间质性肺病治疗现状和进展

1、间质性肺病治疗现状和进展一、间质性肺病治疗的现状不仅有许多种原因可导致弥漫性间质性肺病 , 而且其病理特征也有多种不同 的表现。因此 , 需临床医生根据不同的病因所引起的不同临床病症、体征、实验 室检查和影像学表现 , 及其病理类型等多面作出正确的诊断后 , 在实施相应的治 疗"这样不仅增加了治疗的成功率 ,再很大程度上缩短了病程 , 同时又大大减轻了 患者的经济负担和精神压力等等。 目前根据不同间质肺病的种类采取的治疗措施 有以下几个方面。1感染性间实质性肺炎以色列Krame在对45例免疫功能正常的弥漫性肺病患者进行开胸肺组织活检 的临床研究发现 ,2 例患者诊断为感染性肺疾病 ,

2、占4.4%,结核和病毒感染各 1例。 而3例免疫功能低下的弥漫性肺病患者的开胸肺组织活检结果显示, 感染性肺疾病13例,占33.3%,感染病原包括结核、 巨细胞病毒、 腺病毒和其它病毒、 曲霉菌、 卡肺孢子虫等。因此,对原因不明性弥漫性间实质性肺病来说 , 不管其时否伴有免 疫功能低下 , 或在临床上是否有明确的感染征象 , 均有感染的可能在无确切诊断 依据时, 应经肺组织活检病理确定 , 明确感染病因后选择相应特异性治疗。否那么 , 可能因单一不适当应用激素和或免疫抑制剂产生严重后果。2 非感染性弥漫性肺间质性病变在确定因非感染性因素导致的弥漫性肺间实质性病变后 , 那么可在综合评估病 情后

3、可考虑选择以下不同的治疗措施。2.1 糖皮质激素治疗糖皮质激素在治疗非感染性弥漫性肺间质性疾病中的应用较为广泛 , 主要用 于肺泡或肺间质中有炎性渗出性、增殖性改变的大局部良性病理生理过程 , 包括 特发性间质性肺炎、风湿免疫病所致的间质性肺病、药物所致的肺间质性改变、 肺血管炎、肺嗜酸粒细胞浸润等。 而对肺部已形成的纤维化改变或其他不伴有炎 性渗出性改变的疾病而言 ,那么疗效甚微 ,有可能表现为以激素副作用为主的临床 过程, 如特发行肺间质纤维化晚期蜂窝肺、肺泡蛋白沉积症和肺淋巴管平滑肌瘤 病等。由于非感染性弥漫性肺间实质性病变的病因种类繁多 ,下面以/ 特发性肺间 质纤维化所选择的糖皮质激

4、素的治疗方案举例说明。由于IPF起病隐匿,常在出现病症后才得以确诊,确诊后的自然病程为46年, 但目前的研究显示5年存活率仅30%50% IPF治疗的重点在于/如何抑制引起肺 损伤和纤维化的炎性反响 ,并不能逆转已形成的纤维化。 在发病的初始阶段 , 炎性 和免疫效应细胞在肺实质内聚集 , 引起肺实质和间质的反响加重 , 以及肺泡壁、血 管壁和气管受累损伤 , 继之出现不完全性修复 , 进而开展为纤维化 , 最终肺实质出 现不可逆重塑 , 并伴气体交换功能障碍 , 出现临床病症。糖皮质激素治疗IPF在剂量、疗程和疗效等多方面，迄今尚无确切的临床和实 验依据予以充分论证。业有的临床资料显示有近1

5、0%30%的IPF患者接受激素治疗, 其中近 40%接受治疗的患者在不同程度上有主观病症或客观指征改善, 但治疗反响常为局部或一过性改变 , 病情仍有反复或进一步恶化 ,难以治愈, 因此一般强 调治疗决策个体化 表1。对于诊断明确且无治疗禁忌证的初治患者 , 原那么上应首选糖皮质激素 强的 松或甲基强的松龙 治疗, 初始剂量为 1mg/kg/d, 持续治疗 24个月平均3个月 后,根据客观临床参数包括呼吸困难评分、肺生理功能、胸部平片和HRC等进行评价疗效 , 因为激素抚慰剂治疗也可改善主观病症 , 故主观改善指标不应作为 为评价疗效的依据。对于病情稳定或有好转者 , 可根据临床和生理功能参数

6、逐渐 减量 , 初始剂量治疗 3个月后减至 0.5mg/kg/d,6 个月后减至 0.25mg/kg/d, 口服持 续治疗6个月, 如疗效显著可维持治疗 1表1-药物强的松口服閒跆：卜l.5i呻 kg- 13 个月：d 5rng kg- 161月:血251理kg-1年谓药心1 -I JSIhSSAO.-l£|_1旷噬特1 *d-1丨服创始5亦小1至少卜6个月岳情及善普維持17年.捋2周复査外周血氣最大剂隔签坯疝I ffl持血白纯胞?4000/ P1和血d、或 < l50mg/ iSx> im oo(y ui环晴厭腰口服50111d至少如6个月.病惰改香占噬持加25mff

7、w1- 2年.每2周复直外周血象,用尢剂-4：* kg' 1 * d-1錐持It白H胞 4 000/U1和血小或 <l50md&> 100 000/Pl然水 fM 讪 口服 0.6* 1. 2m g bkl至少卜6个月，扁情改善可堆持1- 2年蚯:思占尔龄.性别和身高下的标准» K2年或更长。如病情反复或恶化，应适当调整剂量或加用免疫抑制剂。其它类型弥 漫性间质性肺病时，糖皮质激素剂量、时间、疗程的选择可以此为参考，并进行个 体化调整。2.2细胞毒性药物免疫抑制剂或细胞毒性药物硫唑嘌呤或环磷酰胺的治疗适用于：激素治疗 无效；出现激素的严重副反响；有激素治疗

8、高危险的人群如年龄70岁、高血压病 和糖尿病控制不佳、严重骨质疏松、消化性溃疡等；非感染性炎性反响重，病情开展迅速。文献报道治疗有效率为 15% 50%美国胸科协会和欧洲呼吸协会于 2000年推荐糖皮质激素联合硫唑嘌呤或环磷酰胺的治疗方案。2.3免疫调节治疗被动免疫调节治疗有些疾病在发病的过程中，体内病灶局部或全身出现或 潜在存在体液免疫之间和或细胞免疫之间的失平衡。治疗可根据不同疾病的发 病机制和病理根底等，可给予不同类型的细胞因子进行增强或补充体内相对或绝 对减少的细胞因子水平，亦或抑制体内异常增高的细胞因子的作用。 例如,大局部 学者认为IPF在纤维化形成的过程中表现为IL-4等Th2型

9、细胞因子占优势和主导 作用,而IFN- 丫等Th1型细胞因子在纤维化肺组织局部的表达那么相对缺乏,因此,可给予呼吸道局部吸入或肌肉/或皮下注射人重组IFN- 丫治疗,有些研究病例获 得了较为有效的治疗，而个别经肌肉途径进行重组人IFN- 丫治疗的IPF病例出现 急性呼吸衰竭"因此，笔者认为经呼吸道吸入IFN- 丫仅作用于局部，较为平安可行， 且副作用小。再者, 如肺泡蛋白沉积症的发生目前主要认为于体内粒单细胞 -集落 刺激因子GM-CSF表达减少，或体内出现GM-CS抗体，导致体内尤其是肺泡内吞 噬细胞的代谢功能明显减弱 , 从而使肺泡内产生大量磷脂样物质沉着。对确定由 GM-CS基

10、因表达缺陷或缺乏引起的PAP患者可给予GM-CS替代疗法，一般给予重 组的GM-CSF8ug/kg/d几肉或皮下治疗,疗程3个月左右。认为也可考虑给予呼吸道 局部吸入重组GM-CS治疗，但因药物费用较为昂贵,不宜推广使用。现阶段GM2CSF 的替代疗法对相应基因缺陷的局部患者来说 ,有探索前景。主动免疫调节治疗 - 基因治疗 对于可进行被动免疫治疗的弥漫性肺间质性 疾病来说 , 由于重组的细胞因子半衰期较短 , 需反复给予 , 且价格昂贵 , 存在一定 的毒副作用 , 也可考虑使用质粒或其他载体将目的细胞因子基因导入体内 , 实现 局部或全身部位的转基因表达。如IPF给予IFN- 丫基因经治理

11、或病毒载体实现在 呼吸道上皮细胞内的转基因表达 ,等等。2.4其它内科治疗对IPF来说,由于糖皮质激素和免疫抑制剂常难以到达满意的 疗效,因此临床上仍不断探索新的抗纤维化治疗措施 ,如秋水仙碱、青霉胺、舒缓 素、抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸。因肺淋巴管平滑肌瘤病多发生于育龄期女性， 大多主张试用孕酮治疗。2.5肺灌洗治疗目前PA啲治疗主要以全麻状态下实施全肺灌洗。通过灌洗将沉 积在肺泡的外表活性物质排去 , 从而改善肺通气和换气功能。全肺灌洗后临床症 状、胸部影像学均有明显改善。由于全肺灌洗技术的应用，PAP患者的预后得到明 显改善,约半数患者治疗后病情明显改善 ,有些患者需要重复屡次全肺灌洗治疗

12、 , 但仍有少数PAP患者病情呈进行性进展,最终死亡。二、间质性肺病治疗的进展1 干扰胶原生物合成的化合物胶原蛋白过度聚积是IPF的主要特征之一，在明确胶原蛋白合成和降解机制 的根底上,已开发了一些在转录、翻译、翻译后水平和降解途径上干扰胶原蛋白 的化合物,并在肺纤维化动物模型上进行了实验。但是目前这些化合物大都无效 或毒性较大。2稳定胞内NA和ATP水平的化合物博莱霉素(BL)引起的肺损伤实验动物模型类似人IPF的病症,有助于研究肺 部纤维化的生化机制和形态改变，寻找治疗靶点。BL诱导的肺纤维化分为三个阶 段：急性损伤阶段；炎症反响阶段；慢性反响阶段。BL诱导的肺纤维化早期会出现 中性粒细胞

13、的浸润 ,它与内皮细胞发生黏附后 ,迁徙浸入组织并释放大量炎性介 质, 如活性氧族 (ROS), 进而造成肺部损伤。同时中性粒细胞中含有的髓过氧化物 酶可氧化卤化物生成相应的次卤酸盐，其中次氯酸盐(HOCI)能够攻击细胞膜，引 起NAD和ATP的耗竭，损伤细胞的结构和功能。此外，BL结合胞内DNA口 Fe2+所形成 的复合物能够表现出酶的催化活性，降低胞内分子氧的含量，并促进多种ROS勺产 生,进一步导致DN似链的断裂。损伤后的DNA可刺激核酶、多聚腺苷二磷酸核糖 聚合酶(PAP)的活性。PAR以 NAD为底物,促进腺苷二磷酸核糖在核蛋白的游离羧 基端的聚合，修复DNA勺损伤，但这同时又可使N

14、AD耗竭,能量传送系统发生紊乱， 最终导致细胞凋亡。NAD本身除了参与能量转换外，还在维持细胞形态的完整性 方面发挥重要作用。正常情况下肺部纤维母细胞与完整上皮细胞密切连接 , 它的 增殖会受到上皮细胞限制。NAD和ATP的缺乏可引起上皮细胞的坏死,破坏上皮和 成纤维母细胞之间的关系 , 促使成纤维母细胞过度增生 , 以及胶原蛋白的大量合 成和聚积。烟酸作为NAD和NAD的前体物质,可维持细胞内NAD的水平,阻止DNA勺损伤, 维持细胞活性，抑制BL诱导的纤维化作用。氨基乙磺酸那么能够俘获HOCI,产生抗氧 化作用 , 维持细胞膜的稳定 , 因此被用来对抗脂质过氧化、 臭氧引起的肺损伤和 BL

15、 诱导的肺纤维化。烟酸和氨基乙磺酸作用机制不同 , 二者联用时 , 可增强疗效。 3转化生长因子B抑制剂慢性间质性肺损伤疾病中 , 肺部结构和功能的改变与下呼吸道炎性细胞的浸 润和活化密切相关 , 其中巨噬细胞起着重要作用。研究发现肺纤维化与某些细胞 因子的调节障碍及过量生成有关，其中TGF-B持续过量产生具有重要的作用:TGF- B可调节多种基因表达,包括与器官生成、组织再生、纤维增生以及 ECM 相关的基因;TGF- B可刺激结缔组织生长因子的生成，并增强其活性，刺激型胶原 蛋白、纤维连接蛋白以及蛋白多糖的生成;TGF- B抑制EC蛋白酶的表达;TGF- B 促进金属蛋白酶的组织抑制因子的

16、表达。 通过以上机制TGF-B可影响EC啲代谢, 导致EC蛋白的过量聚积。在动物肺纤维化模型中 TGF-B基因表达增加，同时DNA 合成以及丝裂原分化增加，患有IPF患者的肺泡巨噬细胞有大量 TGF-B mRN的表 达，肺上皮细胞和巨噬细胞有显著的TGF-B生成。正常情况下TGF-B与组织的损 伤修复密切相关，可促进ECI蛋白在损伤部位的聚积，有利于纤维和疤痕的形成， 但这种作用发生在肺部那么会产生致命后果。因此 TGF-B可能成为有效治疗IPF的 靶点之一 , 包括以下治疗措施 :氨基乙磺酸和烟酸：NF- kB是一种对氧化剂敏感的转录因子 ，可被R0激 活,NF2JB舌化进入细胞核后，与细胞

17、因子启动子区的NF-kB结合位点结合后促 进多种细胞因子的表达。BL诱发的肺纤维化模型有大量的ROS勺生成，因而可显著 活化NF2JB刺激TNF-a、IL-1、TGF-B等细胞因子的表达。实验中发现氨基乙磺 酸和烟酸联用时,可显著降低ROS勺生成，减少NF- k B的活化，降低TGF-B等促纤 维生成细胞因子的基因表达以及相应蛋白在支气管肺泡灌洗液(BALF)中的含量，减轻肺部的纤维化。吡非尼酮(pirfenidone):吡非尼酮不仅能够治疗BL和环磷酰胺诱导的大鼠或小鼠的肺纤维化 , 同时还能够在发病的早期阻止这种病症的发生 , 显著改善肺 部功能。在临床研究中也观察到吡非尼酮对于纤维化的早

18、期和晚期都有很好的治 疗作用。目前吡非尼酮正在日本和墨西哥进行随机和双盲临床实验。 吡非尼酮抑 制肺纤维化的形成主要通过以下机制：对H2Q.和OH等活性氧族的直接去除， 剂量依赖性地抑制脂质过氧化；抑制肺部的急性炎症反响；抑制TNF-a、TGF-y和 PDG等生成，阻断它们促进肺纤维化的作用；抑制NF2JB勺活化，进而抑制BL诱导 的肺部TGF-B和前胶原蛋白mRN的高表达。NF-k B的反义寡核苷酸：人工合成的NF-k B反义寡核苷酸可减轻BL诱导的 小鼠肺纤维化，其原理在于抑制了 TGF-B等多种前炎症因子的转录活性，因而对 IPF等多种肺部疾病都有潜在的治疗作用。但 NF-k B为一种重

19、要的核转录因子， 作用非常广泛 , 阻断后可能导致全身毒性。另外它易于被胞内内切酶降解失活 , 存在给药途径的限制。干扰素 (INF-C)： INF2C 能够降低巨噬细胞和肥大细胞中类胰岛素生长因子 的表达,抑制成纤维母细胞生长因子的作用 ,抑制中性粒细胞产生细胞因子 ,进而 抑制成纤维母细胞的增生和胶原蛋白的合成 "近来，又发现INF2C能够降低炎病症 态下肺部TGF-B和前胶原蛋白基因的高表达。临床实验中观察到 INF-C和低剂量 泼尼松龙联合使用优于单独使用后者的效果。但由于 INF2C只能通过肌肉和皮下 注射给药,并且使用INF-C可产生类流感综合症和慢性肺部疾病(如肺气肿、

20、肺容 量增大以及肺部炎性细胞的浸润等 )等副作用，因此限制了 INF-C在临床上的应 用。抗TGF-B抗体、可溶性TGF- B受体和核心蛋白多糖：阻断TGF-B的活性可 以降低肺纤维化的程度。如抗TGF-B抗体可显著降低肺和肾的纤维化，TGF- B受 体拮抗剂可减少肺胶原蛋白的聚积，气管滴注TGF-B可溶性受体可显著抑制肺纤 维化的形成。但是,TGF- B的大量降低可能导致致命性的类自身免疫性疾病，如 TGF-B 1基因敲除小鼠出生后快速死亡；另外，外源性抗体输入时,机体会产生相 应的免疫反响，会阻断抗TGF-B抗体的作用。上述原因使得二者不能成为临床长 期使用的药物。为此,人们观察了核心蛋白

21、多糖的抗纤维化作用 ,核心蛋白多糖是 一种分子量较低的蛋白多糖，具有结合并降低各种类型TGF-B生物活性的作用。 反复气管滴注给药时 ,可阻止肺纤维化的形成。 由于这种给药方法不够理想 ,可改 用喷雾方式。核心蛋白多糖是一种天然产物 ,也可通过人工重组的方法获得 ,引起 各种免疫反响的危险性较小。TGF-B介导的信号传导通路的抑制剂：激活的TGF-B受体可使Smad和Smad蛋白磷酸化，然后与Smad4吉合形成复合物,再转入核内,从而刺激TGF-B的 转录。近来发现Smad能够与TGF-B受体结合,抑制Smad和Smad与受体的结合及 磷酸化。Nakad等利用重组5型腺病毒载体将外源性Smad

22、用于小鼠肺纤维化模型 时,发现它可抑制型前胶原蛋白mRN的表达，降低羟脯氨酸的含量，减轻肺纤维化 病症。但是因为基因转入的效率较低 ； 腺病毒载体本身可引起肺部的炎症和免疫 反响;并且长期抑制TGF-B生物学作用会产生难以预料的后果；所以这种治疗方 法不具有临床推广价值。4 抗整合素抗体a4整合素是淋巴细胞外表的异源二聚体分子具有与细胞和基质黏附的特 性。a 4整合素亚基CD49与B1(CD29或B7亚基结合形成的二聚体分别称为缓慢抗 原24(A4B1,VeryLateAntigen24VLA24)和A4B7体内实验研究证实,在炎症和免疫 系统疾病,尤其是在过敏性疾病中CD49(对中性粒细胞的

23、聚集具有重要作用，A4B1和A4B7是淋巴细胞发挥病理作用的关键性整合素。采用淋巴细胞整合素CD211aCD211特异性单抗和整合素A4的抗体都能够抑制BL诱导的肺纤维化，证实了整合 素在肺部病理及生理学方面的作用，也为IPF等肺部疾病的治疗提供了一种新的 方法。5 血小板活化因子受体拮抗剂血小板活化因子(PAF)是一种重要磷脂类介质，它涉及多种肺部炎症疾病，如 慢性肺损伤引起的支气管肺发育不良、肺气管阻滞和间质性纤维化。PAF与其特异性的G蛋白耦联受体结合后，可活化多种蛋白激酶，引起细胞内钙的活化，促进 单核-巨噬细胞产生多种炎症介质，如花生四烯酸、TNFA IL1和IL6等,促进中性 粒细

24、胞外表黏附分子的表达。另外，臭氧可促进肺泡巨噬细胞PAF受体的表达，慢 性接触可引起肺纤维化。PAFg体拮抗剂WEB208可抑制BL和胺碘酮引起的肺纤维 化。BL作用后的动物肺泡巨噬细胞中功能性 PAFg体表达增加，在PAF的作用下, 其钙离子活化作用增强，并可促进过量促纤维生成细胞因子的释放。因此，用PAF 受体拮抗剂干扰细胞内钙释放对IPF有很好的治疗作用，有待于进一步的开发和 研究。6 NO合酶抑制剂肺纤维化中的最初细胞损伤是炎性细胞所释放的R0引起的"活化的巨噬细胞可产生NO,N和超氧自由基结合可生成过亚硝酸盐 ，它们与氧自由基均具有一 定的细胞毒性，可介入肺部疾病的产生，如

25、N佻成增加会伴有肺泡纤维化、哮喘和 支气管扩张等疾病的发生。新近研究发现,BL引起的肺纤维化鼠的肺中诱导型NO 合酶(iNOS)mRN过表达,NOS蛋白含量增加，BALF中NO勺水平增大，其原理是由于 NF- k B的活化,调节了 iNOS勺基因转录。氨基乙磺酸和烟酸联用可显著抑制 BL所 诱导的iNOS mRN的过表达及NO勺生成,提示抑制NO勺过度生成可成为抑制肺纤 维化的重要靶点。特异性iNOS抑制剂氨基胍可显著减轻BL诱导的肺纤维化病症, 证实了这种假设。7花生四烯酸类物质和C2亚油酸(GLA)花生四烯酸类物质对于肺纤维化的发生具有重要作用 "研究中发现IPF患者 的肺中52

26、脂氧酶的活性增强,白三烯(LTs)的生成显著增加,肺间质细胞以及成纤 维母细胞的增殖,胶原蛋白生成增加；而PGE勺作用那么与LTs相反,它在肺中的含量 明显高于在血浆中的含量，其作用在于维持正常肺EC内环境的平衡，因此它是一 种重要的内源性抗肺纤维化物质。环氧酶22(Cyclooxyge nase22,COX22)基因缺失 的人肺部成纤维母细胞PGE生成缺乏，对TGF-B的敏感性增加,可促进肺纤维化 的产生。C2亚油酸在链加长酶的作用下生成GLAC聚体(DGLA),后者分别在环氧酶 的催化下生成PGE1在15脂氧酶的催化下生成15-HETrE。PGE和15-HETrE都有抗 炎和抗纤维生成的作

27、用,其中15-HETrE还可抑制5脂氧酶的活性,减少LTB4勺生 成。GLA勺副作用微弱，而生物活性强大，因此值得进一步的临床研究。8 半胱氨酸前药谷胱甘肽(GSH)是机体内俘获氧自由基的重要物质。IPF患者的BALF中GS的 含量显著降低，使炎症反响阶段ROSI起的肺部损伤增加。外源性半胱氨酸不能进 入细胞内,并可被快速水解失活,因此不能成为有效药物。但其前药N2乙酰2L半胱 氨酸(NAC)那么不会被快速水解，可进入胞内促进GS的生成,保护肺部免受ROS勺损 伤。目前只有气管滴注NA(具有抑制肺纤维化的作用而皮下和腹腔注射无效，这可 能与不同给药途径后半胱氨酸的生物利用度不同有关。 一种新型

28、的半胱氨酸前药 Z2196腹腔注射后生物利用度较高,因而具有较强的抗肺纤维化作用。9 基因治疗基因治疗是近年来开展起来的一项新技术，随着IPF发病机制中相关分子机制广泛深入的研究，已发现了一些有价值的疾病相关基因，在IPF的家族中已发现 母婴同出现肺外表活性蛋白C 基因的突变，因而使患者肺内外表活性蛋白减少或 缺乏。在散发的IPF患者中亦发现了一些易患基因,如IL21A受体基因和TNF2AS因 等。其实IPF疾病相关基因可能涉及到氧化、抗氧化、蛋白酶/蛋白酶抑制剂、TH1/TH2血管生成/抗血管生成基因间的平衡,因此这些基因都有可能成为IPF 基因治疗的靶基因。以上的问题 ,可以相信不久的将来

29、这一新技术肯定会大大改 善IPF的基因治疗水平。研究证实单一的基因治疗或基因敲除对实验性IPF动物有治疗作用，目前基因治疗IPF的研究主要目的亦是保护肺泡上皮、对抗肺纤维化。已经证实：肝细胞生长因子(HGF)作为潜在的促肺泡上皮的有丝分裂原可刺激肺泡上皮增殖及损伤 肺泡上皮的再上皮化，应用含HG基因的腺病毒载体转基因治疗博莱霉素诱导的 鼠肺纤维化 , 结果明显抑制小鼠肺内胶原的沉积和肺纤维化。TGF-B作为一种强烈的致纤维化因子,其在IPF发病中的作用已经被肯定,对 抗TGF-B的作用亦成了 IPF基因治疗的热点。核心蛋白聚糖(decorin,又名修饰素) 是一种富含亮氨酸的蛋白聚糖，是一种T

30、GF-B的抑制剂，具有潜在的抗纤维化作 用,给经博莱霉素刺激后的小鼠肺内羟脯氨酸水平明显下降 ,明显抑制了肺纤维 化。Nakac等给博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠的气管内注入含 Smad7一种TGF-B 信号传导的负调控信号分子)cDNA勺腺病毒载体,小鼠肺组织型前胶原mRN表达 明显受抑，羟脯氨酸含量显著下降，经组织学证实没有纤维化的改变，说明Smad7 转基因可阻断博莱霉素诱导的肺纤维化的发生。IFN2C乍为一种TH1细胞因子不仅 可抑制TGF- B及其它致纤维化细胞因子的表达,调控TH1/TH2平衡，并可上调Smad及肺泡上皮细胞外表的HG受体的表达，具有潜在的抗纤维化作用，IPF患者 的肺泡巨噬细胞IFN2C表达明显降低,且IFN2C1W台疗IPF已显示了一定的疗效,因 此IFN2C转基因治疗IPF正成为研究的热点并有望取得突破性进展。基因治疗最有希望的领域是“基因矫正 ,即设计寡核甘酸和改变了的功能 失常的单一核酸结合并矫正错误的核甘酸 , 这一理念已在体外培养的细胞中