胰腺癌肝转移的外科治疗(全文)

1、胰腺癌肝转移的外科治疗（全文）摘要胰腺癌肝转移患者预后较差，中位生存期不足6个月。现行的标准治疗方案为系统性化疗。虽然近年来化疗方案较之前的吉西他滨单药有所进步，但仍未能带来生存期的明显延长。外科手术在胰腺癌肝转移患者中的探索和尝试一直没有停止。大量回顾性研究结果证实，未加选择地实施手术并不能给胰腺癌肝转移患者带来生存获益，手术仅对 高度选择后的患者有意义。中国胰腺癌多学科协作学组发起的CSPAC-1研究拟通过多中心前瞻性随机对照临床试验阐明胰腺癌肝转移患者手术的标准和价值。本文对胰腺癌肝转移的外科治疗现状进行探索，并提出未来发展的机遇和挑战。胰腺癌恶性程度高，容易早期发生转移，其5年生存率仅

2、约10% o手术被认为是胰腺癌唯一的根治手段，但仅有10%20% 的患者有机会接受根治性手术治疗，50%以上的患者在初次诊断时已出现转移。肝脏是胰腺癌最常见的转移部位，相比于肺转移、骨转移等，胰腺癌伴肝转移（pancreatic cancer with liver metastasis， PCLM ） 患者的预后最差。对于已发生转移的晚期胰腺癌患者而言，系统性化疗是目前公认的治疗方案。虽然FOLFIRINOX 方案（亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）和NG方案（白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨）已经较吉西他滨单药延长了此类患者的生存期，但其中位总体生存（overall survival ，

3、OS）时间仍不足 12个月。PCLM 患者作为其中预后最差的类型，其OS不足6个月。进一步探索 PCLM患者的治疗策略，改善其预后成为迫切需求。一、外科手术在 PCLM患者中的探索（一）手术的安全性胰腺外科手术创伤大，术后并发症发生率高，且胰腺癌患者本身一般 情况较差。在这样的情况下，幵展同时或异时肝转移灶切除是否会增 加围手术期并发症发生率，是对PCLM患者实施手术首先需要考虑的因素。Singh等回顾性分析了 7例胰头癌或壶腹部癌同时伴有肝脏孤 立转移灶的患者资料，发现接受胰十二指肠切除术联合同步肝切除患 者的手术时间和术中出血量均差于单纯胰十二指肠切除术，但术后并 发症发生率和住院时间未明

4、显增加。Shrikha nde等分析了 11例胰腺癌伴有肝转移接受根治性手术的患者，其中4、6、1例患者分别接受了肝切除术联合胰十二指肠切除术、 远端胰腺切除术、全胰腺切除术，其术中出血量、术后并发症发生率、 二次手术率、围手术期病死率、住院时间等安全性指标均与单纯行胰 腺切除手术患者无差异。一项多中心回顾性研究亦评估了胰腺癌肝转 移患者实施异时性肝切除的安全性，其Clavien-DindoI级术后并发症发生率为32%，川a级为12%，围手术期病死率为0，平均住院时间为8.6 d。以上多个回顾性研究结果均证实了在PCLM患者中实施同时或异时肝切除术是安全和可行的。（二）手术的生存获益PCLM患

5、者接受根治性手术尝试的另一个关键因素在于是否能获得生存获益。Lopez-Lopez 等进行的一项系统性综述显示，胰腺癌肝转移患者接受肝切除后的中位 OS时间为5.516.6个月。Michalski等的 系统性综述则显示其中位 OS时间为5.811.4 个月。Hackert等报告 了一项单中心四期胰腺癌患者的根治性手术研究，纳入了85例胰腺癌肝转移患者，平均年龄为 60.4岁，中位 OS时间为12.3个月，5 年生存率为8.1%。肝切除的时机（同时或异时）、原发肿瘤的部位（胰 头或胰体、胰尾）、是否术前行化疗、肝转移灶大小及数目、术前CA19-9，均对 PCLM 术后的 OS无影响。一项6个欧洲

6、中心的联合研究纳入了138例PCLM患者资料，一半接受手术切除，一半未行手术切除；结果显示，胰腺癌根治术和肝切除术相比于对照组，可为胰头癌患者带来生存获益（中位OS时间：13.6个月比7个月），但无法延长胰体尾癌患者的生存期（中位OS时间：14个月比15个月）。由于大部分 PCLM患者手术相关报道的病例数 少于10例且多未设对照组，所以各研究结果之间存在较大差异。但 研究者多认为，根治性手术仅为部分经选择的PCLM患者带来生存获益，故不应推广至全部PCLM患者，这与现行的国内外指南相符合。PCLM潜在手术患者的选择（一）可切除性 可切除性是PCLM潜在手术患者首先需要满足的标准。从早中期胰腺癌

7、手术的经验来看，R0和R1切除均可能给患者带来生存获益，尤其是R0切除。但R2切除无法给患者带来手术获益，胰腺癌的减瘤手术在临床实践中被证实没有价值。因此，PCLM的手术实施需要满足胰腺原发灶和肝转移灶的可切除性，且同时不伴有其他器官的转移。胰 腺原发灶的可切除标准可以参考现行指南中针对早中期胰腺癌的部 分。在临床 PCLM患者的手术实施过程中，应尽可能达到 R0切除。（二）生物学特性生物学特性是 PCLM行手术治疗另一个需要考虑的问题。不同PCLM患者肝转移的状态不同，部分患者呈现孤立转移病灶，而更多患者为 多发散在转移灶。除了两者潜在的手术根治性存在差异外，其生物学 行为亦被认为存在不同。

8、 孤立转移可以被认为是转移发生的初始阶段， 也可能说明肿瘤的侵袭转移性不强，包括手术在内的局部治疗手段的 价值较大。但如果为多发散在转移病灶，说明肿瘤恶性程度高，已进 入非常晚期的阶段。由于孤立肝转移的胰腺癌患者数量较少，也有人 提出现有的回顾性研究多选择3个或4个及以下肝转移灶的 PCLM患者，称之为胰腺癌肝寡转移患者。这部分患者肝转移灶数目介于孤立 转移和广泛多发转移之间，也被作为可作为潜在根治性手术对象。（三）化疗反应性另一个不容忽视的手术有效性相关因素，是PCLM患者对系统性化疗的反应性。PCLM患者对化疗反应性较好，可使其在手术前就降期降 级，将手术的潜在根治性大大提高。在手术后的辅

9、助治疗中亦可沿用 术前有效的化疗方案，以预防肿瘤的复发转移。Frigerio 等报告，约4.5%的胰腺癌肝转移患者经一线FOLFIRINOX 方案或NG方案系统性化疗后，在影像学图像上可显示为肝转移灶完全缓解，原发灶最大 径可由31 mm 缩至19 mm，且 CA19-9 可从 596 U/ml降至18 U/ml，对该部分患者实施根治性手术后OS时间可达56个月，其R0切除率可达88%，17%的患者达到病理学完全缓解。此外，基于影像学的实体肿瘤反应评估标准(respo nseevaluatio ncriteria in solid tumors ，RECIST )在胰腺癌新辅助治疗评估中的价

10、值也受到质疑。由于胰腺癌本身富含间质等原因，相较于其他实体肿 瘤，影像学的变化并不能完全反应其化疗后的效果。van Veldhuisen等建议增加血清肿瘤标志物CA19-9 作为化疗反应性的评估手段。Reni等亦认为应将 CA19-9下降大于50%作为胰腺癌新辅助治疗是 否有效的重要标志。值得注意的是，PCLM患者即使在手术切除后，无论是R0切除还是R1切除，均应进行辅助化疗，其方案可参考其术 前有效的系统性化疗方案。三、CSPAC-1临床试验为胰腺癌肝转移患者带来希望针对PCLM 患者手术切除的问题，中国胰腺癌多学科协作学组（Chinese Study Group for Pancreati

11、c Cancer， CSPAC ）在 2018年设计和启动了胰腺癌肝寡转移行转化化疗后同步切除原发灶及肝转移灶的多中心前瞻性随机对照三期试验（CSPAC-1 ）。这项研究拟纳入国内30家三甲医院招募 1 000例胰腺癌肝寡转移患者，证实手术 切除在经选择的 PCLM患者中的有效性。在该临床试验中，手术干预的标准被定义为：（1 ）肝转移病灶冬3个;（2）经过化疗后 CA19-9下降50%以上（CA19-9正常则依次采用CA125和癌胚抗原作为替代）；（3）原发灶和肝转移灶可切除（化疗后）。这3个条件分别考虑了PCLM患者的肿瘤生物学特性、化疗反应性和手术可切除性。目前该临床试验已在国内顺利幵展，十余家 三甲医院已经通过伦理委员会批准并入组患者。部分患者已在手术后 获得长期生存，达到2年以上的OS。预计该试验将在 2025年完成随访后披露最终结果。已发生转移的晚期胰腺癌被认为是胰腺手术的禁区，但相关探索一直未停止。PCLM患者是否可能与部分结肠癌肝转移患者一样从手术中