特发性肺间质纤维化(IPF)治疗新药-尼达尼布（课堂PPT）

1、1特发性肺间质纤维化（IPF）治疗新药-尼达尼布解放军第210医院呼吸内科 张齐武2尼达尼布简介 尼达尼布（Nintedanib，商品名：维加特）是德国柏林格殷格翰公司研发的一种口服三联血管激酶抑制剂，主要用于特发性肺间质纤维化（IPF）的治疗。于2014年10月15日获FDA批准在美国上市。 尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，主要作用靶点为：血管内皮生长因子(VEGF)、 血小板衍生生长因子 (PDGF) 和成纤维细胞生长因子(FGF)。尼达尼布与其细胞内受体的ATP结合位点作用，阻断下游信号通路的传导。3尼达尼布化学结构4尼达尼布体外酪氨酸激酶抑制实验 尼达尼布的体外酪氨酸激酶抑制实验表明:

2、 在一定药理学浓度范围内, 尼达尼布对不同类型的酪氨酸激酶具有明显的选择性。Roth GJ. J Med Chem. 2015; 58(3): 1053-63.5尼达尼布在IPF中的作用机制EMT：上皮间充质转化；FMT：成纤维细胞向肌成纤维细胞转化Hilberg F, et al. Cancer Res 2008;68:47744782; Wollin L, et al. J Pharmacol Exp Ther 2014;349:209220.6尼达尼布用于IPF的主要临床试验 TOMORROW研究 INPULSIS-1研究 INPULSIS-2研究 真实世界研究7TOMORROW研究 I

3、I期临床试验。持续52周的随机、双盲、安慰剂对照试验研究合适的药物剂量。其研究设计如下：50 mg qd: 50 mg一次, 每日一次 。50 mg bid: 50 mg一次，每日两次。100 mg bid: 100 mg一次，每日两次。 150 mg bid: 150 mg一次，每日两次。n=随机患者例数8TOMORROW: FVC下降(主要终点)尼达尼布150 mg bid与安慰剂的差异: p=0.064 vs 安慰剂 (预设的主要多重校正分析闭合检验);p=0.014 vs 安慰剂(预设的分级检验)结论：尼达尼布150mg，bid可以阻止IPF患者FVC下降9TOMORROW: 急性加重

4、(次要终点)*p=0.02 vs 安慰剂结论：尼达尼布150mg，bid可以减少IPF患者急性加重次数10INPULSIS研究 2项尼达尼布用于IPF患者的III期临床研究。3:2随机分配患者到尼达尼布组和安慰剂组。 出现不良事件允许中断给药和/或降低剂量至100 mg bid， 要求提前终止试验用药的患者按预定计划参加所有访视。研究设计如下：11主要纳入标准年龄40岁随机前5年内被诊断为IPF筛选距接受胸部HRCT检查时间少于12个月由阅片中心专家（一位放射科专家和一位病理科专家）评估HRCT和肺手术活检病理形态（如可获得）符合IPF的诊断FVC 50%预测值DLCO 30-79%预测值FE

5、V1 / FVC 0.712基于HRCT的入组标准 入组INPULSIS试验的患者须满足标准A+B+C; 或 A+C; 或B+C13终点14基线特征(1)15基线特征(2)INPULSIS-1： 尼达尼布组n=298和安慰剂组n=202; INPULSIS-2： 尼达尼布组n=326和安慰剂组n=21716INPULSIS-1有效性主要终点 随机系数回归模型：以性别、年龄、身高作为协变量 缺失数据未进行估算插补结论：尼达尼布可以减少IPF患者FVC年下降17INPULSIS-2有效性主要终点 随机系数回归模型：以性别、年龄、身高作为协变量 缺失数据未进行估算插补结论：尼达尼布可以减少IPF患者

6、FVC年下降18INPULSIS-1中至首次急性加重的时间（研究者报告）结论：尼达尼布不能阻止IPF患者急性加重19INPULSIS-2中首次急性加重的时间（研究者报告）结论：尼达尼布减少IPF患者急性加重（62%）20汇总数据中至首次急性加重的时间（研究者报告）结论：尼达尼布减少IPF患者急性加重（36%）21真实世界研究：尼达尼布治疗后更多患者FVC稳定或改善 *稳定定义为治疗开始12个月后FVC变化5%的患者数量减少22尼达尼布最常见的不良事件*数据包含首次给药后至最后一次给药后28天内所观察到的不良事件*在任意治疗组中发生率大于10%.指MedDRA术语“ IPF”，包括疾病的恶化和I

7、PF的急性加重23尼达尼布获优先审查权并相继在多国获批242015版ATS/ERS/JRS/ALATIPF指南更新的治疗推荐Raghu G, et al. AJRCCM 2011 ;183(6):788-824.Raghu G, et al. AJRCCM. 2015 ;192(2):e3-1925结合最新证据及国外指南中国共识（2016）对IPF治疗进行更新 非药物治疗包括戒烟、氧疗、机械通气、肺康复、肺移植 姑息治疗的目的是减轻患者的症状，安慰患者，而不是治疗疾病本身，包括对症治疗，合并症治疗等中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志. 2016; 39(6): 427-432.26小结 尼达尼布是一种口服三联血管激酶抑制剂，主要用于IPF的治疗。 多项