制剂; 可分别与可分别与AChE的中心位点和外周部位结合而抑制该酶，的中心位点和外周部位结合而抑制该酶，从而减缓中枢从而减缓中枢ACh的降解，提高大脑皮质的的降解，提高大脑皮质的ACh浓度而浓度而发挥作用发挥作用; 肝脏毒性较

28、大，服用剂量高、次数多等缺点而限制了它肝脏毒性较大，服用剂量高、次数多等缺点而限制了它的临床应用。的临床应用。NNH2盐酸多奈哌齐（Donepezil Hydrochloride） 化学名：化学名：2-（1-苄基苄基-4-哌啶基）甲基哌啶基）甲基-5，6-二甲氧基二甲氧基-2，3-二氢二氢-1-茚酮盐酸盐；茚酮盐酸盐； 苄基哌啶类衍生物，高选择性、可逆的苄基哌啶类衍生物，高选择性、可逆的AChE抑制剂，抑制剂，口服吸收良好，半衰期为口服吸收良好，半衰期为70-80h，F=100%； AD患者的首选药物患者的首选药物 。多奈哌齐的代谢途径:盐酸多奈哌齐的合成:方法一方法一:方法二方法二:酒石酸利

29、伐司替明(Rivastigmine Tartrate) 化学名：化学名：(S)-31-(二甲胺基二甲胺基)乙基乙基苯基苯基N-乙基乙基-N-甲基氨甲基氨基甲酸酯酒石酸盐；基甲酸酯酒石酸盐； 氨基甲酸酯类化合物氨基甲酸酯类化合物，呈拟不可逆抑制作用呈拟不可逆抑制作用, 脑内脑内AChE/丁酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶(BChE)双重双重抑制抑制剂剂; 良好的中枢选择性，对轻中度早老性痴呆症患者耐受性良好的中枢选择性，对轻中度早老性痴呆症患者耐受性较好。较好。ONOCH3H3CNCH3CH3CH3HOOOHOHOHO酒石酸利伐司替明的合成:方法一：先缩合方法一：先缩合, 再拆分再拆分方法二方法二: 先拆

30、分，再缩合先拆分，再缩合2. 胆碱受体激动剂（Ach receptor agonists） AChE抑制剂抑制剂不适用于不适用于胆碱能神经元受到损害胆碱能神经元受到损害的的AD患患者者; 突触后膜毒蕈碱受体（突触后膜毒蕈碱受体（M受体受体, 含含M1M5亚型亚型）激动剂）激动剂可可直接刺激突触后直接刺激突触后M受体受体，使胆碱能系统的功能得到部，使胆碱能系统的功能得到部分恢复。分恢复。NCNNOCH3HClNNSNO西西维维美美林林（C Ce ev vi im me el li in ne e）M M1 1/ /M M3 3受受体体激激动动剂剂, , 起起初初用用于于A AD D的的治治疗疗，

31、后后终终止止，转转用用于于口口腔腔干干燥燥综综合合症症治治疗疗。NOS沙沙可可美美林林（S Sa ab bc co om me el li in n）M M1 1受受体体激激动动剂剂, ,临临床床试试验验占诺美林(Xanomeline)临床试验失败二、分泌酶抑制剂(、-Secretase Inhibitors)A的形成和沉积是的形成和沉积是AD病理的始发因素和病理的始发因素和中心环节中心环节,是多种因素导致是多种因素导致AD 发生发展的发生发展的共同通路共同通路1. -分泌酶抑制剂(-Secretase Inhibitors) -分泌酶是一种跨膜天冬氨酸蛋白酶分泌酶是一种跨膜天冬氨酸蛋白酶,

32、是是A 生成过程中生成过程中起决定作用的限速酶之一。有起决定作用的限速酶之一。有BACE1和和BACE2两种亚两种亚型型; 多数多数AD患者脑内患者脑内BACE1含量升高或活性增强，且该现含量升高或活性增强，且该现象与象与A的聚集直接相关的聚集直接相关。NNCH3SH3CH3COONHH3CHNOFNH2氨氨基基杂杂环环类类NSOONHCH3ONHNHCF3OH1 1, ,3 3, ,5 5- -三三取取代代芳芳香香类类2. -分泌酶抑制剂(-Secretase Inhibitors) -分泌酶是一种天冬氨酰蛋白酶分泌酶是一种天冬氨酰蛋白酶, 负责负责A产生的最后一产生的最后一步裂解步裂解;

33、-分泌酶复合物是分泌酶复合物是Notch代谢过程的关键因素代谢过程的关键因素,使用使用-分分泌酶抑制剂会干扰泌酶抑制剂会干扰Notch信号系统而影响到造血功能和信号系统而影响到造血功能和胸腺细胞的成长；胸腺细胞的成长； 虽有多种虽有多种-分泌酶酶抑制剂曾进入临床试验，但迄今无分泌酶酶抑制剂曾进入临床试验，但迄今无一成功。一成功。三、Tau蛋白抑制剂（Tau protein inhibitors）tau 蛋白广泛分布于中枢神经系统的神经蛋白广泛分布于中枢神经系统的神经元元 中，参与微管的组装和稳定，对维持神中，参与微管的组装和稳定，对维持神经元的正常形态有重要作用经元的正常形态有重要作用;tau

34、 蛋白过磷酸化而导致的异常聚集，最蛋白过磷酸化而导致的异常聚集，最终形成的神经元纤维缠结是终形成的神经元纤维缠结是AD 的一个典的一个典型病理特征型病理特征; 是目前国际评估是目前国际评估AD 病程进病程进展的金标准。展的金标准。基于基于tau 假说假说, 治疗治疗AD 药物的研发主要是药物的研发主要是稳定微管、抑制稳定微管、抑制tau 的磷酸化、通过增强的磷酸化、通过增强自噬作用抑制其异常聚集等；自噬作用抑制其异常聚集等；根据作用方式的特点：根据作用方式的特点：Tau蛋白直接抑制蛋白直接抑制剂和间接抑制剂两大类；剂和间接抑制剂两大类；直接抑制剂直接抑制剂-Tau蛋白聚集抑制剂及蛋白聚集抑制剂

35、及Tau蛋蛋白过度磷酸化抑制剂。白过度磷酸化抑制剂。基于基于tau 假说治疗假说治疗AD 的可能药物靶点的可能药物靶点. HSP90：热休克蛋白：热休克蛋白90.亚甲基蓝（Methylene blue） 一种常用的染料，具有抗自由基的活性，易通过血脑屏一种常用的染料，具有抗自由基的活性，易通过血脑屏障障,并能直接抑制并能直接抑制Tau的聚合的聚合; 构效关系研究表明，不带电荷的吩噻嗪平面共轭的结构构效关系研究表明，不带电荷的吩噻嗪平面共轭的结构对于对于Tau 聚集的抑制能力非常重要聚集的抑制能力非常重要; 期临床研究。期临床研究。替徳格塞（Tideglusib） 非非ATP竞争性竞争性GSK-

36、3抑制剂抑制剂; 口服给药可降低口服给药可降低tau蛋白磷酸化，减少淀粉样蛋白沉积蛋白磷酸化，减少淀粉样蛋白沉积和斑块相关的星形胶质细胞增殖，减少海马和内嗅皮层和斑块相关的星形胶质细胞增殖，减少海马和内嗅皮层神经元的丢失，改善空间记忆缺陷，降低大脑淀粉样蛋神经元的丢失，改善空间记忆缺陷，降低大脑淀粉样蛋白斑的积聚白斑的积聚, 并具神经保护作用，耐受性良好并具神经保护作用，耐受性良好; 期临床试验。期临床试验。四、H3受体拮抗剂（H3 receptor inhibitors） 组胺受体：组胺受体：H1、H2、H3和和H4受体受体4种亚型；种亚型； H3受体主要分布在中枢神经系统组胺能神经元密集区

37、受体主要分布在中枢神经系统组胺能神经元密集区域域,既是突触前自身受体，调控组胺的释放；又是一种既是突触前自身受体，调控组胺的释放；又是一种异身受体，调控如异身受体，调控如ACh等其他神经递质；等其他神经递质； H3受体拮抗剂反向激动剂：促使受体拮抗剂反向激动剂：促使ACh及其他神经递及其他神经递质的释放，抑制质的释放，抑制GSK-3，降低，降低Tau蛋白磷酸化程度，蛋白磷酸化程度，是治疗是治疗AD的重要靶标之一。的重要靶标之一。 H3受体拮抗剂根据结构分为咪唑类和非咪唑类二类。受体拮抗剂根据结构分为咪唑类和非咪唑类二类。咪唑类 早期研究以组胺为先导物进行结构修饰和改造早期研究以组胺为先导物进行

38、结构修饰和改造；在保留在保留咪唑片段，对其侧链进行改造和修咪唑片段，对其侧链进行改造和修饰；饰； 该类拮抗剂由于分子中含有咪唑环，称为咪唑类该类拮抗剂由于分子中含有咪唑环，称为咪唑类H3受受体拮抗剂体拮抗剂反向激动剂反向激动剂，但存在诸多问题，至今仍没有，但存在诸多问题，至今仍没有咪唑类咪唑类H3 受体拮抗剂上市。受体拮抗剂上市。NNHNNHS噻普酰胺SNHHNNClNHONHN氯苯丙替普罗昔方非咪唑类 为克服咪唑类为克服咪唑类H3受体拮抗剂的缺点，受体拮抗剂的缺点，研发了多种不同研发了多种不同结构类型的结构类型的非咪唑类非咪唑类H3受体拮抗剂；受体拮抗剂； 提出非咪唑类组胺提出非咪唑类组胺H3 受体拮抗剂药效团的基本结构特受体拮抗剂药效团的基本结构特点点