胰岛素抵抗的药物治疗_百度文库

1、胰岛素抵抗的药物治疗胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR是机体对胰岛素作用不敏感现象,表现为胰岛素促进外周组织肌肉、脂肪摄取和利用葡萄糖以及抑制肝葡萄糖输出的效应减弱,需要分泌更多的胰岛素才能代偿。目前全世界约有5%的人口存在IR,且随着社会的发展,生活水平的提高,IR的发生率将越来越高。IR是非常重要的病理生理现象,与肥胖、糖尿病、心血管疾病及肿瘤等多种疾病相关。自20世纪90年代以来。IR已成为世界医学界关注的前沿性课题。胰岛素抵抗的危害1.胰岛素抵抗与高血压在胰岛素抵抗的早期,高胰岛素血症通过影响交感神经活动,使心率加快,从而促进小动脉增生,使小动脉对升压物质反应敏感性

2、增强,久而久之就形成了高血压。2.胰岛素抵抗与糖尿病到了胰岛素抵抗的晚期,胰岛功能衰竭,不能分泌出正常量的胰岛素,使得血糖得不到控制,就出现糖尿病,经研究证实,胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要发病机制。糖尿病出现之后,脂肪代谢紊乱加重,血压又进一步升高。所以说高血压与糖尿病是互相关联、互相影响的一对患难兄弟,是不能孤立地、彼此分割地进行诊断和治疗的。高血压、糖尿病相互推波助澜,使得人们发生心肌梗死或脑梗塞的机率成倍增加。3.胰岛素抵抗与肥胖2型糖尿病患者多为肥胖者是众人周知的事实。这是因为2型糖尿病患者的代谢障碍会使胰岛素抵抗程度相应增加。一般说来,肥胖的人体内血脂水平偏高,且多为腹型肥胖(即脂肪

3、堆积以腹部为主,这会促进胰岛素抵抗,而胰岛素抵抗反过来会加重代谢障碍,这就形成了一个恶性循环。4.胰岛素抵抗与高脂血症存在胰岛素抵抗时,肝脏的正常生理活动受到影响,使游离脂肪酸和甘油三酯合成增加。而游离脂肪酸和甘油三酯会降低胰岛素敏感性,由此认为胰岛素抵抗与血脂代谢紊乱密切相关。5.胰岛素抵抗与冠心病越来越多的研究表明,胰岛素抵抗是冠心病的危险因素之一。冠心病的发病机理证实,胰岛素抵抗与血管损伤、脂质代谢紊乱都有关系,这使得冠状动脉粥样硬化的机会大大增加,因而胰岛素抵抗患者中冠心病的的发病率也显著增加。现代医学研究表明,在众多心血管疾病的危险因素中胰岛素抵抗处于核心地位,或者说胰岛素抵抗是多种

4、疾病,特别是糖尿病及心血管共同的危险因素,是滋生多种代谢相关疾病的共同土壤。大量流行病学资料显示,胰岛素抵抗在糖尿病及心血管疾病发病之前多年就可存在,常常与肥胖、年龄的增长、高血压、高脂血症相伴随。目前将胰岛素抵抗,中心性肥胖,糖耐量降低或糖尿病、高血压、血脂代谢紊乱等多种疾病的组合,统称为代谢综合症或胰岛素抵抗综合症。因此,胰岛素抵抗是促使糖尿病、高血压、高血脂等疾病发展发生的重要原因。胰岛素抵抗综合征所谓胰岛素抵抗综合征,实际上应该称作胰岛素和高血糖素双高状态综合症,简称双高综合症(代谢综合征,其实“代谢综合征”是一种比较含糊的代谢概念,随着胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症机制的逐步阐明,这

5、一概念可能是不够恰当的, 在尚未完全明确IRS的病理生理基础前,“综合征”指的是这一组异常表现之间的相关性。有人指出,讨论胰岛素抵抗的多种临床表现,并将这称为“综合征”的确会引起学术上的争论。胰岛素抵抗综合征的典型特征:高胰岛素血症和糖耐量减退、血脂紊乱、肥胖、动脉粥样硬化、凝血功能异常、高尿酸血症两个最重要的环境因素:胰岛素抵抗的发生是由于肥胖和缺乏运动所致。只要坚持低热量饮食几天,即使体重没有明显降低,胰岛素抵抗也已经有了很大程度的改善。吸烟增加危险:吸烟能导致高胰岛素血症,从而增加胰岛素抵抗的发生。胰岛素抵抗综合征评价方法方法一:世界卫生组织评价方法世界卫生组织(WHO于1998年给出了

6、评价标准。有一种下列异常:1.糖耐量低减;2.2型糖尿病;3.胰岛素抵抗。同时合并有下列两种或两种以上情况即可判定为胰岛素抵抗综合征:1.高血压(血压140/90mmHg;2.高血脂(甘油三酯升高1.7mmol/l或高密度酯蛋白HDL降低:男<0.9mmol/l,女<1.0mmol/l;3.中心性肥胖(腰臀比男>0.9,女>0.85或体重指数>30kg/;4.尿中有微量白蛋白(尿白蛋白排泄率UAE20g/min或尿白蛋白/肌酐30mg/g。方法二:美国国家胆固醇教育计划评价方法2001年,在美国国家胆固醇教育计划(NCEP-ATPIII,2001的治疗指南中给出了

7、新的胰岛素抵抗综合征的诊断标准,新标准相对WHO的标准而言更加严格简便。只要下列五项指标中有三项达到该标准即可诊断为胰岛素抵抗综合征。1.空腹血糖 110mg/dl;2.血压130/85mmHg;3.甘油三酯150mg/L;4.高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C:男<40mg/dl,女<50mg/dl;5.男性腹围>102cm,女性腹围>88cm。方法三:临床医生评价方法对病人下列6项临床症状进行打分:1.(2分高血压、2型糖尿病、心肌梗死家族史;2.(1分男性脂肪分布(WHR> 0.85;3.(1分高血压(>140/90mmHg;4.(1分高甘油三酯(>

8、1.9mmol/L;5.(1分高尿酸血症(>386.8mol/L;6.(1分脂肪肝(-谷氨酰转酞酶>25IU/L、B超密度增加。如果上述6项分数累加总和小于3时基本不怀疑有胰岛素抵抗发生,而大于等于3时就应该怀疑患有胰岛素抵抗综合征。如果您是2型糖尿病人或是糖耐量减低病人,即可判断为胰岛素抵抗。对于口服葡萄糖耐量实验正常的人,还需要检测胰岛素,若FINS15mU/L则划入胰岛素抵抗,小于该值则不列入而继续观察。方法四:症状评价法如果有下面“八个高”中的两项以上也可以确定为胰岛素抵抗综合征。这“八个高”是:1.高体重(超重或肥胖;2.高血压;3.高血糖;4.高血脂(血脂异常;5.高血

9、黏稠度;6.高尿酸;7.高脂肪肝发生率;8.高胰岛素血症。另外,参考Alberti等及国内专家们的意见,从临床及社区防治的实际出发,只要存在肥胖(体重指数27、2型糖尿病、高血糖状态、血脂紊乱、高血压、高胰岛素血症以及动脉粥样硬化、心脑血管病等情况者,即可按胰岛素抵抗进行处理。胰岛素抵抗的病因主要包括遗传因素和环境因素,可以是两者之一或者是两者交互作用,往往是两方面因素都有。遗传因素指的是对胰岛素抵抗的易感性,目前研究的比较多的主要是基因突变(包括胰岛素受体、GLUT-4以及胰岛素的信号传导途径上的任一环节因基因突变而发生障碍,但要注意的是这在II型糖尿病中这毕竟只占少数(10%以下。各种环境

10、因素比如运动量减少,高脂高热量饮食,吸烟、肥胖症等都可以促发或抑制胰岛素抵抗的发病。1 IR的发生机制胰岛素抵抗的机理目前可以将胰岛素抵抗的机理分成以下几个层面:一是整体组织器官水平,胰岛素经典靶器官是:肌肉、脂肪以及肝脏,不过现在把血管内皮细胞也作为胰岛素敏感的靶器官。胰岛素抵抗时,骨骼肌糖的利用减少;脂肪组织则脂解增多,生酮作用增强,游离脂肪酸水平增加;肝脏的糖异生作用增强,糖分解增多,肝糖元输出增多;而血管内皮细胞一氧化氮(NO减少,内皮素生成增多。其二是亚细胞和分子水平的胰岛素抵抗,可以把它分成受体前和受体后胰岛素抵抗,但这种分类是人为的,实际上有时往往会交叉。受体前的胰岛素抵抗,包括

11、胰岛素抗体产生、胰岛素分子结构异常、胰岛素的降解加速以及胰岛素拮抗激素。胰岛素抗体可以是自身抗体(比较少见,另外也可以是注射胰岛素后产生胰岛素抗体,特别在国产的重结晶胰岛素中比较常见,根据80年代国内所做观察,注射国产的重结晶胰岛素三个月后,约60-90%左右的患者都产生了胰岛素抗体。第二是胰岛素的分子结构异常,使得胰岛素受体无法与之结合,目前已经发现有五、六种之多。另外就是由于胰岛素水解酶的活性增高使得胰岛素的降解加速,胰岛素的作用还没有发挥就已经破坏了,这在II型糖尿病患者中特别明显。最后就是胰岛素的拮抗激素,这种激素有很多种,如糖皮质激素等,目前知道的糖皮质激素引起胰岛素抵抗的机理包括糖

12、皮质激素可以抑制细胞分泌胰岛素,增加肝糖的异生,抑制肌肉GLUT-4的转位,增加脂肪的分解,使得游离脂肪酸的释放增多,另外也抑制血管内皮细胞NO的合成等。胰岛素由胰岛细胞分泌,通过与胰岛素受体结合,经过一系列的磷酸化过程,产生重要的生物学效应。胰岛素的分泌受血糖、氨基酸或蛋白质、脂肪的摄入、神经及体液等多种因素影响。1988年Revean首先描述了x综合征,对IR的认识起到了里程碑的作用。IR形成机制较为复杂,胰岛素在其信号转导过程中,胰岛素受体、胰岛素受体底物及磷酸肌醇-3激酶(P13K、葡萄糖转运因子(GLUT、葡萄糖激酶(GSK等结构变化或活性改变均可导致IR。胰岛素基因的突变,胰岛素受

13、体基因点突变或片段缺失多为先天性。研究表明,肥胖、脂源性TNF-增加以及游离脂肪酸增高等是形成IR 的重要条件。此外IR形成还与年龄、妊娠、应激、吸烟、药物、遗传、交感张力、病理状态等有关。多数研究指出胰岛素受体后信号转导受损是IR的重要机制。已明确有两条通路在胰岛素受体后磷酸化过程中起关键作用,即丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK途径和磷酸肌醇-3蛋白激酶(AKT途径。MAPK主要影响细胞的增殖与凋亡,而磷酸肌醇-3蛋白激酶活性降低可导致葡萄糖转运因子膜转位减少,也能降低葡萄糖激酶活性,从而使细胞利用葡萄糖减少。葡萄糖等还原糖类与蛋白质、脂质或核酸的氨基端发生非酶促反应,以共价键结合,即蛋白质非

14、酶糖基化(简称糖基化,先形成不稳定的酮亚胺,继而形成稳定的酮胺,最终在体内广泛存在且缓慢地形成糖基化终产物(AGE。糖基化终产物的积累以及与其受体结合产生一系列生物学效应,如发生交联、褐色变,诱发糖尿病晚期并发症、动脉硬化和机体老化等疾病,亦是IR产生及恶化的另一主要机制。受体水平的胰岛素抵抗第一类为胰岛素受体基因突变,即其胰岛素受体的合成障碍。第二类就是胰岛素受体向质膜移位有问题。第三类为与胰岛素的结合有问题。第四类为基因突变导致跨膜信号传导系统障碍。第五类就是胰岛素受体的再生障碍等。此外,还有受体后胰岛素抵抗受体后胰岛素抵抗则更加复杂如细胞功能缺陷,胰岛细胞数量减少,从而导致胰岛素的分泌量

15、减少。2 IR的药物治疗降糖易,根治难。不仅是每个糖尿病人的切身体验,也使广大临床医生深感头痛。胰岛素抵抗的根本原因是人体内胰岛素的接收器出现了问题,所以如果不彻底修复胰岛素的接收器,而单纯的刺激胰岛素的分泌,是无法从根本上治疗胰岛素抵抗的。除传统减轻体重、调整饮食结构,限制热量摄入,增加体力锻炼等外,使用药物是改善与治疗IR的重要手段。包括1增加胰岛素的敏感性;2 保护细胞功能;3 预防动脉粥样硬化形成;4 改善血管内皮功能;5 预防血栓。2.1 降糖药2.1.1 口服降糖药磺脲类通过抑制KATP,刺激胰岛细胞分泌胰岛素和提高外周组织细胞对胰岛素的敏感性。第2代磺脲类药物中格列本脲、格列吡嗪

16、等属长效制剂,可以增加病人用药的依从性。糖适平不经肾脏排泄,是轻度肾损害患者的首选药物。双胍类药物为一种不刺激胰岛素分泌的增敏剂,能提高胰岛素与其受体的结合力并增强受体后信号转导作用,增强外周组织对胰岛素介导的葡萄糖的利用,促进细胞对葡萄糖的无氧酵解,抑制糖异生,延缓及减少小肠葡萄糖的吸收,同时还可抑制病人食欲,改善脂质代谢及具有血管保护作用,从而达到防治心血管并发症的目的。二甲双胍是目前应用最广泛的,可改善胰岛素敏感性并降低空腹血糖和餐后血糖,在改善IR的同时,还伴有降血压的作用。为肥胖病人的一线治疗药或高胰岛素血症的2型糖尿病患者的首选药物。2.1.2胰岛素降解抑制药氯喹和羟基氯喹能明显改

17、善2型糖尿病患者的糖、脂代谢紊乱和胰岛素敏感性,其作用机制可能与抑制患者的胰岛素酶基因表达从而降低胰岛素降解速度有关。2.2降压药有学者认为对IR的影响是评价降压药优劣的一项重要指标。在高血压治疗中,不能仅仅满足于将血压降至理想水平或减少药物对代谢干扰等副作用,应充分重视药物对胰岛素水平、IR的影响,合理选择降压药。2.2.1血管紧张素转换酶抑制药(ACEI及血管紧张素受体拮抗药卡托普利能增加靶器官对胰岛素的敏感性,在稳定降压的同时,能明显改善IR。其机制尚不明,可能与扩张血管、改善肝脏及外周组织对胰岛素的敏感性有关。ACEI所致胰岛素敏感性的提高与甘油三酯水平的下降是平行的。氯沙坦等沙坦类药

18、物不仅临床降压作用肯定,副作用少,耐受性良好,并且可以降低胰岛素水平,改善IR。因此,这类药物可作为2型糖尿病合并高血压、冠心病、充血性心力衰竭或糖尿病性肾病患者的首选药物。2.2.2钙通道阻滞药长效钙通道阻滞药,不但能有效降压,还能降低餐后2 h血糖及血胰岛素水平,提高组织对胰岛素的敏感性,改善IR,并可纠正糖、脂肪代谢紊乱,阻止动脉粥样硬化。其作用机制可能通过扩张血管,增加组织的血流量,提高受体对胰岛素的敏感性,从而改善周围组织对葡萄糖的利用。2.2.3肾上腺素受体阻滞药研究发现,长期应用该类药物,对脂质代谢具有益影响,而对糖代谢却无不良影响,并可改善组织对胰岛素的敏感性。选择性a1受体阻

19、滞药,以哌唑嗪为代表,其优点是不干扰甚至可改善脂肪代谢和糖耐量,降压效能较高,可提高机体胰岛素敏感性,降低IR。小剂量受体阻滞药配合限制热卡摄入可以降低高胰岛素血症,但偏大剂量则可导致脂质代谢紊乱,并且加重高胰岛素血症和IR。有学者报道,伴有2兴奋的新型阻滞药地维洛尔具有改善IR的作用,其机制可能是减少肝脏的葡萄糖生成和输出,促进周围组织对葡萄糖摄取,扩张外周血管,增加肌肉供血供氧,从而提高糖代谢率及胰岛素敏感性。2.3脂质代谢调节药2.3.1减少脂质合成类调脂药贝特类药物促进脂肪酸从周围组织进入肝脏,增加肝脏对脂肪酸的氧化,从而减轻肌肉组织中脂肪酸的分解,提高胰岛素刺激下葡萄糖消耗,缓解IR

20、。2.3.2他汀类调脂药他汀类药物不仅可以改善脂代谢紊乱,而且能提高胰岛素敏感性。研究表明,普伐他汀、西立伐他汀在治疗高胆固醇血症或混合性高脂血症患者时,在调脂作用的同时可降低血小板的活性,从而改善IR。2.4胰岛素增敏药2.4.1 非噻唑烷二酮类药物有报道服用右旋肌醇,可补充外源性介质,从而改善胰岛素敏感性。N-乙酰半胱氨酸也可增加外周胰岛素敏感性。2.4.2噻唑烷二酮类药物(TZDs 为过氧化酶体增殖活化受体(PPAR的激动剂,直接增加胰岛素敏感性,包括噻格列酮、罗格列酮、吡格列酮等。曲格列酮是首个TZDs,由于肝毒性较大,并有导致死亡的病例报道,于1997年和2000年相继在英国、美国和

21、日本被撤市。罗格列酮能减少基础肝糖产生,提高靶细胞对胰岛素的敏感性,且增强胰岛素对肝糖产生的抑制作用,不增加体重或诱发低血糖,适合肥胖且有IR的糖尿病患者。罗格列酮对高脂喂养的IR模型动物有降低游离脂肪酸、改善胰岛素敏感性的作用,其增敏作用可能与UCPs基因表达增强有关。过氧化酶体增殖活化受体(PPARs属于核激素受体超家族,是一种核受体转录因子,它包括三个亚型PPAR, PPAR(又称为PPAR 和PPAR。其中PPAR和PPAR与NAFLD有关,它们控制着与脂质代谢有关的若干种基因,包括脂肪酸的摄取和转运,细胞内结合、储存和分解(氧化和w氧化。因此PPAR和PPAR被作为治疗非酒精性脂肪肝

22、、糖尿病、脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗的分子靶点。White 等却发现大剂量的PPAR激动剂和PPAR激动剂有致肝细胞癌的作用。可见,经典的蛋白质组学技术可以用于研究药物对肝脏代谢途径的影响,比较不同药物的治疗效果,为开发新药,选择效果更好、毒性更低的药物提供依据。2.5烟酸诱导剂游离脂肪酸释放剂通过葡萄糖一脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用,使IR进一步加重。Zucker大鼠皮下注射烟酸诱导剂过氧化钒烟酸络合物可减轻高胰岛素血症,降低空腹血糖,提高胰岛素的敏感性,缓解IR 。2.6减肥药2.6.1 食欲抑制药西布曲明不仅抑制去甲肾上腺素和5.羟色胺的再摄取,降低食欲,还可兴奋3受体,促进脂肪和糖代谢,增加胰岛素受体的敏感性,也适用于患有糖尿病的肥胖患者。2.6.2 激动剂通常认为促进糖原分解的肾上腺受体主要是2受体,而1受体的作用是引起脂肪分解。3受体存在于褐色脂肪组织,受体激动剂(CL316243,CGPl2177等促进褐色脂肪的产热过程。2.7 a-葡萄糖苷酶抑制药代表药物有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等,研究显示,此类药物具有改善IR的作用,其机制有待进一步研究。2.8糖基化终产物抑制药抑制AGE合成,清除AGE的化