靶向治疗中水基铁磁流体在磁场作用下的聚集性研究

1、宋 涛 等:靶向治疗中水基铁磁流体在磁场作用下的聚集性研究 803靶向治疗中水基铁磁流体在磁场作用下的聚集性研究 *宋 涛 , 徐 华 , 鲍秀琦 , 胡丽丽(中国科学院 电工研究所生物医学工程研究部,北京 100080* 基金项目:中国科学院知识创新工程资助项目(KJCX1-09 收稿日期:2004-03-15 通讯作者:宋 涛 作者简介:宋 涛 (1968- ,男,山东莱阳人,博士,教授,博导,目前主要从事生物电磁学研究。摘 要:以水基铁磁流体为载体, 研究其在磁场作用 下的聚集性。通过体外模拟和动物实验, 说明铁磁流 体中的 1020nm的磁性颗粒可以在磁场作用下聚集 在靶部位。 理论分

2、析表明这种聚集是由于铁磁流体在 磁场作用下形成了微米级的磁性液珠而产生的。 关键词:铁磁流体;靶向治疗;永磁磁体;磁力 中图分类号:O35; R318. 01 文献标识码:A 文章编号:1001-9731(2004增刊1 引 言磁流体是含有纳米磁性颗粒的一种固液相混的 二相流体,被广泛应用于细胞分离、磁流体热疗、磁 控血管内磁性微球栓塞等。在磁性药物靶向治疗中, 携带药物的磁流体在外磁场作用下, 可以在体内定位 移动、蓄积,提高靶部位药物的浓度,降低药物对正 常组织的毒性和副作用 14。磁性药物靶向治疗研究 中, 一个最关键的问题是如何使磁性药物聚集在靶部 位,这取决于磁性颗粒和磁体装置。为提

3、高磁力,一 般采用微米级的磁性颗粒作为药物载体, 但是这种微 米级的颗粒容易被生物体内的内禀细胞所吞噬 5,6。本 文 通 过 体 外 模 拟 和 动 物 实 验 , 研 究 含 有 1020nm磁性颗粒的水基磁流体在磁场作用下的聚 集的可能性和条件。2 实验材料2.1 水基铁磁流体的物理特性利用透射电子显微镜和振动样品磁强计, 对两种 水基铁磁流体(A :马鞍山金科粉体工程有限公司; B :日本 Ferrotec 公司的物理特性和磁滞回线进行 了测量和计算比较。结果见表 1。从表中可以看出,两种材料矫顽力均比较低,样 品 A 的饱和磁矩和磁化率比样品 B 高很多,原因主要是样品 A 的浓度高

4、。另 外 根 据 磁 化 曲 线 , 当 外 加 磁 场 强 度 大 于 160kA/m时,两种铁磁流体的磁矩均接近饱和值。表 1 两种水基铁磁流体的物理特性Table 1 The physical characteristic of two ferrofluids.样品 A 样品 B颗粒直径 (nm 比重 (g/cm3颗粒含量 (V/V 饱和磁矩 (Am2/kg 矫顽力 (A/m 体积磁化率磁颗粒的饱和磁矩(kA/m2.2 永磁磁体设计根据水基铁磁流体的磁化曲线和磁性药物靶向 治疗的实验要求,设计并制作了一个 C 型永磁磁体, 磁体气隙间距为 100mm ,在气隙区不同的位置有不 同的磁场强

5、度和梯度以利于对比实验, 磁感应强度范 围为 0.160.58T, 磁场梯度范围为 0.127T/m。3 实验和结果3.1 体外实验建立了一个体外模拟人体血管系统的装置 (图 1 ,以检测不同流速、不同磁场强度和梯度下铁磁流 体中的磁颗粒在靶区的滞留率, 从而研究影响铁磁流 体滞留的主要因素。图 1中, F 是水平放置的玻璃管(直径 2mm , 实验的靶区(模拟肿瘤为玻璃球形管 G (直径为 6mm 。以水作为流动相,在恒流泵 A 的作用下水从 容器 C 流入容器 D 。在 B 端注入磁流体(磁颗粒含 量为 m , 通过恒流泵 A 改变流动相的流速来观察磁 流体在磁区的滞留情况; 上下垂直移动

6、 F 玻璃管, 改 变玻璃管在磁体气隙的位置, 即改变靶部位的不同磁804 2004年增刊(35卷场强度和磁场梯度来观测磁流体在磁区的滞留情况。 用 ICP-AES (电感耦合 -等离子体原子发射光谱检 测流出的溶液中磁颗粒含量 ( , 样品处理方法:过氧化氢 -硝酸分解(密闭加压高温溶出 。m %100× 图 1 体外模拟装置Fig 1 The in vitro apparatus simulated the humancirculatory实验结果见图 2,其中磁颗粒的滞留率定义为mmm . 从图中看出, 磁流体的滞留率和载液的流速和磁 场梯度有关,即靶区的磁场梯度高,滞留率就高

7、;载 液的流速越大,滞留率越低。由于在实验的 3个位置 (距磁极 3, 17和 33mm ,磁场强度均接近或大于160kA/m,因此本实验中磁场强度对滞留率的影响可 以忽略。图 2 不同流速和磁场下磁颗粒的滞留率Fig 2 The retentions of magnetic particles at variousflow speeds and various magnetic fields.3.2 动物实验实验动物选用健康雄性 SD 大鼠(由北京市实验 动物中心提供 ,体重 280300g。分为实验组(在右 肾部位加磁场和对照组(不加磁场 ,各 3例。大 鼠用 3.5%戊巴比妥钠以 40m

8、g/kg腹腔注射麻醉。实 验组和对照组均从股静脉注射磁流体, 剂量为 0.1ml 。实验组在右肾部位外置 C 型永磁磁体, 注射完毕 后 磁 场 继 续 作 用 1h , 右 肾 部 位 离 上 磁 极 约 为1020mm,磁感应强度范围 B =0.310.22T, 磁场梯度 范围 B =15.26T/m。移去磁体, 30min 后进行右肾 部位磁共振成像,检测磁流体在右肾部位的聚集情况。对照组不加磁场,注射完毕 1.5h 后进行右肾部 位磁共振成像。磁共振检测采用 0.25T 永磁磁共振成像系统, 2D-SE 序 列 , T1WI(TR/TE: 500/20ms, NEX=6, 5.0thk

9、/2.0sp-(mm, Fov:10cm, MTX: 256×256,最 大梯度场强为 12mT/m。实验结果如图 3所示, 其中图 3(a 为实验前大 鼠右肾部位的磁共振成像图片(白色圆圈内 ,图 3(b 为对照组大鼠右肾的磁共振成像图片, 图 3(c 为实验组大鼠右肾部位的磁共振成像图片。从 3幅图可以看出, 实验组大鼠右肾部位信号强 度大大减小,说明有较多的磁颗粒聚集在右肾部位, 而对照组右肾部位信号只有轻微的减小。实验表明, 在靶部位加磁场可以大大提高磁流体中纳米磁颗粒 在靶部位的聚集。a(ab(ac(a图 3 大鼠右肾部位的磁共振图像(白色圆圈内Fig 3 Magnetic

10、 resonance imaging of S-D rats rightkidney (within the white circleFlow speed/mm·s-1实验结果如图 3所示,其中图 3(a为实验前大鼠 右肾部位的磁共振成像图片 (白色圆圈内 , 图 3(b 为对照组大鼠右肾的磁共振成像图片,图 3(c 为实 验组大鼠右肾部位的磁共振成像图片。从 3幅图可以 看出,实验组大鼠右肾部位信号强度大大减小,说明 有较多的磁颗粒聚集在右肾部位,而对照组右肾部位 信号只有轻微的减小。实验表明,在靶部位加磁场可 以大大提高磁流体中纳米磁颗粒在靶部位的聚集。4 讨 论铁磁流体中磁性颗

11、粒所受到的磁力可以由下式 计算 7:宋 涛 等:靶向治疗中水基铁磁流体在磁场作用下的聚集性研究 805par mag 0mag V dsdHMF 0µ= (1 其中 :磁力的大小; F µ:真空磁导率; M :磁颗 粒的磁化强度; H :外加磁场强度; dsdH :磁场梯度;:磁颗粒的体积。par V 利用实测的磁性颗粒的参数和永磁装置的磁场 分布,可以计算 1020nm的单个磁性颗粒所受到的 磁力。计算分析表明:在上述体外实验条件下,根本 无法使其在靶部位聚集。 这与体外实验的结果是不符 的。 而在实验中,我们观察到当铁磁流体流经磁场区 时,形成了较大的磁性液珠。于是假设

12、体外实验时, 铁磁流体形成了 9m 的液珠,其含磁性颗粒的浓度 仍为 9%(V/V 。利用与(1类似的公式计算液珠所 受到的磁力,从而可以估算磁性颗粒在靶区的滞留 率。由此得到的计算结果与实测结果比较吻合。经分析, 只有当注入的铁磁流体浓度较高而且注 入点距离靶区较近(即给药途径较短时,才可能发 生形成液珠的现象。对此,我们进行了验证实验:将10ul 磁流体放在烧杯中稀释约 5000倍, C 容器中装 入稀释后的原液, B 端封闭,实验结果发现聚集在磁 区的磁流体很少(接近零 。实验说明,注入的铁磁 流体浓度较低而且注入点距离靶区较远, 没有形成液 珠。 由于颗粒太小以及磁场梯度不够, 不可能

13、有很好 的聚集。动物实验也说明,在实验采用的磁场条件下,纳 米级的磁性颗粒可以在靶部位聚集, 这肯定也与在磁场作用下产生了磁颗粒的团聚有关。5 结 论磁性药物靶向治疗是治疗肿瘤的一种非常有前 景的方案, 磁性纳米载体不但可以携带药物,而且可 以携带放射性核元素(如 90Y 进行放射治疗 , 携带单 克隆抗体、 多肽、 激素、 基因等使其治疗效果更有效、 更特殊。随着物理、医学、生物学、药学、免疫学等 学科的发展, 磁性药物靶向治疗将得到更为广泛的应 用。本实验表明 1020nm的磁性颗粒可以在外加永 磁磁体的磁场作用下聚集, 这为研究利用纳米级的磁 性药物的靶向治疗方法提供了新的途径。 参考文

14、献:1Senyei A, Widder K, Czerlinski G. J. J Sppl Phys, 1978, 49(6: 3578. 2 Gupta P K, Hung C T. J. Life Sciences, 1989, 44: 175. 3Lubbe A S, Bergemann C, et al. J. Cancer Research, 1996, 56: 4686. 4Pankhurst Q A, Connolly J, et al. J. J Phys D: Appl Phys, 2003, 36: 167. 5Babincova M, Babinec P, Bergem

15、ann C. Zeitschrift für NaturforschungC. 2001. Section C: 909. 6Alexiou C, Arnold W, et al. J. Cancer Research,2000, 60: 6641. 7Warnke K C. J. IEEE Trans on Mag, 2003, 39(3: 1771.Site-directed research of water-soluble ferrofliuds in magneticdrug targetingSONG Tao, XU Hua, BAO Xiu-qi, HU Li-li(D

16、epartment of Biomedical Engineering, Institute of Electrical Engineering,Chinese Academy of Sciences, Beijing 100080, ChinaAbstract :The targeting of water-soluble ferrofluids was studied. It showed that the 1020nm magnetic particles ofthe ferrofuid could be concentrated in targeted site through simula