系统性红斑狼疮诊断与治疗

1、系统性红斑狼疮诊断与治疗系统性红斑狼疮诊断与治疗系统性红斑狼疮l 病因病因l 多因素遗传、性激素、环境、感染、药物、免疫多因素遗传、性激素、环境、感染、药物、免疫l 流行病学流行病学l 与种族的关系与种族的关系l 与年龄的关系与年龄的关系l 与性别的关系与性别的关系临床表现l 全身病症l 皮肤黏膜l 关节和肌肉l 肾脏l 神经系统l 血液系统l 肺部l 心脏l 消化系统l 其他临床表现-全身病症l起病可为隐匿性、急性或爆发性起病可为隐匿性、急性或爆发性l异质性，可累及一个或多个系统异质性，可累及一个或多个系统l活动期常有全身病症，乏力、体重减轻及发热活动期常有全身病症，乏力、体重减轻及发热临床

2、表现-皮肤与粘膜l蝶形红斑、盘状红斑等蝶形红斑、盘状红斑等l口腔溃疡口腔溃疡 30% 30% l脱发脱发 活动期活动期 40% 40% 非疤痕性，可表现为：斑片非疤痕性，可表现为：斑片状脱发、弥漫性稀发、全秃、狼疮发等。状脱发、弥漫性稀发、全秃、狼疮发等。l雷诺现象雷诺现象 30% 30% l网状青斑、冻疮样皮损网状青斑、冻疮样皮损l光过敏光过敏 40%40%蝶形红斑蝶形红斑面部及躯面部及躯干皮疹干皮疹雷诺氏雷诺氏现象现象指掌部指掌部 红斑红斑盘状红斑盘状红斑狼疮的皮肤表现系统性红斑狼疮：手指坏疽系统性红斑狼疮：手指坏疽系统性红斑狼疮：手背和甲周红色皮疹系统性红斑狼疮：手背和甲周红色皮疹亚急性

3、皮肤型红斑狼疮：亚急性皮肤型红斑狼疮： 鳞屑丘疹样皮疹鳞屑丘疹样皮疹 亚急性皮肤型红斑狼疮：亚急性皮肤型红斑狼疮： 环形皮疹环形皮疹 日日晒晒后后 大大疱疱样样皮皮疹疹临床表现-皮肤、粘膜口腔口腔/鼻溃疡鼻溃疡 多为无痛性，合并感多为无痛性，合并感染，或累及咽部、口唇等染，或累及咽部、口唇等可出现疼痛，通常与病情可出现疼痛，通常与病情活动有关。活动有关。好发部位：好发部位： 颊、硬腭、唇颊、硬腭、唇临床表现-肌肉关节l常出现对称性多关节疼痛、肿胀，通常不引起骨质破常出现对称性多关节疼痛、肿胀，通常不引起骨质破坏坏lSLESLE可出现肌痛和肌无力，少数可有肌酶谱的增高。可出现肌痛和肌无力，少数可

4、有肌酶谱的增高。l无菌性股骨头坏死。无菌性股骨头坏死。l激素所致的肌病激素所致的肌病临床表现-心血管系统心脏病变心脏病变 50%55% 50%55% 心包炎：尸检平均心包炎：尸检平均50%60%50%60%，35%35%有临床病症有临床病症心肌病变：尸检心肌病变：尸检 50% 50%心内膜炎：心内膜炎：15%60% 15%60% 非细菌性疣状心内膜炎非细菌性疣状心内膜炎心律失常：心律失常：34%70%34%70%冠状动脉病变：冠状动脉病变：42%42%高血压：高血压：40%70%40%70%临床表现-呼吸系统呼吸系统肺胸膜病变肺胸膜病变 18%90% 胸膜炎：胸膜炎：24%，70% 为双侧，为

5、双侧，30% 为单侧为单侧 狼疮肺炎：狼疮肺炎：30% 肺动脉高压：肺动脉高压：14% 肺间质纤维化：肺间质纤维化：1%6%临床表现-狼疮性肾炎l属于属于SLESLE的严重临床表现的严重临床表现l在在5-25%5-25%的患者中为最初临床表现的患者中为最初临床表现l文献记载的患病率为文献记载的患病率为 30-50% 30-50%l如果所有如果所有SLESLE患者均进行肾穿刺，那么有超过患者均进行肾穿刺，那么有超过95%95%的的患者呈现组织病理学变化患者呈现组织病理学变化狼疮性肾炎的病理分型 (International Society of Nephrology 2003)New class

6、ification I-VI, Weening et al. J Am Soc Nephrol 15 24-50, 2004临床表现-NPSLE 神经精神神经精神-SLE 中枢系统中枢系统 外周神经外周神经n 弥漫性弥漫性 局灶性局灶性 混合性混合性n 可能相关的抗体：可能相关的抗体：ACL 抗抗 r-RNP 抗体；抗体神抗体；抗体神 经元抗体经元抗体1999年ACR NPSLE的分类-CNSCNS 无菌性脑膜炎 脑血管病 脱髓鞘综合征 头痛偏头痛、良性颅压高 运动障碍舞蹈病 肌病 急性意识障碍 癫痫 抑郁症 认知功能障碍 情感障碍 精神异常 NPSLE诊断相关l必须被排除非系统性红斑狼疮相关

7、原因尤其是感染，代谢紊乱，必须被排除非系统性红斑狼疮相关原因尤其是感染，代谢紊乱，药物不良反响药物不良反响l大局部大局部NPSLENPSLE发生在发生在SLESLE初发时或诊断后前初发时或诊断后前2-42-4年，常伴年，常伴50-6050-60全身狼疮活动全身狼疮活动lMRI MRI 可以帮助识别：可以帮助识别：l 缺血缺血/ /血栓性病变血栓性病变l T2 T2加权白质病变：在无其他因素的情况下年龄增加，长期加权白质病变：在无其他因素的情况下年龄增加，长期存在的系统性红斑狼疮，动脉粥样硬化的危险因素，心脏瓣膜病存在的系统性红斑狼疮，动脉粥样硬化的危险因素，心脏瓣膜病可反映狼疮中枢神经系统的活

8、动可反映狼疮中枢神经系统的活动临床表现-其他l血液系统： 70%SLE 慢性贫血，10%溶血性贫血，Coombs试验+,WBC下降，PLT下降l消化系统： 10% 的 SLE 为首发病症厌食，呕吐，恶心腹痛急性胰腺炎肝脏肿大和肝功异常lSLE的眼部受累包括结膜炎、葡萄膜炎、眼底改变、视神经病变等。眼底改变包括出血、视乳头水肿、视网膜渗出等，视神经病变可以导致突然失明。lSLE常伴有继发性枯燥综合征，有外分泌腺受累，表现为口干、眼干，常有血清抗SSB、抗SSA抗体阳性免疫学检测-ANA及抗体谱抗体种类抗体种类 临床意义临床意义 细细胞胞核核 ANA 特异性差，作为特异性差，作为SLE的筛选实验的

9、筛选实验 抗抗ds-DNA抗体抗体 特异性高，效价随病情缓解而下降。特异性高，效价随病情缓解而下降。用于用于SLE诊断及疗效判断诊断及疗效判断 抗抗Sm抗体抗体 特异性高，用于诊断，与疾病活动无关特异性高，用于诊断，与疾病活动无关 抗核小体抗体抗核小体抗体对于对于SLE特异性高特异性高抗抗U1RNP抗体抗体 特异性不高，对特异性不高，对MCTD诊断意义较大诊断意义较大 抗抗SSA(Ro)抗体抗体 在以皮疹和光过敏为特点的皮肤型狼疮多在以皮疹和光过敏为特点的皮肤型狼疮多见（对干燥综合征诊断意义较大）见（对干燥综合征诊断意义较大） 抗抗SSB(La)抗体抗体 抗抗rRNP抗体抗体 特异性较高，出现

10、在狼疮神经系统损害者特异性较高，出现在狼疮神经系统损害者抗组蛋白抗体抗组蛋白抗体 对药物性狼疮意义较大对药物性狼疮意义较大诊断标准 or 分类标准l目前，尚无任何目前，尚无任何SLE分类标准被正式验证为诊断分类标准被正式验证为诊断标准标准l分类标准仅仅是分类标准仅仅是SLE诊断的重要辅助工具诊断的重要辅助工具分类标准的变迁l红斑狼疮是一异质性疾病，红斑狼疮是一异质性疾病，l从局限性盘型红斑狼疮从局限性盘型红斑狼疮DLE、亚急性皮肤型红斑狼疮、亚急性皮肤型红斑狼疮、和深部红斑狼疮到系统性红斑狼疮和深部红斑狼疮到系统性红斑狼疮SLEl有无系统性病症是影响患者预后的决定性因素有无系统性病症是影响患者

11、预后的决定性因素l自自1948年以来在美国、英国、日本和中国等国家地区已有年以来在美国、英国、日本和中国等国家地区已有20多种多种SLE分类标准相继提出分类标准相继提出 l分类标准的变迁映射了人类对狼疮这种疾病的不断加深的认识分类标准的变迁映射了人类对狼疮这种疾病的不断加深的认识1997年ACR分类标准l颊部红斑固定红斑，扁平或高起l在两颧突出部位盘状红斑片状高起于皮肤的红斑，粘附有角质脱屑和毛囊栓；陈旧病变可发生萎缩性瘢痕l光过敏 对日光有明显的反响，引起皮疹l从病史中得知或医生观察到口腔溃疡经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡l一般为无痛性关节炎非侵蚀性关节炎，累及2个或更多的外周关节，有压痛，

12、肿胀或积液l浆膜炎 胸膜炎或心包炎l肾脏病变 尿蛋白0.5g/24小时或+，或管型红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型l神经病变 癫痫发作或精神病，l除外药物或的代谢紊乱血液学疾病溶血性贫血，或白细胞减少，或淋巴细胞减少，或血小板减少l免疫学异常 抗ds-DNA抗体阳性，或抗Sm抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性后者包括抗心磷脂抗体、或狼疮抗凝物阳性、或至少持续6个月的梅毒血清试验假阳性三者之一l抗核抗体 在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮的情况下，抗核抗体滴度异常1997年ACR分类标准lSLE分类标准的11项中，符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断SLE。其敏感性和特异性

13、均较高，分别为86%和93% 。 1997年ACR分类标准特点l基于1982年标准制订的l相比于1982年的标准，1997年对分类标准的第十条标准免疫学异常进行改进或补充：1. 取消(a)项即LE细胞试验；2. (d)项改为抗磷脂抗体阳性试验：1).IgG或IgM抗心磷脂抗体阳性，2).标准方法检测狼疮抗凝因子阳性，3).梅毒血清学试验假阳性苍白螺旋体固定试验Treponema pallidum immobilization或荧光螺旋体抗体吸附试验阳性持续六个月以上 2021年SLICC的修订1982、1997标准仍有缺乏标准仍有缺乏皮肤病学标准太多皮肤病学标准太多非侵蚀性关节炎是否需要影像学

14、定义？非侵蚀性关节炎是否需要影像学定义？浆膜炎是否应该包括腹膜炎？浆膜炎是否应该包括腹膜炎？24h尿蛋白定量和管型尿蛋白定量和管型 VS 尿蛋白尿蛋白/肌酐、尿沉渣肌酐、尿沉渣肾活检的重要性表达肾活检的重要性表达?神经系统表现仅包括精神病和癫痫，而狼脑可有神经系统表现仅包括精神病和癫痫，而狼脑可有19种不同表现。种不同表现。是否应该纳入临床采用的低补体血症？是否应该纳入临床采用的低补体血症？不能表达抗不能表达抗dsDNA检测方法的差异。白细胞降低和淋巴细胞降低均无除外药物影响。检测方法的差异。白细胞降低和淋巴细胞降低均无除外药物影响。 系统性红斑狼疮国际协作组系统性红斑狼疮国际协作组SLICC

15、在在2021年年ACR大会上公布了对大会上公布了对ACR SLE分类标准的修分类标准的修订版订版 2021年SLICC对1997分类标准的修订l临床标准临床标准: l急性或亚急性皮肤狼疮表现急性或亚急性皮肤狼疮表现;l慢性皮肤狼疮表现慢性皮肤狼疮表现; l口腔或鼻咽部溃疡口腔或鼻咽部溃疡; l非瘢痕性秃发非瘢痕性秃发; l炎性滑膜炎炎性滑膜炎 ,并可观察到并可观察到2个或更多的外周关节有肿胀或压痛个或更多的外周关节有肿胀或压痛,伴晨僵伴晨僵; l浆膜炎浆膜炎;l 肾脏病变肾脏病变: 用尿蛋白用尿蛋白/肌酐比值或肌酐比值或24小时尿蛋白算，至少小时尿蛋白算，至少500mg蛋白蛋白/24小时，或有

16、红细胞管型；小时，或有红细胞管型； l 神经病变神经病变:癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎癜痫发作，精神病，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或颅神经病变，脑炎急性精神混乱状态；急性精神混乱状态； l溶血性贫血溶血性贫血; l白细胞减少白细胞减少 (至少至少1次细胞计数次细胞计数 4.0109/L)或淋巴细胞减少或淋巴细胞减少 (至少至少1次细次细胞计数胞计数 1.0109/L) ; 血小板减少症血小板减少症 (至少至少 1次细胞计数次细胞计数 5 红细胞/高倍视野，除外其他原因4尿蛋白4脓尿 5 白细胞/高倍视野，除外感染2皮疹新出现或反复出现2脱发新出现或反复出现

17、2粘膜新出现或反复出现2胸膜炎2心包炎2低补体2抗 ds-DNA 抗体增加1发热 381血小板下降1白细胞下降 3 109/L（3000/mm3）轻型SLESLE诊断明确或高度疑心，但临床稳定且无明显内脏损害。SLEDAI积分10分。中度活动型SLEn中度活动型狼疮是指有明显重要脏器累及且需要治疗的患者，SLEDAI积分在1014分。重型SLE心脏：冠状动脉血管受累 ,心内膜炎，心肌炎，心包填塞，恶性 高血压；肺脏：肺动脉高压，肺出血，肺炎，肺堵塞，肺萎缩，肺间质纤维化；消化系统：肠系膜血管炎，急性胰腺炎；血液系统：溶血性贫血，粒细胞减少(WBC1,000/mm3 )，血小板减少(50,000

18、/mm3 ) ，血栓性血小板减少性紫癜，动静脉血栓形成；肾脏：肾小球肾炎持续不缓解，急进性肾小球肾炎，肾病综合征；神经系统：抽搐，急性意识障碍，昏迷，脑卒中，横贯性脊髓炎，单神经炎/多神经炎，精神性发作，脱髓鞘综合征；其他：包括皮肤血管炎，弥漫性严重的皮损、溃疡、大疱，肌炎，非感染性高热有衰竭表现等狼疮危象l指急性的危及生命的重症SLE。包括急进性狼疮性肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重的狼疮性肺炎、严重的狼疮性肝炎、严重的血管炎等。治疗-病人宣教病人宣教l正确认识疾病l防止过多的紫外光暴露l防止过度疲劳l自我认识疾病活动的征象l

19、配合治疗，遵从医嘱，定期随诊l自觉病情开始有活动迹象时，及时休息治疗l对症治疗和去除各种影响疾病预后的因素，如注意控制高血压，防治各种感染 l药物治疗注意个体化治疗常用药物l糖皮质激素糖皮质激素 l羟氯喹羟氯喹l环磷酰胺环磷酰胺 l硫唑嘌呤硫唑嘌呤 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 l霉酚酸酯：有效的控制霉酚酸酯：有效的控制IV型型LN活动活动 轻型狼疮的治疗l非甾类抗炎药NSAIDs可用于控制关节肿痛。l抗疟药羟氯喹0.4mg/d，分两次服。主要不良反响是眼底病变，有视力明显下降者，应检查眼底，明确原因。另外有心脏病史者，特别是心动过缓或有传导阻滞者禁用抗疟药。l小剂量激素，如泼尼松10mg/d可减轻病症。

20、l权衡利弊必要时可用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或环磷酰胺等免疫抑制剂。中度活动型狼疮的治疗l糖皮质激素泼尼松 0.5-1mg/d/kgl联合羟氯喹、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或环磷酰胺等免疫抑制剂。重型SLE的治疗l治疗包括：诱导缓解和维持治疗治疗包括：诱导缓解和维持治疗l诱导缓解目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，诱导缓解目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解包括血清学指标、病症和受损器官的力求疾病完全缓解包括血清学指标、病症和受损器官的功能恢复，但应注意并发症，尤其是感染、性腺抑制等。功能恢复，但应注意并发症，尤其是感染、性腺抑制等。狼疮危象的治疗l治疗目的在于挽救生命、保护受累

21、脏器、防止后遗治疗目的在于挽救生命、保护受累脏器、防止后遗症。症。l通常需要大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗，针对受通常需要大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗，针对受累脏器的对症治疗和支持治疗，以帮助患者度过累脏器的对症治疗和支持治疗，以帮助患者度过危象。危象。l后继的治疗可按照重型后继的治疗可按照重型SLE的原那么，继续诱导缓解的原那么，继续诱导缓解和维持稳固治疗和维持稳固治疗 急进性肾小球肾炎为判断肾损害的急慢性指标，明确肾损病理类型，制定治疗方案和判断预后，应抓住时机肾穿对明显活动、非纤维化或硬化等不可逆病变为主的患者，应积极使用激素泼尼松2mg/kg.d，或使用大剂量MP冲击疗法，同时用环磷酰胺0.

22、40.8g，每2周静脉冲击治疗 治疗包括纠正水电解质酸碱平衡紊乱、低蛋白血症，防治感染，纠正高血压，心衰等合并症，为保护重要脏器，必要时需要透析支持治疗狼疮性肾炎LN治疗lLN是狼疮中最常见，最致命的系统损害之一l近来，关于LN的诊断和临床研究有较多进展l各大风湿病学会或肾脏病学会都在近期相继发布狼疮性肾炎的诊治建议EULARACR文献出处Ann Rheum Dis 2012，Jul Epub ahead of print Arthritis Care Res 2012，64（6）：797重视肾脏病理（biopsy）出现任何肾脏受累的体征（特别是蛋白尿0.5g/24h）治疗效果决定是否重复活检

23、活动的、未接受过治疗的患者均应进行肾活检（除非有明确禁忌证）治疗策略制定的基础根据ISN 2003 病理分型进行同EULAR治疗目标获得完全缓解（蛋白尿1g/d)MMF（3克/日）+GC（0.5mg/kg/日)，6个月MMF+GC, 或 CYC I.V.+GCI型需肾脏替代治疗MMF或CYC不耐受AZA可以替代(复发风险大)或MMF,CYC互换替代或Rituximab后续治疗后续治疗MMP(2克克/日）或日）或AZA (2mg/kg/日）日）+小剂量小剂量GC(5-7.5mg/日），至少日），至少3年年孕妇HCQ GC 或AZA,或CNI, 加用Asp可降低子痫风险HCQ GC 或AZA,注意

24、监测副作用，禁用MMF,CYC,MTX, 临床恶化建议28周终止妊娠监测血压，尿常规，肌酐，ds-DNA，C3/4，根据病情（活动，有病史，无活动）按每1/3/6周频率监测一次儿童类似于成人抗磷脂抗体综合征（APS）相关肾病HCQ+抗凝型LN的诱导治疗方案(ACR)V型LN的治疗方案ACREULAR/ACRl两个指南均强调病理分型的指导作用lMMF因疗效相当，副作用少，超越CYC,但基于经济条件及医保普及程度在国内恐怕还难以推广l指南建议级别是不同的，RCTs的A级别最高，在运用中应当注意l可以作为治疗参考，但亚洲人群的病例数较少，耐受剂量也与欧美地区人群有差异l最终还是要结合患者的具体情况来决定神经精神狼疮l弥漫性神经精神狼疮在控制SLE的根底药物上强调对症治疗，包括抗精神病药物与精神科医生配合，