肺曲霉菌病的发病情况及诊治现状

1、肺曲霉菌病的发病情况及诊治现状         11-04-12 15:20:00     作者：刘炜,陈业民     编辑：studa20【关键词】  肺曲霉菌病;曲霉菌;咯血曲霉菌(aspergillas.Asp)又称弗状菌。属于子囊菌纲真正子囊菌亚纲。是美国第3位需要住院的系统性真菌感染。在肾移植受者其发生率为2%，而死亡率高达70%。致人类疾病菌种包括烟曲菌、黄曲菌、土曲菌、黑曲菌等。1965年Rapes等将曲菌属分成

2、18个群132个种和18个变种。人类曲菌病95%以上由烟曲菌引起的。Asp为条件致病菌，引起气道免疫变应性反应，表现为变态反应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)。肺组织是曲霉菌感染的好发器官。肺曲霉菌病是临床上较为少见的一种肺部感染性疾病。当前随着抗生素、激素、抗癌药物的广泛应用和诊断技术的不断提高，肺曲霉菌病的发病率呈增高趋势1。从流行病学观点来看，仍是最流行的一种感染。目前，在临床上由于种种原因导致对本病认识不够，以致误诊、漏诊时有发生。本文就肺曲霉菌病与临床相关的几个问题，综述近几年的文献现状和进展，以期待引起临床同仁们的关注。1 发病率和发病情况目前，肺曲霉菌病的发病率缺乏准确数据报道。英

3、国一份报告称46例门诊哮喘病人中11%符合ABPA诊断标准，美国报道42例激素依赖性哮喘中有7%具备ABPA的六条主要诊断标准。我国从19491988年底陆续报告的呼吸道曲霉菌感染约300多例，然而1972年以前的总数仅47例。 国外有文献报道本病的发生女性略高于男性(1. 31)，诊断时的平均年龄45±13岁，56%患者10岁前有哮喘病史。但国内学者包伟等报道221例病例中发病率女19%、男81%、年龄2160岁，崔健等报道325例病例中发病率女36%、男64%、年龄2064岁，卓宋明等报道116例病例中发病率女31. 2%、男68. 8%、年龄2560岁。本病多发生于青壮年男性。

4、Mccarthy等报道ABPA占肺嗜酸性细胞增多症80%、占伴有哮喘的肺嗜酸性细胞增多症的9%。近年来，由于艾滋病(AIDS)发病率的上升，肺曲霉菌病的发病率有明显增加趋势4。曲菌球的发病率目前还不太清楚。英国曾有学者复习60000份胸片符合本病诊断者占0. 01%，Varkey等报道为0. 017%，大体相近。侵入性肺曲霉菌病(IPA)偶尔可以发生于免疫防疫机制健全的患者，但几乎总是继发于免疫受损和骨髓移植的患者。在急性白血病患者本病发生率是淋巴瘤和实体器官移植受者的20倍。2 发病背景肺曲霉菌病很少为原发病。绝大多数都是继发于一些慢性肺部疾病和全身性疾病，如肺结核、肺癌、支气管哮喘、支气扩

5、张等。(1)长期使用免疫抑制剂的患者：如器官移植、慢性肾脏疾病以及胶原性疾病等患者，这类患者免疫力受到抑制，易并发此类疾病。(2)重症感染、艾滋病以及长期慢性消耗性疾病患者均为易感人群：重症感染由于使用大剂量超广谱抗生素，或多种抗生素联合应用，均易继发肺曲霉菌感染。也有一些是由于血运供应不好的坏死肺组织的细菌繁殖而导致的5。慢性消耗性疾病临床上以肺结核，特别是空洞型肺结核是最常见的基础疾病6(因肺结核患者长期使用利福平、氨基糖甙类、或不规则抗痨、滥用激素等均有利于曲霉菌的生长)。而空洞内坏死组织的出血、损伤提供曲霉菌更有利的生长环境7。肺结核的净化空洞约有25%30%可由曲霉菌继发入侵形成菌球

6、。支亚丽报道11例肺曲霉菌病中，7例有哮喘病史。Marc A报道8几乎所有的ABPA均有哮喘。(3)恶性肿瘤和艾滋病患者：卓宋明等报道1肺曲霉菌病继发于肺癌占43. 8%。据北京协和医院尸检资料，深部霉菌病发病率逐年增加，以曲霉菌病最多，患者使用三种以上抗生素占一半以上。艾滋病(AIDS)是一种免疫缺陷性疾病，易发生多种机会性感染。近年来，AIDS患病率有上升的趋势。有文献报道151例AIDS尸检材料中发现6例肺曲霉菌病，占3. 97%。(4)肺曲霉菌病的发生可能存在遗传因素的影响：Marc A报道8ABPA的发生有家族倾向。3 临床特征许多肺曲霉菌病病人是没有症状的5。按临床表现肺曲霉菌病分

7、为曲菌球，变态反应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)和侵入性肺曲霉菌病(IPA)三种类型9。肺曲菌球患者无明显全身症状，临床表现没有特异性。咯血被认为是本病最普遍的症状，其发病率在5090%之间。赵氏报道约占5085%。包伟等报道221例病例中20例有不同程度的咯血，占95%。支亚丽报道11例病例中8例存在不同程度的咯血或痰中带血，占72%。唐春兰等报道10例病例中有9例咯血，占90%。肺结核空洞内曲菌球发生严重咯血的危险性最大10。肺曲霉菌病发生咯血的机制目前不明确，国外资料表明不是肺曲霉菌直接所致11。可能为：(1)曲菌球在空洞内活动摩擦具有丰富的血管网壁，血管破裂出血;(2)曲霉菌内毒素和溶

8、蛋白酶引起组织坏死溶解，组织中血管被侵蚀;(3)曲菌周围有丰富的血管网、甚至血管瘤破裂。咯血为肺曲霉菌病较为严重的症状，有时可成为死亡原因。作者曾见过二病例，患者均为青年男性，确诊为肺曲霉菌病。经积极治疗后，病情逐渐恢复，临出院时，突发性大咯血，抢救无效死亡。其它表现主要还有发热、咳嗽、咳痰，由于肺曲霉菌病多继发于其他慢性肺部疾病，所以，其临床表现往往很不典型。肺曲霉菌患者多为中度咳嗽，多为白色粘液痰，合并感染多为黄色粘液脓痰。变态反应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)的典型表现主要有喘息(96%)、咯血(85%)、粘脓痰(80%)、发热(68%)、胸痛(55%)和咳出棕色痰栓(54%)，其中咯血

9、绝大部分是痰血，但略有4%的患者咯血量偏大。个别患者咳出“豆腐渣样物”或棕色痰栓，此种痰液较有诊断意义。体征方面双肺多存在不同程度的哮鸣音、湿性啰音和发热。支亚丽报道11例病例中9例伴有发热，体温波动在37. 239. 8。极少数ABPA患者可以出现脑侵犯、胸腔渗液等肺外播散。侵入性肺曲霉菌病(IPA)病情严重，典型病例为粒细胞缺乏或接受广谱抗生素和糖皮质激素过程中出现不能解释的发热，胸部症状以干咳、胸痛最为常见。咯血症状虽不常见，但具有提示性诊断价值。4 诊断特点由于肺曲霉菌病是少见病，起病隐匿。临床表现缺乏特异性，又易被基础病、原发病症状所掩盖，所以给诊断带来一定困难。易出现漏诊、误诊的现

10、象。其诊断标准单项条款不具有特异性。本病的诊断要结合病史、临床表现、用药史及相关辅助检查，如痰菌培养、X胸片、纤支镜，CT等。X线检查，有人认为是本病的主要诊断方法。提示发现典型的“新月征”者可确诊本病12曲菌球的X线表现并非肺曲霉菌病所独有13。崔健等报道325例病例中，出现“新月征”典型X表现为16例、占64%。卓宋明等报道116例病例中仅有2例出现“新月征”、占12. 5%。陈中书报道14例病例中有9例出现“新月征”、占64%。痰液涂片检查是确诊肺曲霉菌病的可靠依据。痰中找到菌丝或孢子不一定就是肺曲霉菌病。若多次培养阳性，则有助于诊断。采用支气管肺泡灌洗液涂片13或对周围性浸润性病变作穿

11、刺活检均有助于发现病原体。纤支镜的开展，是对本病的诊断提高到新的水平，是确诊本病的最佳方法。卓宋明等报道115例进行纤支镜检查中12例经活检病理确诊。CT断层对肺曲霉菌病的影像多有：(1)串珠样改变;(2)印戒环形改变;(3)念珠状管实变;(4)支气管壁增厚;(5)双轨征;(6)支气管内液平面。外周血嗜酸性细胞多有不同程度的升高。病变多发生于肺的上叶。目前，对过敏性支气管肺曲菌(ABPA)的诊断标准大多主张沿用Rosenbery等制定的标准14。对于肺曲霉菌病的诊断，结合近几年的文献，我们认为有以下情况应考虑本病的可能:(1)患有慢性肺部疾病，如肺结核、哮喘、支气管扩张、肺癌等;(2)患者有免

12、疫力下降的情况，如重症感染、使用免疫抑制剂、长期使用激素、接受化放疗等;(3)长期不明原因咯血，一般治疗效果差。尤其咳出咖啡色颗粒状物者;(4)X胸片有典型“新月征”影像，对曲霉菌病极有诊断价值;(5)透视下纤支镜活检、血清沉淀试验、曲霉抗原皮内试验、经皮针吸活检等有诊断意义;(6)血清特异性IgE和IgG抗体升高;(7)外周嗜酸性细胞不同程度增高。5 治疗方案曲菌球一般抗真菌药物治疗无效，条件允许应争取及早手术治疗。国外文献报道8，ABPA是与哮喘有关对肺曲霉菌高敏感性的一种疾病，治疗方面主张早期发现，早期治疗，以预防对肺的永久性损伤。对曲霉菌病的治疗，目前尚无统一方案15。对变态反应性支气

13、管肺曲霉菌病(ABPA)的治疗,皮质类固醇激素目前依然是治疗的金标准。国内治疗一般依照系统性疾病和肺中所制定的方案，使用激素治疗，可使大多数病人症状减轻、肺部阴影消退、降低肺纤维发生率、恢复肺功能。协和医院于1994年治疗36例ABPB患者，未用激素而采用抗真菌制剂均取得满意疗效16。肺曲霉菌病的治疗，应注意加强对原发慢性肺部疾病的治疗。有文献报道原发疾病治愈，部分曲霉菌病病例可自然转愈。IPA患者主要采用抗深部霉菌治疗。应给予静脉给药，可选用大扶康、氟康唑、咪康唑等。但皆不能代替两性霉素B1，5-氟胞嘧啶和两性霉素B有协同作用，可联合应用。国外支气管动脉栓塞(BAE)已广泛用于肺曲霉菌病并发咯血的治疗，但缺乏长期效果17。放射疗法对肺曲霉菌病，甚至对威胁生命的大咯血，都有较好的效果18。对局限性、侵袭性、寄生型肺曲霉菌病，尤其是伴有反复难治性咯血者，都主张手术治疗。Grestl早在19