急性缺血性脑卒中的溶栓治疗

1、急性缺血性脑卒中的溶栓治疗一、国外研究概况和现状 急性缺血性卒中的溶栓治疗仍然是当代医学研究的一个热点和重要课题。1995年，美国NINDS临床试验1的结果表明，对经过谨慎选择的发病3以内的急性缺血性卒中患者，采用组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator，t-PA)静脉溶栓治疗，不仅可以显著降低卒中患者的死亡及严重残疾的危险性，而且还可以大大改善生存者的生活质量，从而开创了急性缺血性卒中治疗的新纪元。 目前，美国NINDS的t-PA疗法是惟一的一种被美国食品及药物管理局(FDA)批准治疗急性缺血性卒中的方法2，美国卒中学会(ASA)和欧洲卒中促进会(EUS

2、I) 的卒中指南对它均给予了强烈推荐2，3。动脉内溶栓较静脉内溶栓治疗有较高的血管再通率，但耽误了治疗时间。一个随机对照研究（PROACT II）显示，对发病6之内采用重组尿激酶原（recombinant prourokinase）动脉内溶栓治疗大脑中动脉闭塞的缺血性卒中患者，可能是安全、有效的4，但目前有关动脉内溶栓治疗缺血性卒中的研究尚少，这一结论需进一步证实。 迄今为止，国际上已完成6项大规模急性缺血性卒中静脉溶栓治疗的临床随机对照试验，溶栓药均为t-PA，包括NINDS(1,2)、ECASS I、ECASS II和ATLANTIS(A，B)，共2775例。对这6 项t-PA 试验病例资

3、料的汇总分析5表明，至少在卒中后4.5之前溶栓治疗是有效的，甚至在6内可能也有潜在价值（表1）。影响卒中溶栓疗效的最重要的因素无疑是起病后开始治疗的时间。溶栓治疗的时间越早，疗效越好；而且超过3时间窗给予溶栓治疗的益处明显减少。发病060min给予t-PA静脉溶栓治疗，患者死亡及严重残疾的绝对危险减少（the absolute risk reduction，ARR）为45，每多获得1个良好结局患者所需的治疗病例数（the number needed to treat，NNT）为2；发病090min治疗，ARR为25，NNT为4；发病0180min治疗，ARR为14，NNT为7；而发病90180

4、min治疗，ARR为10，NNT为10；发病180360min治疗，ARR为3，NNT为32。 溶栓治疗急性缺血性卒中的主要危险是合并症状性脑出血。基于总数5727例全球18个临床试验的汇总分析6，在6时间窗内，溶栓治疗急性缺血性卒中合并症状性脑出血的发生率为8.7，对照组为2.5，溶栓治疗增加症状性脑出血的危险性超过3倍，比数比（odds ratios，OR）为3.37, 95可信区间为2.684.22，p20分）溶栓治疗，如果将严重残疾和死亡合在一起进行分析，虽也可减少严重残疾或死亡的危险性，但死亡率是增加的。在NINDS试验中，重症患者对照组和rt-PA组死亡率分别为38和48。对生存者

5、的分析结果表明，重症患者从溶栓治疗中似乎获得了更大的益处，其临床神经功能缺损改善的程度较病情轻的患者增加更显著，溶栓治疗组较对照组获益增多的差异分别为15和10。 多因素分析结果表明，即使在急性缺血性脑卒中发病3小时之内，下列情况溶栓治疗合并症状性脑出血的危险性也明显增加，溶栓治疗应慎用：NIHSS卒中量表评分22分(20分25分)；严重意识障碍（昏睡、昏迷）；脑CT出现早期脑梗死改变超过大脑中动脉分布区的1/3。脑CT早期脑梗死改变，包括低密度影、脑沟变平、水肿占位效应等。 已进行3个链激酶静脉溶栓治疗的随机对照研究，但均因死亡率增加或结果不好而提前终止试验，因此，现有的资料不支持临床采用链

6、激酶溶栓治疗急性脑梗死。 目前国外推荐的t-PA发病3小时内的急性脑梗死静脉溶栓治疗方案如下： 1适应证 （1）年龄大于18岁。 （2）临床表现为卒中综合症，神经功能缺损评分NIHSS大于或等于4分，意识清醒或轻度嗜睡。 （3）发病时间在3小时以内。 （4）脑CT已排除颅内出血。 （5）一般要求患者或家属签署知情同意书。 2禁忌证 （1）临床表现出现明显改善或仅有轻微神经系统功能缺损，如单纯性感觉障碍、共济失调、构音不清或肢体轻瘫。 （2）神经系统功能缺损考虑为癫痫发作后遗留所致。 （3）颅内出血史，包括可疑蛛网膜下腔出血。 （4）近3月内头颅外伤、脑梗死或心肌梗死史。 （5）近3周内胃肠或泌

7、尿系统出血史。 （6）近2周内大的外科手术史。 （7）近1周内有不可压迫部位的动脉穿刺。 （8）体检发现有活动出血或外伤（如骨折）的证据。 （9）收缩压185mmHg，或舒张压110mmHg，且治疗后未降至目标值以下。 （10）口服抗凝药（INR1.5）。 （11）48h内接受过肝素治疗（aPTT超出正常值范围）。 （12）血小板计数血糖浓度22.2mmol/L。 （14）CT有多脑叶梗死征象或低密度影大于大脑半球的13。 （15）严重卒中，NIHSS 22分。 3治疗方案 （1）rtPA剂量为0.9mg/kg ( 最大剂量90mg)， 先静脉团注10(1 min)，其余剂量连续静滴，共60

8、min。 （2）将患者收到ICU或者卒中单元进行监测 （3）定期进行神经功能评估，在静脉点滴rtPA过程中1次/15 min；随后6h内，1次/30 min；此后1次/60 min，直至24h。 （4）如果患者出现严重的头痛、急性血压增高、恶心或呕吐，应立即停用rtPA，紧急进行头颅CT检查。 （5）定期进行血压观察，前2h内1次/15 min；随后6h内，1次/30 min；此后，1次/60 min，直至24h。 （6）如果收缩压185mmHg或者舒张压105mmHg，检查血压应更密切，并给予降压治疗。 （7）如果收缩压为180230mmHg或舒张压为105120 mmHg，给予拉贝洛尔10

9、mg，静脉团注，持续12 min；必要时，每1020min重复使用1次；最大剂量300mg。另一种方法为拉贝洛尔静脉团注后按28mg/min连续静滴。如果血压仍然不能控制，可选用硝普钠。 （8）如果收缩压230mmHg或舒张压140mmHg，使用硝普钠。开始静滴速度为0.5mg/(kgmin)，然后根据血压调整速度。 （9）鼻胃管、导尿管或动脉内测压导管应延迟放置。 二、国家“九五”攻关研究 1第一阶段开放试验8 自1996年11月至1998年6月，由全国17家医院参与。课题协作组按第一阶段研究工作手册要求共完成静脉溶栓病例516例，资料较完整409例。动脉溶栓治疗共完成80例。较好地完成了预

10、订目标。 动脉溶栓治疗部分，溶栓治疗前脑血管造影显示,约78以上的患者有神经功能缺损对应的血管狭窄或闭塞。溶栓治疗距发病的平均时间为3.5小时。血管即刻再通率(包括部分和完全再通)为84。UK剂量越高,虽然再通率有一定提高,但并发症也越高,动脉溶栓治疗UK剂量以75万IU为宜。动脉溶栓治疗后不少患者临床出现显著改善, 且临床疗效与血管再通有明显的相关性。动脉溶栓治疗症状性脑出血率为7,死亡率为4。 静脉溶栓治疗部分，开始溶栓距发病时间 3h者43例(4.1)，36h者216例(52.8)，612h者150例(36.7)。UK平均用量为13144万IU，其中100万IU200万IU占67.5。发生出血性梗死19例 ( 4.7)，脑实质内血肿16 例(3.9)。全身重度出血2例(0.5)，全身轻度出血29例(7.1)。 409例中死亡病例共50例(12