生物药剂学与药物动力学第五章药物代谢第六章药物排泄

1、生物药剂学与药物动力学第五章药物代谢第六章药物排泄 第一节第一节 概述概述 药物代谢（生物转化）：药物化学结构变化药物代谢（生物转化）：药物化学结构变化 反映机体对药物的处置能力反映机体对药物的处置能力 1 1影响排泄影响排泄: : 极性极性 2 2影响药物活性影响药物活性 失去活性失去活性 （磺胺类乙酰化）（磺胺类乙酰化） 活性降低活性降低 （氯丙嗪去甲基）（氯丙嗪去甲基） 活性增强活性增强 （非那西丁转化为对乙酰氨基酚）（非那西丁转化为对乙酰氨基酚） 获得活性获得活性 （前体药物，左旋多巴）（前体药物，左旋多巴） 产生毒性产生毒性 （异烟肼（异烟肼乙酰肼）乙酰肼）第二节第二节 药物代谢酶和

2、代谢部位药物代谢酶和代谢部位一药物代谢酶系统：自发（不需酶）和需酶一药物代谢酶系统：自发（不需酶）和需酶1 1 微粒体代谢酶系统微粒体代谢酶系统肝细胞或其他细胞（小肠黏膜，肾，肾上腺皮质细胞）的内质网肝细胞或其他细胞（小肠黏膜，肾，肾上腺皮质细胞）的内质网肝微粒体混合功能氧化酶（单加氧酶）：催化非特异性氧化反应肝微粒体混合功能氧化酶（单加氧酶）：催化非特异性氧化反应 N-N-去烷基，去烷基，O-O-去烷基，芳环和侧链的羟基化、硫氧化、去烷基，芳环和侧链的羟基化、硫氧化、 氮羟基化及硫被氧取代氮羟基化及硫被氧取代必须必须P P450450，辅酶，辅酶II-NADPHII-NADPH，分子氧，分子

3、氧，Mg2+Mg2+，黄素蛋白，黄素蛋白， 非血红素铁蛋白等参与非血红素铁蛋白等参与 2. 2.非微粒体代谢酶非微粒体代谢酶 存在于肝脏，血浆，胎盘，肾，肠黏膜等组织存在于肝脏，血浆，胎盘，肾，肠黏膜等组织 代谢对象：结构类似于体内正常物质，脂溶性小，代谢对象：结构类似于体内正常物质，脂溶性小， 水溶性较大的药物水溶性较大的药物 （1 1）细胞浆可溶部分的酶系：）细胞浆可溶部分的酶系： 醇脱氢酶，醛脱氢酶，黄嘌呤氧化酶，醇脱氢酶，醛脱氢酶，黄嘌呤氧化酶， 硫氧化物和氮氧化物的还原酶硫氧化物和氮氧化物的还原酶 (6-(6-巯基嘌呤）巯基嘌呤）（2 2）线粒体中的酶系：胺氧化酶（单胺，双胺），）线

4、粒体中的酶系：胺氧化酶（单胺，双胺）， 脂环族芳香化酶等脂环族芳香化酶等 （5-5-羟色胺，酪胺）羟色胺，酪胺） （3 3）血浆酶系：酰胺酶，硫酸酶，胆碱酯酶）血浆酶系：酰胺酶，硫酸酶，胆碱酯酶 （琥珀酰胆碱，普鲁卡因）（琥珀酰胆碱，普鲁卡因） （4 4）消化道）消化道: : 上皮细胞代谢酶，消化道菌丛酶上皮细胞代谢酶，消化道菌丛酶 （异丙去甲肾上腺素）（异丙去甲肾上腺素） 二二. .药物代谢的部位药物代谢的部位 1 1肝脏：大量代谢活性酶，高血流量肝脏：大量代谢活性酶，高血流量 2 2胃肠道：胃肠道：-葡糖醛酸转移酶葡糖醛酸转移酶 3 3其他：血浆，肺，皮肤，肾，鼻黏膜，脑等其他：血浆，肺，

5、皮肤，肾，鼻黏膜，脑等 血浆：酰胺酶，硫酸酶，胆碱酯酶血浆：酰胺酶，硫酸酶，胆碱酯酶 肺：肺： 血流量大血流量大 P P450450单氧化酶（支气管上皮细胞单氧化酶（支气管上皮细胞ClaraClara细胞）细胞） 皮肤：活性表皮皮肤：活性表皮 脑：脑： 脑毛细血管的内皮细胞中药物代谢脑毛细血管的内皮细胞中药物代谢 鼻黏膜：鼻黏膜： 肾脏：肾脏：P P450450单氧化酶，过氧化物合成酶单氧化酶，过氧化物合成酶 肠内细菌：结肠给药肠内细菌：结肠给药三三. .首过效应与肝提取率首过效应与肝提取率首过效应：在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物首过效应：在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的

6、生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象。量减少的现象。肝提取率肝提取率(ER):(ER):在肝细胞内随胆汁排出和由药酶转化成代谢产物在肝细胞内随胆汁排出和由药酶转化成代谢产物的药物比例。的药物比例。 0-10-1之间。之间。CACVCAERERER高，肝血流量高，肝血流量ERER中，肝血流量和血浆蛋白结合中，肝血流量和血浆蛋白结合ERER低，血浆蛋白结合低，血浆蛋白结合 影响因素影响因素肝清除率（肝清除率（ClClh h）：单位时间内有多少体积血浆中所含）：单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除掉，即单位

7、时间肝脏清除药物的总的药物被肝脏清除掉，即单位时间肝脏清除药物的总量与当时血浆浓度的比值（量与当时血浆浓度的比值（ml/minml/min，L/hL/h）。）。Clh = Q * ERdX/dtC第三节第三节 药物代谢反应的类型药物代谢反应的类型两大类：两大类： 第一相反应（引入官能团）第一相反应（引入官能团） 第二相反应（结合反应）第二相反应（结合反应） 氧化反应氧化反应 还原反应还原反应水解反应水解反应一氧化反应一氧化反应 1. 1. 微粒体酶系的氧化反应微粒体酶系的氧化反应（1 1）侧链烷基氧化：氧化成醇或酸）侧链烷基氧化：氧化成醇或酸（2 2）O O、N N、S-S-烷基氧化：脱烷基烷

8、基氧化：脱烷基（3 3）杂原子本身的氧化：）杂原子本身的氧化：N-N-氧化、氧化、S-S-氧化氧化（4 4）羟化：芳环对位羟化）羟化：芳环对位羟化（5 5）脱氨基化：生成酮和氨）脱氨基化：生成酮和氨（6 6）脱硫：被氧取代）脱硫：被氧取代2.2.非微粒体酶系的氧化反应非微粒体酶系的氧化反应（1 1）醇和醛氧化：醇脱氢酶，醛脱氢酶）醇和醛氧化：醇脱氢酶，醛脱氢酶（2 2）胺氧化：）胺氧化：MAOMAO，DAO DAO 脱胺脱胺（3 3）嘌呤氧化：黄嘌呤氧化酶）嘌呤氧化：黄嘌呤氧化酶二还原反应二还原反应 1 1羰基的还原（非微粒体酶系）羰基的还原（非微粒体酶系） 2 2羟基的还原（非微粒体酶系）羟

9、基的还原（非微粒体酶系） 3 3硝基的还原（微粒体酶系）硝基的还原（微粒体酶系） 4. 4. 偶氮化合物的还原（微粒体酶系）偶氮化合物的还原（微粒体酶系）三水解反应三水解反应 1 1酯的水解：酯酶酯的水解：酯酶 2 2酰胺水解：酰胺酶酰胺水解：酰胺酶四结合反应四结合反应和体内内源性物质发生偶联或结合生成各种结合物和体内内源性物质发生偶联或结合生成各种结合物 结合部位：极性基团结合部位：极性基团结合剂：葡萄糖醛酸（结合剂：葡萄糖醛酸（GAGA），乙酰辅酶），乙酰辅酶A A、 S-S-腺苷甲硫氨酸、硫酸，甘氨酸，腺苷甲硫氨酸、硫酸，甘氨酸， 谷胱甘肽，蛋氨酸，醋酸谷胱甘肽，蛋氨酸，醋酸结合反应结合

10、反应结合部位结合部位活性供体活性供体酶酶葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸 硫酸结合硫酸结合甘氨酸结合甘氨酸结合乙酰化乙酰化甲基化甲基化谷 胱 甘 肽 结谷 胱 甘 肽 结合合羟基，羧基，羟基，羧基，氨基，硫醇基氨基，硫醇基羟基，氨基羟基，氨基羧基羧基氨基氨基, , 肼基肼基, ,磺酰氨基磺酰氨基N N，O O，S S芳香化物，亚芳香化物，亚硝酸酯，烯烃硝酸酯，烯烃UDPGAUDPGA APSAPS，PAPSPAPS甘氨酸甘氨酸CoACoA巯基巯基S-S-腺苷基蛋氨腺苷基蛋氨酸酸5-5-甲基四氢甲基四氢叶酸叶酸谷胱甘肽谷胱甘肽葡萄糖醛酸转移葡萄糖醛酸转移酶（酶（GAGA）磺基转移酶磺基转移酶酰基转移酶酰基转

11、移酶乙酰基转移酶乙酰基转移酶甲基转移酶甲基转移酶 谷胱甘肽谷胱甘肽S-S-转移转移酶酶第四节第四节 影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素一一. . 给药途径对药物代谢的影响给药途径对药物代谢的影响 给药途径和方法产生的代谢过程的差异给药途径和方法产生的代谢过程的差异 药物代谢酶在体内的分布药物代谢酶在体内的分布 血流量血流量 舌下舌下, , 直肠下部直肠下部, , 经皮给药经皮给药, , 避免首过效应避免首过效应 二二. . 给药剂量和剂型对药物代谢的影响给药剂量和剂型对药物代谢的影响 1剂量对代谢的影响：代谢反应饱和现象 2剂型对代谢的影响：硫酸结合和甘氨酸结合 三三. . 药物的光学异构特

12、性对药物代谢的影响药物的光学异构特性对药物代谢的影响四四. . 酶抑制作用和诱导作用酶抑制作用和诱导作用酶抑制作用：药物代谢被减慢的现象酶抑制作用：药物代谢被减慢的现象酶抑制剂：能使代谢减慢的物质酶抑制剂：能使代谢减慢的物质酶诱导作用：药物代谢被促进的现象酶诱导作用：药物代谢被促进的现象酶诱导剂：能使代谢加快的物质酶诱导剂：能使代谢加快的物质五五. .生理因素对药物代谢的影响生理因素对药物代谢的影响 ( (一一) )年龄年龄 胎儿和新生儿: 代谢酶缺乏或活性低 葡萄糖醛酸转移酶 老年人:代谢酶活性低, 或者内源性辅助因子减少, 肝血流量少, 功能性肝细胞减少 ( (二二) ) 性别性别 ( (

13、三三) )种族和个体种族和个体: : 药物代谢酶活性差异 ( (四四) )饮食饮食 1.1.糖糖, , 脂类及蛋白质的影响脂类及蛋白质的影响 糖糖: : 不确定不确定 脂类脂类: : 亚油酸亚油酸, , 胆碱类缺少影响磷脂生成胆碱类缺少影响磷脂生成, , 影响药物代谢影响药物代谢 ( (重要重要) ) 蛋白质蛋白质: P: P450450活性减弱活性减弱, , 葡萄糖醛酸转移酶活性增高葡萄糖醛酸转移酶活性增高 ( (重要重要) )2. 2. 维生素的影响维生素的影响 维生素维生素C: C: 抑制苯胺抑制苯胺, ,香豆素的羟化作用香豆素的羟化作用 维生素维生素A: A: 抑制混合功能氧化酶抑制混

14、合功能氧化酶 维生素维生素B B2 2: : 抑制偶氮还原酶抑制偶氮还原酶 3. 3. 金属元素的影响金属元素的影响 缺钙缺钙, , 磷磷, , 锌使锌使P P450450减少减少 缺铁破坏内质网上脂质缺铁破坏内质网上脂质, , 影响混合功能氧化酶影响混合功能氧化酶第五节第五节 药物代谢和制剂设计药物代谢和制剂设计一. 药物代谢和前体药物类制剂 前体药物: 根据药物性质或应用的目的在母体药 物的结构上作适当化学改变而成, 进 入体内后必须通过酶的作用回复原来 母体药物的活性 例: 口服酞氨苄青霉素-四氢呋喃衍生物 FT-207(5-Fu N1-四氢呋喃衍生物) 二二. . 药物代谢的饱和现象和

15、制剂设计药物代谢的饱和现象和制剂设计 1. 1. 利用药物代谢的饱和现象利用药物代谢的饱和现象, , 增加药物浓度增加药物浓度 2. 2. 避开药物代谢部位避开药物代谢部位 三三. . 药酶抑制剂与制剂设计药酶抑制剂与制剂设计 药物与代谢抑制剂配伍药物与代谢抑制剂配伍 四四. . 药物代谢和剂型改革药物代谢和剂型改革第六节第六节 药物代谢研究方法药物代谢研究方法一、体外法 肝灌流法 肝切片法 肝微粒体法 肝细胞培养法二、在体法 药物探针法 体内指标法 第六章第六章 药物排泄药物排泄 内容概要：内容概要：n 药物的肾排泄药物的肾排泄n 药物的胆汁排泄药物的胆汁排泄n 药物的其他排泄途径药物的其他

16、排泄途径 排泄排泄 药效、药效维持时间、毒副作用有关药效、药效维持时间、毒副作用有关排泄器官排泄器官: : 肾肾, , 胆汁胆汁( (消化道消化道), ), 呼吸系统呼吸系统, , 汗腺汗腺, , 唾液腺唾液腺, , 泪腺泪腺第一节第一节 药物的肾排泄药物的肾排泄肾：肾：100100150150万肾单位万肾单位 肾功能：排泄体内代谢废物和外来物质，保持水分和电解质平衡肾功能：排泄体内代谢废物和外来物质，保持水分和电解质平衡药物肾排泄药物肾排泄: : 肾小球滤过肾小球滤过, , 肾小管分泌和肾小管重吸收肾小管分泌和肾小管重吸收 排泄率排泄率= =（1- F1- FR R ） 滤过率滤过率+ +分

17、泌率分泌率 （F FR R 重吸收分数）重吸收分数）肾小球肾小球肾小体近曲小管，髓袢，远曲小管肾小体近曲小管，髓袢，远曲小管 一一. . 肾小球滤过作用肾小球滤过作用 1. 1. 肾小球结构特点肾小球结构特点（1 1）通透性高）通透性高, , 毛细血管内皮极薄毛细血管内皮极薄, , 多孔（多孔（6-10nm6-10nm） 滤过面积大滤过面积大, , 毛细血管壁总面积毛细血管壁总面积2 2 （2 2）加压过滤）加压过滤 2. 2.肾小球滤过作用特点肾小球滤过作用特点: : 滤过速度快滤过速度快, , 量多量多, , 每天每天180L180L原尿原尿滤过率滤过率(GFR): (GFR): 肾小球每

18、分钟滤过血浆容积肾小球每分钟滤过血浆容积血浆肾小球滤过率血浆肾小球滤过率 = = 菊粉的清除率菊粉的清除率 P PininGFR=UGFR=UininV V P Pinin血浆菊粉浓度血浆菊粉浓度, U, Uinin尿中菊粉浓度尿中菊粉浓度 GFR = UGFR = UininV/ PV/ Pinin 男子男子125ml/min, 125ml/min, 女子低女子低10%10%二二. . 肾小管重吸收肾小管重吸收重吸收重吸收: : 葡萄糖葡萄糖, , 氯化钠氯化钠, , 碳酸氢钠碳酸氢钠, , 氨基酸氨基酸, , 维生素维生素C C等机体必需成分，大量水分等机体必需成分，大量水分机制机制: : 被动扩散被动扩散外源性物质（药物）外源性物质（药物） 主动转运主动转运内源性物质内源性物质 药物脂溶性药物脂溶性 尿尿pHpH值：值：pKa=2pKa=8pKa8弱酸，不解离，清除率很低，尿液弱酸，不解离，清除率很低，尿液pHpH不敏感不敏感 pKa12pKa12弱碱，解离，不被重吸收，对尿液弱碱，解离，不被重吸收，对尿液pHpH不敏感不敏感 pKapKa6300, 300, 5000, 500左右左右 药物胆汁排泄的形式