过氧化物酶体增殖物活化型受体PPARs与心血管重构

1、过氧化物酶体增殖物活化型受体PPARs与心血管重构         11-02-20 11:38:00     编辑：studa20                     作者：许闽广，叶凤，樊守艳，沈行良【关键词】  过氧化物酶体增殖活化受体；炎症反应；心血管重构；

2、综述文献过氧化物质酶体增殖物激活型受体PPARs是细胞核因子，最初发现它们是调节与脂类和糖类代谢有关的基因1。最近，研究表明PPARs参与了心血管系统细胞生长、迁移、氧化应激和炎症反应的调节2。PPAR选择性激动剂是胰岛素增敏剂噻唑烷二酮或格列酮，例如曲格列酮、吡格列酮和罗格列酮。PPARs在氨基末端含有一个调节PPAR活性的结构，一个DNA结构域可与位于靶基因启动子的PPAR反应元件（PPAR response element， PPRE）结合，而在羧基端的配体结构域，决定了配体的特异性。PPARs在没有被激活时与辅阻遏物结合而失活。在被PPAR激动剂刺激后，PPARs与辅阻遏物分离而募集辅

3、助激活物，包括PPAR结合蛋白和类固醇受体辅助激活物1并与类维甲酸X受体形成异源二聚体。然后，异源二聚体与在靶基因上的PPARE结合来调节基因转录3。有关糖类和脂类代谢对心血管系统影响主要是动脉粥样硬化、抗炎和抗氧化，但现在发现除了对糖和脂的代谢外，PPAR可通过许多途径影响心血管系统的重构。本文主要讨论过氧化物酶体增殖物活化型受体PPARs对心血管重构的影响。    1  PPAR对血管的作用    PPAR存在于内皮细胞、血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells， VSMCs）和单核/巨噬

4、细胞内。PPAR配体（docosahexaenoic acid， DHA）在培养的血管平滑肌细胞中有通过P38丝裂原激活蛋白激酶介导促细胞凋亡的作用4。PPAR激动剂也可在内皮细胞中下调细胞因子诱导的基因，如血管细胞黏附分子1（VCAM1）和组织因子。因为PPARs可以对抗AngII的作用，所以有人在AngII灌胃大鼠中研究PPAR激动剂（DHA）的作用。在AngII灌胃大鼠血管中，DHA可减少AngII诱导的氧化应激，这点通过化学荧光显色测定NADPH氧化酶活性得到证明和炎症介质ICAM1表达。由AngII引起的血压升高也可被DHA降低。由AngII诱导的阻力血管小动脉的重构也可被PPAR激

5、动剂取消。与此一致，DHA也可防止由AngII灌流引起的典型的内皮功能紊乱。同时也可减少NADPH氧化酶依赖的过氧化阴离子的形成。在某些动物模型如脱氧氢化考的松醋酸盐高血压大鼠模型（DOCA大鼠模型），PPAR激动剂不产生明显的血压下降，提示它们可能并不一定依赖于血压的降低5。    Goya等证明，PPAR激动剂fenofibrate可增加牛大动脉内皮细胞中内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）的表达。有趣的是，这种作用并非通过影响eNOS基因启动子的活性，而是通过增加mRNA的稳定性来实现的6。    2  PPAR对血管的作

6、用    PPAR不但存在于血管中，并且在内皮细胞、血管平滑肌细胞和单核/巨噬细胞内都有发现。PPAR激动剂可抑制VSMCs的增殖和迁移，还可增强PPAR在巨噬细胞上的表达，抑制诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）、基质金属蛋白酶9和scavenger受体A的表达。PPAR的这些作用部分通过抑制转录因子激活蛋白1（AP1）、信号转导转录因子激活物和NFB起作用。PPAR在人动脉粥样斑块中表达已被证实7。    PPAR激动剂（吡格列酮和罗格列酮）防止血压升高和防止由AngII诱导的血管结构、功能和分子的改变，是通过抑制细胞生长和炎症反应8

7、。同时，PPAR激动剂也可防止由AngII诱导的小阻力血管的重构和内皮功能紊乱。血管DNA的合成，细胞周期蛋白表达和AngII AT1受体、VCAM1的表达和血小板和内皮黏附分子和NFB激活，所有这些变化都可由AngII增强，而被吡格列酮和罗格列酮减弱。自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats, SHR）表现出的胰岛素抵抗与cd36基因的突变有关，cd36是负责编码脂肪酸的载体。cd36是PPAR的靶位基因。目前推测，SHR大鼠血管中的PPARs表达减少可加重增殖、迁移、炎症和纤维化。事实上，PPAR的突变与糖尿病、胰岛素抵抗和高血压有关，所有这些病变都

8、伴随着血管病变9。然而，在血管中和来源于SHR大鼠的培养的血管平滑肌细胞中，PPAR表达的减少比PPAR表达的增加明显，这可能是由于SHR大鼠cd36基因突变的活动减少的反馈作用。Calnek等10研究了PPAR的激活改善内皮功能的机制，证明PPAR配体，如15dPGJ2或环格列酮，可增加猪或人主动脉内皮细胞NO的释放。PPAR的激活并不增加eNOS的表达。PPAR的过度表达或9顺式维甲酸治疗也可增加NO的释放。15dPGJ2与环格列酮都不能改变eNOS的mRNA的表达。因此，PPAR配体刺激内皮细胞释放NO是通过转录机制而与eNOS的表达无关。    最近有报道

9、，PPAR改善内皮功能的机制，PPAR激动剂具有调节骨髓来源的血管祖细胞（angiogenic progenitor cells, APCs）向内皮细胞系的分化及早期内皮重建在血管介入后形成内皮细胞。罗格列酮治疗可减弱小鼠股动脉重塑后新内膜的形成11。罗格列酮可引起人内皮祖细胞克隆升高6倍，促进在体大鼠骨髓和离体人外周血的APCs向内皮细胞系分化和抑制向平滑肌细胞系SMC的分化。与对照组比较，在新内膜中罗格列酮刺激APCs分化为成熟内皮细胞和引起早期内皮化。因此，PPAR激动剂可以促进APCs向内皮细胞分化并减弱手术后血管再狭窄。C反应蛋白水平升高被认为是一种心血管疾病的有力的预测因子。Ver

10、ma等12证明人重组C反应蛋白(Creactive protein, CRP)抑制内皮祖细胞（endothelial progenitor cell, EPC）分化、存活及其功能。在内皮祖细胞成员有关的CRP影响下，CRP对EPC数目，内皮细胞特异性标志物Tie2的表达，内皮细胞因子和血管内皮黏附因子，增加EPC凋亡和损害，eNOS的表达和EPC诱导脉管狭窄可被罗格列酮减弱。    被认为是血管疾病非经典的危险因子的系统炎症的标志物（CRP和IL6），在II型糖尿病患者中表达增强。基质金属蛋白9（matrix metalloproteinase,MMP9）可能参与

11、粥样硬化斑块的破裂。根据稳态模式评估，在这些患者中，用罗格列酮治疗26周后，CRP、MMP9和白细胞计数减少与胰岛素抵抗明显相关，显示对心血管危险因子具有潜在的益处13。另一个新发现的非经典的提示粥样硬化危险因子是促增殖炎症细胞因子CD40配体CD40L，糖尿病患者血浆中可溶性CD40L水平升高独立于总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、血压、体重指数、性别、CRP和可溶性ICAM114。用曲格列酮治疗12周后可使II型糖尿病患者血浆中sCD40L水平降低，这提示限制与糖尿病相关动脉疾病的新的抗炎机制。其他研究者在II型糖尿病患者和冠状动脉病也发现相似的结果。39名糖尿病

12、患者和确诊冠状动脉病患者用罗格列酮治疗12周后，可明显降低血清中sCD40L水平，而安慰剂无此作用15。这进一步证明了PPAR激动剂噻唑烷二酮具有降低血清sCD40L水平和发挥抗炎和抗粥样硬化作用。    罗格列酮显示可降低非糖尿病冠状动脉粥样硬化病患者内皮细胞标志物，例如E选择素和von willebrand因子。根据稳态模式评估（homeostasis model assessment, HOMA），84位经血管造影确诊为稳定型冠心病（coronary artery disease, CAD）16的非糖尿病患者接受罗格列酮治疗12周后，与安慰剂组相比较，罗格列

13、酮可以显著降低E选择素和von willebrand因子，CRP、纤维蛋白原和胰岛素抵抗。因此，激动PPAR可以减轻非糖尿病、冠心病患者内皮活动标志物和急性期反应物水平。Wang等17研究了50位确诊为代谢综合征的非糖尿病患者，经罗格列酮治疗8周后，患者空腹血浆胰岛素水平显著降低。罗格列酮治疗可显著促进内皮依赖血流介导和非内皮依赖硝基酪氨酸介导的动脉分支舒张。    在136位日本II型糖尿病患者的研究中，经吡格列酮治疗3个月后，观察甘油脂代谢，血浆高敏感性CRP、瘦素leptin、脂联素adiopnectin和脉搏波动速率（pulse wave velocity, PWV）以评价吡格列酮抗粥样硬化和抗糖尿病作用之间的关系。PWV是一种随血管硬度增加而增大的参数和提示血管损伤的参数18。经吡格列酮治疗可改善糖代谢、增高血清脂联素浓度和降低CRP和PWV。用吡格列酮治疗与低CRP和PWV相互独立于在糖代谢过程中的改变。因此，PPAR激动剂发挥抗粥样硬化作用独立于抗糖尿病，通过CRP与血管损伤、血管硬化有关。    3  PPARs对心脏的作用