氮气系统验证方案

1、验 证 方 案验证方案名称小容量注射剂生产用氮气系统验证方案验证方案编码起草人日 期车间负责人日 期验证人员相关部门审核审核意见签 名日 期检测中心审核意见设备动力部审核意见生产部审核意见质保部审核意见生产副总经理验证领导小组组长(质量副总经理)目 录1、目的2、验证范围3、职责4、参考法规、国家标准及文件5、通用方法6、制氮系统描述7、用户需求8、设计确认9、安装确认10、运行确认11、性能确认12、漏项与偏差小容量注射剂生产用氮气系统验证方案1、 目的确立小容量注射剂生产用氮气系统的验证方法，指导验证的实施。2、 验证范围 本方案适用于小容量注射剂生产用氮气系统的验证。3、职责3.1验证领

2、导小组3.1.1负责验证方案的批准。3.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。3.1.3负责验证数据及结果的审核。3.1.4负责验证报告的审批。3.1.5负责发放验证证书。3.1.6负责验证周期的确认。3.2质保部3.2.1负责审阅验证方案和报告。3.2.2验证的结果评价。3.2.3验证文件的确认。3.2.4现场监督保证整个验证过程按照验证方案进行。3.2.5负责验证文件管理，仪器仪表校正。3.3生产部3.3.1 负责验证的实施。3.3.2负责验证的协调工作。3.3.3培训、考核人员。3.3.4起草有关规程。3.3.5会签验证报告。3.4设备动力部在公用系统、氮气系统维

3、修等各项工作中提供及时可靠的支持和服务。3.5生产车间3.5.1负责验证方案、报告的制订。3.5.2在生产部组织下，按照验证方案进行实施。3.5.3收集验证资料，填写相应的验证记录。3.6检测中心3.6.1负责验证所需样品、试剂、试液等的准备。3.6.2负责取样和检测，并将检测结果反馈到相关部门。3.7 验证小组验证小组成员姓名部门及职务职责组 长负责验证方案、报告的起草，组织验证的实施。组 员参与验证方案的实施。参与验证方案的实施。参与验证方案的实施。参与验证方案的实施。参与验证方案的实施。参与验证方案的实施。参与验证方案的实施。4、参考法规、国家标准及文件药品生产质量管理规范（2010年修

4、订）药品生产验证指南（2003版）纯氮、高纯氮和超纯氮GBT8979-2008无菌制剂生产关键控制指导5、 通用方法：记录测试数据工作的通用标准。5.1 保证每一文件是可追溯的，它应有标题、文件编码、版本号，系统参考（例如项目号）。5.2 文件中每个注解、记录等都应该清楚、易读懂、有日期和有签名的。不能使用铅笔、圆珠笔、钢笔，应使用签字笔记录数据。5.3 每次测试必需是：5.3.1 以数字化的形式记录结果。5.3.2 如果在本次测试的格式中并没有描述测试程序，请另外写明测试程序。5.3.3 附上在测试过程中的记录数据，签名并注明日期，写清楚是哪一次测试，如果一次测试中出现多个附件，每个附件应以

5、X/Y形式清楚的表示出来，并签名和注明日期。5.3.4 每次测试应签名和注明日期（执行人和审核人的签名必需出现）。5.3.5 如果有些测试没有进行，在偏差表中写明未执行的原因和预计执行的日期。5.3.6 在文件中不要使用修正液，修改错误必需按照记录标准管理规程SMP080007进行。6、制氮系统描述6.1 制氮系统的结构和工作原理制氮系统分为原料空气供给系统、吸附分离制氮系统、氮气分配系统。原料空气供给系统包括空压机、冷干机、过滤器、空气缓冲罐，用于原料空气的供给；吸附分离制氮系统由两个内装碳分子筛的吸附器、一组气动阀和一套自控系统组成，原料空气在额定的压力下，供给由两个吸附器组成的变压吸附装

6、置，每个吸附器进行吸附、均压、排气和充压四个主要的工作过程。它们交替工作，连续供给原料空气连续产出氮气。氮气分配系统由氮气缓冲罐、调压阀、流量计、氮气分析仪和一组阀门构成。吸附分离系统制得的产品氮气，首先通过氮气缓冲罐，氮气纯度均衡后，通过调压阀调至额定压力，再经流量计计量、氮气分析仪分析后，不全格的氮气排放，合格氮气供生产使用。过滤器、空气缓冲罐采用碳素结构钢（Q235B），吸附器、氮气缓冲罐采用碳素结构钢(Q345R)材质制作。 所产氮气应符合：纯氮、高纯氮和超纯氮GB/T8979-2008、药品生产质量管理规范2010年修订附录1标准。吸附器16.2 工艺流程图压缩空气供给空气缓冲罐吸附

7、器2各使用点氮气储罐氮气缓冲罐7、用户需求用户需求相关内容及结果见小容量注射剂生产用氮气系统用户需求。8、 设计确认设计确认相关内容及结果见小容量注射剂生产用氮气系统设计确认报告。9、 安装确认在设计确认已完成，并且设计确认报告已经批准后，方可开始安装确认。9.1 目的本确认的目的是确认小容量注射剂生产用氮气系统安装所需技术资料齐全，安装条件及整个安装过程符合设计要求。9.2 确认范围本文件适用于小容量注射剂生产用氮气系统的安装确认。9.3 确认内容9.3.1 人员培训确认9.3.1.1 目的确认本次实施确认的人员均得到相关的培训，确保确认有效、顺利进行。9.3.1.2 可接受标准参加本次确认

8、的所有人员均已接受培训，并培训合格。9.3.1.3 检查及评价结果IQ表1 检查及评价结果检查项目文件编码小容量注射剂生产用氮气系统验证方案培训人员名单部 门姓名是否经过培训日期质保部是 否质保部是 否小容量注射剂车间是 否小容量注射剂车间是 否小容量注射剂车间是 否小容量注射剂车间是 否检测中心是 否检测中心是 否偏离说明结论确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：9.3.2 技术资料确认IQ表2 技术资料确认检查项目可接受标准检查方法是否符合要求产品采购合同有产品的采购合同。查看合同，所购设备的型号、数量等必须与合同一致，合同在设备动力部保存完好。是 否产品说明书有产品说明书。查看产品说

9、明书，顺序和内容描述必须正确，说明书在设备动力部保存完好。是 否产品合格证有签字确认的产品合格证明书。查看产品合格证明，资料在设备动力部保存完好。是 否竣工图各部件竣工图齐全。查看竣工图，资料在设备动力部保存完好。是 否检验证书各装置均有检验证书。查看检验证书，资料在设备动力部保存完好。是 否产品质量证明书各装置均有产品质量证明书。查看产品质量证明书，资料在设备动力部保存完好。是 否仪表的检定所有需要检定的仪表应有检定证书，并贴有合格证。查看检定证书和合格证。是 否偏离说明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：9.3.3 安装位置的确认IQ表3 安装位置的确认检查项目可接受标准检查

10、方法是否符合要求安装位置小容量注射剂生产用氮气系统安装于小容量注射剂车间制氮间，操作间为一般生产区，安装后应有足够的操作空间，以便于操作、维修和清洗。查看现场是 否偏离说明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：9.3.4 氮气系统外观确认IQ表4 氮气系统外观确认序号检查项目安装要求是否符合要求1氮气系统完整性零部件应齐全。是 否2制氮装置表面质量外观应完好、光滑、无凹凸损伤。是 否3各传动装置应灵活，无卡阻。是 否4PLC应完好，灵敏。是 否5阀门应完好，开关自如无卡阻，无泄漏。是 否6管道、零部件连接管道、零部件连接应完好，无泄漏。是 否7开关按钮开关灵活有效。是 否8显示屏、

11、指示灯各显示屏、指示灯应正常显示。是 否9急停按钮急停按钮应完好，按钮应自如且灵敏。是 否偏离说明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：9.3.5 关键部件材质与连接确认IQ表5 关键部件材质与连接确认检查项目可接受标准检查方法是否符合要求内外表面检查设备表面应平整光洁，无划痕，无毛刺、无锐边、无锈蚀，无死角，便于清洁；焊接处焊缝光滑平整，无气眼、砂眼、焊渣等。现场查看是 否主要部位材质制氮系统过滤器、空气缓冲罐壳体材质为碳素钢（Q235B），左右吸附器、氮气缓冲罐壳体材质为碳素钢（Q345R）。查看材质说明书是 否管道、球阀材质均为304不锈钢，球阀为卫生球阀。管径为25mm。密

12、封垫为硅胶垫。查看材质说明书是 否管路过滤器滤芯材质为聚四氟乙烯，过滤精度0.45µm。查看材质说明书是 否阀门与管道连接各分支与主管道的连接采用从上端开口焊接的方式，保证供气管路的流通，无盲管。阀门与管道采用卫生卡箍连接，中间加硅胶的密封圈。现场查看是 否偏离说明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：9.3.6 配套设施确认IQ表6 配套设施确认类别项 目安装要求检查结果是否符合要求安装环境一般生产区是 否电源电压AC 220V V是 否频率50HZ HZ是 否接地接地良好 是 否压力给定值吸附器进口压力0.60.8 MPa MPa是 否氮气缓冲罐出口压力00.7 MP

13、a MPa是 否仪表空气压力0.250.35 MPa MPa是 否空气缓冲罐0.60.8 MPa MPa是 否吸附器0.60.7MPa MPa是 否氮气缓冲罐0.60.7MPa MPa是 否偏离说明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：9.3.7 仪器、仪表的确认IQ表7 仪器、仪表的确认序号项目数量可接受标准检查方法是否符合要求1流量计（VA10-15）1量程为020m3/h现场检查是 否2流量计（LZB-3WB）1量程为01m3/h现场检查是 否3温度压力表1压力量程03.8MPa温度量程-8080现场检查是 否4压力表8量程为01MPa现场检查是 否5压力表2量程为01.6M

14、Pa现场检查是 否偏离说明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：9.3.8 润滑保养性能确认IQ表8 润滑保养性能确认润滑保养装置润滑油厂家润滑油型号 润滑是否良好是否符合要求仪表气二联件的油雾器是 否偏离说明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：9.3.9 氮气系统气压试验确认IQ表9 氮气系统气压试验确认目的确认氮气分配管路无泄漏程序用氮气将管道内压力升到工作压力0.25MPa，检查焊接点无泄漏。合格后，再将压力升到试验压力0.5MPa，检查焊接点无泄漏，同时保压6个半小时，压力表读数无变化，即为合格。项目测试压力时间压力表读数是否符合要求开始0.5MPa是 否结束

15、 是 否偏离说明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：9.3.10 过滤器参数确认表IQ表10 过滤器参数确认表安装位置主要技术参数是否符合要求规格尺寸滤芯材质过滤精度滤芯种类用途接口形式过滤介质制氮间10英寸单芯聚丙烯0.45µm折叠筒式压缩空气进口初滤226接口压缩空气是 否制氮间10英寸单芯聚丙烯0.45µm折叠筒式压缩空气进口初滤226接口压缩空气是 否制氮间10英寸单芯聚丙烯0.2µm折叠筒式氮气进口初滤226接口氮气是 否浓配间5英寸单芯聚四氟乙烯0.01µm折叠筒式氮气终端过滤226接口氮气是 否稀配间5英寸单芯聚四氟乙烯0.0

16、1µm折叠筒式氮气终端过滤226接口氮气是 否灌封间5英寸单芯聚四氟乙烯0.01µm折叠筒式氮气终端保护过滤226接口氮气是 否灌封间聚四氟乙烯0.01µm囊式氮气终端过滤226接口氮气是 否偏离说明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：9.4 最终结论 （1） 由安装确认综合评价执行人员做最终的结论，由生产部、质保部及相关部门负责人对确认结论进行审核和批准。安装确认的最终结论最终结论：对确认结果和原始数据进行审核，并得出小容量注射剂生产用氮气系统安装确认的最终结论：口通过 口不通过如果有未解决的偏差，请填写以下内容：确认这些未解决的偏差是否会影响下一

17、步的工作：口是 口否 结论人日期审核人日期审核人日期（2）由验证领导小组组长根据最终结论进行审核和批准安装确认合格证书。安装确认合格证书确认项目小容量注射剂生产用氮气系统安装确认确认要求及目的本确认的目的是确认氮气系统的安装所需技术资料齐全，安装条件及整个安装过程符合设计要求。确认报告编号确认报告名称小容量注射剂生产用氮气系统安装确认报告该确认项目及报告已经审核无误，予以批准，特此证明。 验证领导小组组长： 年 月 日10、运行确认在安装确认已完成，并且安装确认报告已经批准后，方可开始运行确认。10.1 目的本确认的目的是小容量注射剂生产用氮气系统能在预期的设计要求范围内准确地运行，并能完全达

18、到规定的技术指标和使用要求。10.2 确认范围适用于小容量注射剂生产用氮气系统的运行确认。10.3 确认内容10.3.1 相关文件确认OQ表1 相关文件确认文件名称文件编码是否符合要求员工培训标准管理规程 是 否技术档案管理员兼计量管理员岗位职责 是 否无菌检查人员岗位职责 是 否取样员岗位职责 是 否洁净区人员卫生标准管理规程 是 否氮气发生器标准操作规程 是 否全自动过滤器完整性测试仪标准操作规程 是 否偏离说明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：10.3.2 使用仪器确认OQ表2 使用仪器确认设备名称型号生产厂家是否完好全自动过滤器完整性测试仪是 否DHG-9246A型电热

19、恒温鼓风干燥箱是 否Y09-5100型激光尘埃粒子计数器是 否SPY-2型玻璃恒温水浴是 否MJ-250B霉菌培养箱是 否LRH-250生化培养箱是 否立式压力蒸汽灭菌器是 否偏离说明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：10.3.3 仪器、仪表的校验确认OQ 表3 仪器、仪表的校验确认序号项目接受标准校验日期有效期至是否符合要求1流量计（VA10-15）量程为020m3/h是 否2流量计（LZB-3WB）量程为01m3/h是 否3温度压力表压力量程03.8MPa温度量程-8080是 否4压力表01MPa是 否5压力表01MPa是 否6压力表01MPa是 否7压力表01MPa是 否

20、8压力表01MPa是 否9压力表01MPa是 否10压力表01MPa是 否11压力表01MPa是 否12压力表01.6MPa是 否13压力表01.6MPa是 否偏离说明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：10.3.4 运行前检查OQ表4 运行前检查检查项目可接受标准检查方法是否符合要求清洁情况设备处于完好已清洁状态，且在有效期范围内。现场检查是 否设备的外观检查设备应完好，表面光滑，无凹凸损伤。现场检查是 否电源是否已接通应为220V，50Hz。现场检查是 否各部位连接应紧固。现场检查是 否偏离说明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：10.3.5 完整性测试OQ表5

21、 完整性测试使用点滤芯材质厂家过滤精度湿润介质完整性压力完整性测试结果是否符合要求浓配间聚四氟乙烯0.01m无水乙醇0.07Mpa是 否稀配间聚四氟乙烯0.01m无水乙醇0.07Mpa是 否灌封间聚四氟乙烯0.01m无水乙醇0.07Mpa是 否偏离说明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：10.3.6 管道、阀门的确认OQ表6 管道、阀门的确认检查项目可接受标准检查方法是否符合要求连接管道管道连接完好，无泄漏。按照SMP050009设备密封标准管理规程要求现场检查。是 否手动阀门打开每个阀门时，阀门应处于完全打开状态；关闭时，阀门应处于完全关闭状态，且开关灵活，无卡阻，无泄漏。手动

22、开关所有的阀门密封性按SMP050009设备密封标准管理规程要求检查。是 否偏离说明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：10.3.7 氮气系统空载运行确认表OQ表7 氮气系统空载运行确认表序号操作程序运行要求检查结果是否符合要求1启动空压机。空压机压力应不得低于0.7MPa，无泄漏。空气缓冲罐压力应在0.60.8MPa之间。a.空压机压力 MPa。b.空气缓冲罐压力 MPa。是 否2将仪表空气调压阀输出压力调至0.250.3MPa。仪表空气调压阀输出压力不得超过0.4MPa。a.仪表空气调压阀输出压力 MPa。是 否3两个吸附器进行吸附、均压、排气和冲压。两个吸附器应交替工作，连

23、续产出氮气。是 否4吸附器的压力。应在0.60.7MPa之间。a.吸附器压力 MPa。是 否5氮气缓冲罐的压力。应在0.60.7MPa之间。a.氮气缓冲罐的压力 MPa。是 否6氮气缓冲罐达到0.6MPa后开启放空阀。应能将不合格氮气排出。是 否7按急停按钮后。制氮装置应立即停止运转。是 否偏离说明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：10.4 最终结论 （1）由运行确认综合评价执行人员做最终的结论，由生产部、质保部及相关部门负责人对确认结论进行审核和批准。运行确认的最终结论最终结论：对确认结果和原始数据进行审核，并得出小容量注射剂生产用氮气系统运行确认的最终结论：口通过 口不通过

24、如果有未解决的偏差，请填写以下内容：确认这些未解决的偏差是否会影响下一步的工作：口是 口否 结论人日期审核人日期审核人日期（2）由验证领导小组组长根据最终结论进行审核和批准运行确认合格证书 运行确认合格证书确认项目小容量注射剂生产用氮气系统运行确认确认要求及目的本确认的目的是确认小容量注射剂生产用氮气系统能在预期的设计要求范围内准确地运行，并能完全达到规定的技术指标和使用要求。确认报告编号确认报告名称小容量注射剂生产用氮气系统运行确认报告该确认项目及报告已经审核无误，予以批准，特此证明。 验证领导小组组长： 年 月 日11、性能确认在运行确认已完成，并且运行确认报告已经批准后，方可开始性能确认

25、。11.1 目的本确认的目的是确认小容量注射剂生产用氮气系统在正常生产的条件下，以生产工艺为指导，以空气为原料进行试验，系统的各项性能指标满足生产工艺的要求。11.2 确认范围适用于小容量注射剂生产用氮气系统的性能确认。11.3 确认内容11.3.1 运行前检查PQ表1 运行前检查检查项目可接受标准检查方法是否符合要求清洁情况设备处于完好已清洁状态，且在有效期范围内。现场检查是 否设备的外观检查设备应完好，表面光滑，无凹凸损伤。现场检查是 否电源是否已接通应为220V，50Hz。现场检查是 否各部位连接应紧固。现场检查是 否偏离说明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：11.3.2

26、 氮气浓度确认PQ表2 氮气浓度确认序号操作步骤性能要求检查结果是否符合要求1开启氮气分析仪上的取样流量计阀，流量调至0.4L/min，用取样管插上氧电极。放空不合格氮气，将氮气分析仪内的氧气置换干净。氮气分析仪内部的氧气应能被置换干净。氮气分析仪的浓度应显示不低于99.99%。是 否2当氮气分析仪的浓度显示99.99%后，经过1小时再打开微量氧分析仪背面的检测开关。打开微量氧分析仪的取样流量计，流量调至300L/min。最终微量氧分析仪显示氧气含量应为小于50.0ppm。氧气含量 ppm是 否偏离说明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注：11.3.3 气味测试11.3.3.1 检

27、测用仪器与设施：秒表、减压阀、支架。11.3.3.2 检测程序：在检测点安装9cm过滤膜支架，内装过滤膜，滤膜孔径为0.22m；调节减压阀，使支架侧压力为1.01.2kg/cm2；保持此状态吹气1h以上；吹气后检查过滤膜。11.3.3.3 可接受标准：吹气后的过滤膜应该无油臭、异味和恶臭味；无异物以及着色。PQ表3 气味测试记录使用点编号测试结果1测试结果2测试结果3是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否是 否可接受标准：吹气后的过滤膜应该无油臭、异味和恶臭味；无异物以及着色。符合标准：þ是；不符合标准：þ否。偏离说明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备

28、注： 11.3.4 水分测试11.3.4.1 检测用仪器：秒表、气体流量计、Water vapor 5/a-P检测管。11.3.4.2 检测环境要求：环境温度应在040，测试前应先进行减压。11.3.4.3 检测程序：（1） 将流量计一端连接至氮气出口，同时调节流量为2L/min。（2） 利用检测管开管器折断检测管两端。（3） 将检测管快速插入流量计的另一端中，箭头为通气方向并立即打开计时表。（4） 通气25分钟后读取黄色指示层变红棕色的长度，变色末端所对应的读数即为样本气体的含水量。11.3.4.4 水分测试可接受标准：15ppm（10mg/m3）。11.3.4.5 测试频次每个氮气使用点连

29、续测试3次。11.3.4.6 测试结果PQ表4 水分测试记录使用点编号测试结果1测试结果2测试结果3 可接受标准：水分15ppm（10mg/m3）。偏离说明：结论：确认人：复核人：确认日期：复核日期：备注： 11.3.5 油分测试11.3.5.1 检测用仪器：秒表、气体流量计、Oil 10/a-P检测管。11.3.6 微粒测试（1） 按示意图进行连接。开进气阀和出气阀，连续通入被测气体15分钟，将瓶内空气导净。关闭出气阀门使被测气体只从集气斗导出5分钟。将尘埃粒子计数器采样管对准集气斗进行采样。每个氮气使用点测试3次。 微粒测试示意图（2） 可接受标准各使用点经过滤的氮气中悬浮粒子数应符合A级洁净空气动态要求：粒径0.5m，粒子每立方米应3520个；粒径5m，粒子每立方米应20个。（3） 测试频次每个氮气使用点连续测试3次。（4） 测试结果 氮气微粒测试表使用点编号使用级别测试结果1测试结果2测试结果30.