糖尿病诊治研究新理念

1、糖尿病诊治研究新理念随着社会的进步和科技的飞跃,糖尿病的患病率正呈全球性地增长,致使许多国家,特别是发达国家用于治疗此病及其并发症的费用猛增,不堪重负。目前,全世界已把糖尿病视为最主要的公共卫生问题之一。本文就当前在糖尿病的防治研究方面的某些新进展作概要讨论。1、糖尿病前期的重要性 1. 1概念的提出1997年美国糖尿病学会(ADA)首次提出了“葡萄糖调节受损( impaired glucose regulation, IGR) ”一词。它包括两方面的内容: (1)葡萄糖耐量减低2糖耐量受损( impaired glucose tolerance, IGT) 。其定义为: 空腹血糖 710 m

2、mol/L, OGTT 2 h血糖在718 1111 mmol/L 之间。(2)空腹血糖受损( impaired fasting glucose, IFG) 。其定义为:空腹血糖611 619 mmol /L。1999 年WHO 采纳IGT及IFG这两个糖调节受损概念。2003 年ADA 又将IFG的血糖值从611mmol/L下调至516mmol/L并统称葡萄糖调节受损为糖尿病前期(p re2diabetes) 1 。1. 2IGT与IFG的病理生理IGT和IFG虽然均属糖调节受损,但其病理生理有明显的不同,在人群中二者的一致性并不高,一些人只有IGT,或单纯IFG,而一些人则两者兼而有之。业

3、已证明空腹血糖的调节,有赖于足够量的基础胰岛素的分泌和肝脏对胰岛素的敏感性正常以抑制肝糖的产生及输出(HGP /HGO) ;而对OGTT糖负荷后的正常血糖调节除抑制肝糖输出外,尚需增强肝脏和肌肉对葡萄糖的摄取和利用,这就要求胰岛素在糖负荷后迅速分泌增加和外周组织对胰岛素足够的敏感性。因此, IFG主要与肝脏胰岛素抵抗、肝糖输出增加有关,是基础状态下保持糖代谢稳态的轻度障碍;而IGT则不仅如此,尚与外周尤其是骨骼肌及脂肪组织的胰岛素抵抗有关,是为负荷状态下机体处理葡萄糖的能力减弱。二者既有联系、又有区别,不能等同对待,不能相互替代。1. 3对糖尿病前期防治的意义IGT及IFG两者均为糖尿病前期,

4、均有发展为糖尿病的危险性。Hoorn研究发现,随访518 615 年后正常糖耐量者糖尿病的发生率为415 ,单纯IFG的患者糖尿病的发生率为3310 ,单纯IGT的患者糖尿病的发生率为3318 ,而兼有IGT和IFG的患者糖尿病的发生率高达6415。巴黎前瞻性研究中,随访30个月后发现,正常糖耐量和单纯IFG的患者糖尿病 的发生率为217 , 单纯IGT的患者糖尿病的发生率为514 ,而兼有IGT 和IFG 的患者糖尿病的发生率为1419。一项对Pima印第安人的研究发现,随访5年后正常糖耐量者糖尿病的发生率为316 ,单纯IFG的患者糖尿病的发生率为3110 ,单纯IGT的患糖尿病的发生率为

5、1919 ,而兼有IGT 和IFG的患者糖尿病的发生率为4112。虽然各项研究结果之间存在着差异,但至少可得 出这样的结论: IGT和IFG皆显著增加糖尿病发病的危险性,单纯IGT和单纯IFG增加糖尿病危险性的趋势是相似的,而IGT和IFG两者兼有的患者发生糖尿病的危险性最高。因此,对糖尿病前期的防治就十分重要。在美国DPP研究中,对IGT人群分别进行生活方式和格华止干预(平均218年) ,结果显示,生活方式干预可减少IGT人群糖尿病发生危险58 , 格华止干预可减少糖尿病发生危险31 2 。公布的(2003年)有9个国家40个研究中心参加的STOP2N IDDM研究,用拜唐苹(100mg t

6、id)干预IGT人群(平均316年) ,结果显示:拜唐苹早期干预可使IGT发生为2型糖尿病的危险减少36 3 。由此可见,对糖尿病前 2 0 3 中国实用内科杂志2005年4月第25卷第4期 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.期进行干预不仅必要,而且是行之有效的,它将大大减少未来患糖尿病的人群。对IGT进行药物干预的大型临床试验 DREAM及NAV IGATOR研究尚在进行之中,其结果可能对IGT防治理念提出新的思考。1. 4糖尿病前期对心血管疾病(CVD)防治的意义大量研究已表明,在诊

7、断糖尿病前期即糖调节减低( IGT/ IFG)阶段就已经有较高的心血管病风险了。在一项R IAD ( riskfactor in TGT for atherosclerosis and diabetes)研究中,用颈动脉中层内膜厚度( IMT)作为动脉粥样硬化的指标,研究结果显示:单纯IFG患者IMT与糖耐量正常的对照组之间没有差别,但是兼有IGT和IFG的患者IMT明显增厚,单纯IGT患者的IMT厚度介于上述二者之间 4 。在DECODE( the diabetes ep idemiology collaborative analysis of diagnostic criteria in

8、Europe)研究中,研究者比较了空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血红蛋白升高对各种原因死亡的相对危险度,发现此3项指标的作用模式相似,都能够使死亡的危险增高,餐后2 h血糖与冠心病和总病死率之间的相关性强于空腹血糖 5 。一项关于血糖与冠心病事件之间关系的荟萃回归分析包括了20项研究,平均随访12年,结果发现,初始的空腹血糖和餐后2h血糖水平与冠心病事件存在持续的正相关。此分析中所选用的血糖水平低于目前IFG和IGT的阈值,发现血管病变即使在血糖值正常范围也会随血糖浓度的增加而加重。总之, IFG和IGT都是心血管疾病的危险因素和危险标志,而IGT与心血管疾病的后果具有更强的相关性,当IFG和

9、IGT共存时危险性会更高。因此,防治糖尿病的心血管并发症应从糖尿病前期开始,目前已发表的STOP2N IDDM研究就已证实,拜唐平干预IGT人群不仅可显著减少2型糖尿病发病的危险性( 36 ) ,还可明显减少其心血管的危险性。其中新发生高血压降低34 ,心肌梗死降低9 ,任何心血管事件降低49 ,其结果令人鼓舞,但也有待更多的试验证实。2、糖尿病病理生理的新认识 2. 1胰岛自身胰岛素抵抗2型糖尿病的发病机制包括外周胰岛素抵抗和B细胞功能缺陷两方面,然而两者谁先谁后一直是人们争论的焦点。有人认为是胰岛素抵抗在先,B细胞为了克服胰岛素抵抗先代偿性增生,分泌过量胰岛素( ins) ,由于过度分泌至

10、B 细胞疲劳而衰竭直至失代偿,发生糖尿病。然而, Pimenta等 6 的家系分析认为B细胞的衰竭先于胰岛素抵抗( IR) ;也有作者发现二者在早期 是同时出现。目前对IR的概念也有所改变,即广义地讲,凡是涉及到Ins作用的靶细胞上Ins信号转导障碍导致胰岛素靶细胞作用的降低均统称IR。近年有人发现B细胞上也有胰岛素受体,也就是说B细胞具有双重身份,它既产生胰岛素,同时又受胰岛素的调控,也是胰岛素作用的靶细胞。有作者用基因敲除方法去掉B 细胞上的Ins受体后,发现B细胞的Ins一相分泌消失,说明B细胞的Ins一相分泌需要Ins的信号通路( Ins受体的存在) 。说明在B细胞水平的Ins信号转导

11、障碍可导致B细胞功能障碍。同时细胞也存在Ins的受体 7 ,我们的工作已初步证明细胞的神经肽2Y(NPY)及胰高血糖素存在对Ins的抵抗,并已初步证明此种细胞胰岛素抵抗与细胞上胰岛素受体及IRS22的表达下调有关 8 。同时,我们用KKAy小鼠制备的2型糖尿病模型的研究、以及B细胞的体外试验的研究也初步证明环境因素可导致B 细胞胰岛素信号转导(苏氨酸磷酸化, PKB活性变化等)障碍,可导致B细胞胰 岛素合成的减少,即导致B 细胞的胰岛素抵抗。由此可见,国外学者用B细胞胰岛素受体基因敲除的模型以及我们用环境因素诱导的肥胖、胰岛素抵抗及2型糖尿病鼠的模型和细胞系所进行的研究均已证明,在胰岛的细胞及

12、B细胞水平均存在胰岛素抵抗,并证明此种在胰岛水平的胰岛自身胰岛素抵抗导致了胰岛功能紊乱。因此,我们可假设胰岛的胰岛素抵抗(包括细胞、B 细胞的胰岛素抵抗)是联系经典外周抵抗与B细胞功能缺陷的纽带。我们同时假设胰岛胰岛素抵抗的“一元论”学说可将长期争执不休的2型糖尿病发病机制的经典二元论外周抵抗与B细胞功能失常较好的统一起来。2. 2肥胖与脂肪细胞因子与糖尿病的炎症反应肥胖与2型糖尿病的关系是近年糖尿病研究的活跃领域,流行病学研究证明肥胖是2型糖尿病的独立危险因素。为什么肥胖导致糖尿病 现在已知,肥胖通过脂肪组织内分泌功能失调,通过脂肪细胞产生的细胞因子参与或加重组织胰岛素抵抗及损伤B 细胞而发

13、生糖尿病。脂肪组织不仅仅是一个被动储存能量和释放能量的器官,现在认为它是一个高度活跃的内分泌器官。脂肪细胞分泌的与糖尿病有关的因子有: (1)肿瘤坏死因子( TNF2) :通过多种机制参与和加重胰岛素抵抗; (2)纤溶酶原激活物抑制剂21 ( PA I21) :作为胰岛素抵抗综合征的重要成员,与动脉粥样硬化及冠脉事件密切相关; (3)白介素 ( IL26) :促进脂解、增加肝脏甘油三脂( TG) ,从而引起胰岛素抵抗,同时它还通过丘脑、垂体与肾上腺轴参与免疫反应,增加急性炎症反应产物(CRP) ,促进动脉粥样硬化;由于它在神经2内分泌2免疫网络的广泛作用,故IL26被称为“最具有内分泌特性的细

14、胞因子”; (4)血游离脂肪酸( FFA) :增加胰岛素抵抗,导致B细胞脂中毒,加快B细胞凋亡; (5)抵抗素( resistin) :产生胰岛素抵抗及糖耐量减低; 脂连素( adiponectin) :增强胰岛素在肝脏作用,从而减少肝糖的输出,脂连素浓度的增高与胰岛素抵抗的改善有很好的相关性。另外,有研究发现, TNF2, IL26, FFA,Lep in均可加快B细胞凋亡。近年许多研究发现慢性炎症因子CRP在糖尿病的发病和大血管并发症中占有重要的地位,研究发现从正常糖耐量IGT糖尿病, CRP的水平是逐渐升高的,慢性炎症反应可能是2型糖尿病B细胞凋亡的重要原因之一。同时,慢性炎症因 子通过: (1)刺激血管内的组织