丙胺酸异丙酯磷酸化合物的合成与拆分(本科优秀毕业论文)

1、L-L-丙氨酸异丙酯磷酸化合物的丙氨酸异丙酯磷酸化合物的合成与拆分合成与拆分 樊一君这个磷酸化合物是一种丙肝药物的中间产物，因为工业化生产与实验室中的反应不同，实验室主要考虑的是结果，而工业化生产需要的是利润，更多的时候考虑的是成本。所以本次课题从磷酸酯类中间体的合成方法入手，对它的反应温度、物料比以及后处理方法等方面进行一些优化处理，使之既能在实验室中很好的进行，又不会在工业化生产中出现类似于成本过高的问题。注意事项：无论反应物还是产物，遇少量水则迅速水解，所以在整个反应过程中，应尽量避免反应体系与水分的接触，所以反应过程中应全程保持干燥惰性气体保护，加料或者进行一系列其他操作时一定要快，减

2、少反应体系与空气中水气的接触机会，以免因为接触到了过多的水分而影响反应进行，导致实验无法得到预期的结果。此外，所有参与反应的容器，一定要进行干燥处理，避免器壁上的少量水分对反应造成不必要的影响。实验目的及问题:从下列溶剂找找出最佳拆分组合：正己烷，无水乙醚，甲基丙基醚，甲基叔丁基醚，石油醚：2.通过实验找出最适物料比及反应温度。反应步骤 第一步：L-丙氨酸异丙酯与二氯化磷酸苯脂反应。氨基是亲核基团，在磷原子位置发生亲和取代反应，氨基和磷成键。（L-丙氨酸异丙酯与二氯化磷酸苯脂溶于无水二氯甲烷，零下三十摄氏度滴加三乙胺进行反应（中和反应中中和反应中生成的酸，避免消耗氨基化合物生成的酸，避免消耗氨

3、基化合物）（滴加纯三乙胺温度上升太快，所以用DCM稀释一下）反应机理同酰氯的胺解反应机理同酰氯的胺解第二步：产物1与对硝基苯酚反应。同样是亲核取代反应，羟基脱去一个活泼氢，和磷成键，发生亲核取代反应。（向体系中加入对硝基苯酚，然后滴加三乙胺（三乙胺和体系反应仍会放出热量，但对硝基苯酚的活性不如之前反应物的活性，所以只需少量DCM稀释即刻较好的控制温度），并控制体系温度不高于零下三十摄氏度，搅拌过夜。）第三步：旋干产物加入甲基叔丁基醚除去反应中生成的三乙胺盐酸盐，剩余产物旋干。第四步:向产物中加入一定量的无水乙醚使之溶解，再加入正己烷至白色固体析出为止，搅拌拆分。拆分原理：消旋体中的R构型和S构

4、型化合物的在溶剂中的溶解度不同，加入不同极性的溶剂使需要的S构型的化合物析晶出来。 序号项目L-丙氨酸异丙酯盐酸盐的量（eq）二氯化磷酸苯 脂 的 量（eq）对 硝 基 苯 酚（eq）温度/三 乙 胺 的 量（eq）1（原反应中物料比）1.001.051.05-303.0021.001.001.00-303.0041.001.000.95-303.0051.001.000.95-203.0061.001.000.95-103.0071.001.000.9503.00分析：根据第一条设计进行反应，在第一步反应中投入1个当量的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，1.05个当量的二氯化磷酸苯脂，在第二步投入1.

5、05个当量的对硝基苯酚，反应结束后发现二氯化磷酸苯脂和对硝基苯酚都有较多剩余。根据第二条设计进行反应，在第一步反应中投入1个当量的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，1.00个当量的二氯化磷酸苯脂，在第二步投入1.00个当量的对硝基苯酚，反应结束后发现二氯化磷酸苯脂和对硝基苯酚都有少量剩余。根据第三条设计进行反应，在第一步反应中投入1个当量的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，1.00个当量的二氯化磷酸苯脂，在第二步投入0.95个当量的对硝基苯酚，反应结束后发现所有反应物的剩余量均可忽略不计并且杂质含量较少，为目前最有反应物料比。根据第四条设计进行反应，在第一步反应中投入1个当量的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，1.05个当

6、量的二氯化磷酸苯脂，在第二步投入1.05个当量的对硝基苯酚，将反应温度由零下二十摄氏度升高至零下十摄氏度，反应结束后发现二氯化磷酸苯脂和对硝基苯酚都有较多剩余。根据第五条设计进行反应，在第一步反应中投入1个当量的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，1.00个当量的二氯化磷酸苯脂，在第二步投入0.95个当量的对硝基苯酚，反应结束后发现反应结果和第四条设计路线的结果基本相似，为目前最优路线。根据第六条设计进行反应，在第一步反应中投入1个当量的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，1.00个当量的二氯化磷酸苯脂，在第二步投入0.95个当量的对硝基苯酚，将反应温度由零下十摄氏度升高至零摄氏度反应结束后发现生成的产物杂质增多，可

7、能原因是温度升高导致反应物的选择性变差，生成较多副产物。根据第五条设计进行放大反应，在第一步反应中投入1个当量的L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，1.00个当量的二氯化磷酸苯脂，在第二步投入0.95个当量的对硝基苯酚，没有放大效应出现。 序号项目消旋体（g）溶剂A（vol/ml）溶剂B（vol/ml）结果1（原方法中所用溶剂及用量）1.0无水乙醚（10）沸点34.6正己烷(30)沸点69溶剂用量过多，收率偏低。21.0无水乙醚（8）正己烷(24)减小溶剂用量，收率有所增加。31.0无水乙醚（4）正己烷(12)继续减小溶剂用量，晶体析出量增大。51.0无水乙醚（4）正己烷(14)加大正己烷用量，收率无明显

8、变化。61.0甲基丙基醚（4）沸点38.8正己烷(12)无水乙醚的沸点34.6，沸点较低工业化生产易出现不必要的危险，改用甲丙醚，析晶较少的问题出现。71.0甲基丙基醚（4）正己烷(14)增大正己烷的用量，析晶量有所提高。81.0甲基丙基醚（4）正己烷(16)继续增大正己烷用量，大量晶体析出，拆分出效果良好。91.0甲基叔丁基醚（4）沸点55.2正己烷(12)考虑到甲丙醚沸点依然较低，应用于工业化生产依然有可能发生危险，所以改用甲基叔丁基醚。拆分过程中出现类似甲丙醚的情况，析晶量不够多。101.0甲基叔丁基醚（4）正己烷(14)加大正己烷用量，析晶量有较多增加。111.0甲基叔丁基醚（4）正己

9、烷(16)继续加大正己烷的用量，析晶量最大化。121.0甲基叔丁基醚（4）石油醚（12）考虑到正己烷的价钱较高，应用到工业化生产中会使生产成本变高，所以改用石油醚进行尝试，结果依然石油醚用量较少，析晶量不够。131.0甲基叔丁基醚（4）石油醚（14）加大石油醚用量，析晶量增加。141.0甲基叔丁基醚（4）石油醚（16）继续加大石油醚用量，析晶量最大化，拆分效果良好。通过一系列拆分实验验证得出结论，甲基丙基醚正己烷组合、甲基叔丁基醚正己烷组合还有甲基叔丁基醚石油醚组合均能在适当的用量时得到较好的析晶效果，而且拆分效果也很好，但是甲丙醚的沸点较低，如果在工业化生产中使用，溶剂易挥发，有可能会发生不必要的危险，正己烷价格较高，应用于工业化生产会使生产成本增加，减少利润，甲基叔丁基醚和石油醚的价格较之